CN101151061A - 可变性减小的经涂覆的微凸起及其制作方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了减少透皮微凸起传递装置(10)的涂覆可变性的方法和装置。所述装置具有一个或多个刺穿角质层微凸起(12)，其中每个微凸起具有位于微凸起长度(l)的大约25％至75％处的最大宽度(Wm)，其中微凸起具有邻近所述最大宽度的最小宽度。优选地，微凸起具有生物活性剂涂层，其最小从远侧尖端延伸至对应于最大宽度位置的至少大约75％的距离，最大延伸微凸起长度的至多大约90％。

Description

可变性减小的经涂覆的微凸起及其制作方法

本发明的领域

本发明涉及采用经涂覆的微凸起阵列透皮释放生物活性剂的装置和方法。尤其是，本发明涉及减少涂覆在微凸起上活性剂的量的可变性的装置和方法，由此提高释放量的恒定性。

本发明的背景

活性剂(或药物)最常见的是通过口服或注射给药。不幸的是，许多活性剂口服时完全是无效的或者效力显著减弱，这是因为，它们在进入血液前并没有被吸收或者受到不良影响，由此不能具有需要的活力。另一方面，直接将制剂注射入血液是困难的、不方便的、痛苦的，以及令人不适的过程，有时会导致患者不耐受，同时在给药过程中应当确保制剂没有发生改变。

作为替代，透皮给药提供了除了皮下注射、静脉输液或口服之外的一种给予生物活性剂的方法。与口服给药相比，透皮给药避免了消化道的苛刻环境，规避了胃肠道的药物代谢，减少了首次通过效应，以及避免了消化道酶和肝脏酶导致的可能去活性。

本文的词语“透皮”为一专业术语，是指将活性剂(例如核酸或其他治疗剂，例如药物)通过皮肤释放至局部组织或体循环系统，而不需要割开或刺穿皮肤，例如用外科手术刀切割或用皮下注射针刺穿皮肤。

透皮试剂给药包括通过被动扩散该药以及通过外部能量源给药，所述能量源包括电(例如离子电渗)和超声(例如超声透入)。尽管大多数试剂将扩散通过角质层和表皮层，但是扩散通过角质层的速率通常为限制性的步骤。许多化合物为了达到治疗量要求比单纯被动透皮扩散更高的传递速率。

一个常见的增加被动透皮扩散试剂流量的方法涉及预先用皮肤渗透增强剂对皮肤进行预处理，或者将皮肤渗透增强剂与所述试剂一起给药。当施加至试剂需要透过的体表时，渗透增强剂增加了透过的试剂流量。然而，这些增加透皮试剂流量的方法的有效性是有限的，尤其是对于大分子。

还研究出了很多技术和系统以机械地穿透或破坏皮肤的最外层，由此产生进入皮肤的通道，其目的是增加透皮给药的试剂的量。示例为皮肤划痕装置或划痕器，其典型地提供多个尖头或针，将尖头或针在皮肤上进行刮擦或者在施加区域产生小的切割口。所述试剂例如疫苗局部涂覆在皮肤上，例如美国专利5487726中公开，或者以湿润的液体形式施加在划痕器的尖头上，例如美国专利4453926、4109655和3136314中所公开。

采用微小的刺穿部件以增加透皮试剂给药的其他装置在欧洲专利EP0407063A1，Godshall等的美国专利5879326，Ganderton等的美国专利3814097，Gross等的美国专利5279544，Lee等的美国专利5250023，Gerstel等的美国专利3964482，Kravitz等的美国专利25637，以及PCT公开号WO96/37155，WO96/37256，WO96/17648，WO97/03718，WO98/11937，WO98/00193，WO97/48440，WO97/48441，WO97/48442，WO98/00193，WO99/64580，WO98/28037，WO98/29298和WO98/29365中公开，所有这些文献通过引用的方式全部结合至本文。这些参考文献中公开的刺穿部件通常从一薄的、扁平部件垂直延伸，例如垫或片层。所述刺穿部件典型地极其小，某些的大小(即薄刀片的长度和宽度)仅仅为大约25-400μm，微刀片的厚度仅仅为大约5-50μm。这些小的刺穿/切割部件在角质层上形成相应的小缝/小刀口，从而增加透皮试剂的传递。

所公开的系统通常包括容纳活性剂的存储器和传递系统，所述传递系统将活性剂从存储器传递经过角质层，例如通过中空尖头或针头。

另外，可以在微凸起上涂覆含有活性剂的制剂。示例为美国专利申请2002/0132054，2002/0193729，2002/0177839，2002/0128599和10/045842中公开的系统，所述申请通过引用的方式全文结合至此处。经涂覆的微凸起系统不需要单独的物理存储器，以及不需要研制专门用于存储器的制剂或组合物。

然而，上述传递方法中存在的一个挑战是实现涂覆试剂的可重复剂量。尤其是，常规的涂覆方法在很多情况下可能导致装载在传递装置上的活性剂的量发生变化。例如，根据所采用的涂覆方法，每个接受涂层的微凸起的总表面积变化很大。因此，涂覆在微凸起装置上的活性剂的量具有固有的可变性。

因此，本发明的一个目的是提供采用微凸起装置有利于生物活性剂的透皮传递的方法和组合物。

本发明的另一目的是减少涂覆在微凸起上的活性剂的量的变化的装置。

本发明的另一目的是采用经涂覆的微凸起装置传递更恒定量的生物活性剂的方法。

本发明的另一目的是提供减少平均涂覆深度的标准差的装置和方法。

本发明的简介

根据上述目的以及将要提及和以下将变的显而易见的目的，本发明的一方面包括透皮传递装置，其包括具有至少一个刺穿角质层的微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起的长度从远侧尖端延伸至近端，其中微凸起的最大宽度的位置与远侧尖端的距离为微凸起长度的大约25％至75％，其中微凸起的最小宽度邻近最大宽度。

在本发明的某些实施方式中，微凸起的最小宽度为最大宽度的大约20％至80％，更优选为最大宽度的大约30％至70％。在一个实施方式中，最小宽度为对大宽度的大约50％。在另一实施方式中，微凸起的邻近最小宽度处的水平横截面积为最大宽度处的水平横截面积的大约30％至70％。

在某些实施方式中，微凸起从最小宽度处至近端具有基本恒定的水平横截面积。或者，微凸起从最小宽度处至近端具有不断增大的水平横截面积。

在本发明的另一实施方式中，微凸起具有六角形的水平横截面。另外，所述微凸起可以在远端具有逐渐缩小的厚度。

优选地，本发明的传递装置进一步包括从远侧尖端涂覆至对应于最大宽度的、距离远侧尖端大约70％距离的位置处的生物活性剂涂层。在所述实施方式中，涂层可以施加至从远侧尖端开始测量的微凸起长度的至多大约90％。在本发明的一个实施方式中，涂层包括具有生物活性剂的制剂，所述生物活性剂选自由以下构成的组：ACTH、糊精、血管紧张素、血管生成素、抗炎性肽、BNP、降钙素、内啡肽、内皮缩血管肽、GLIP、生长激素释放因子(GRF)、水蛭素、胰岛素、促胰岛素、神经肽Y、PTH、VIP、生长激素释放激素(GHRH)、奥区肽、垂体激素(例如hGH)、ANF、生长因子、例如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、生长激素抑制素、血小板衍生的生长因子释放因子、人绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、胰高血糖素、重组水蛭素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡激素(卵泡刺激素(FSH)和LH)、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANF、ANP、ANP清除抑制剂、抗利尿激素拮抗剂、降钙素基因相关肽(CGRP)、IGF-1、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、胸腺素α-1、血管加压素拮抗剂类似物、α-MSH、VEGF、PYY、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖聚硫酸盐、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物，例如福米韦生、阿仑磷酸、氯膦酸、羟乙磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米磷酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼以及前述及其混合物的类似物和衍生物。

在本发明的另一实施方式中，生物活性剂包括具有免疫活性剂的制剂，所述免疫活性剂选自有以下构成的组：蛋白、多糖结合物、寡糖、脂蛋白、亚单位疫苗、百日咳博德特氏菌(纯化、重组)、破伤风杆菌(纯化、重组)、白喉杆菌(纯化、重组)、重组DPT疫苗、巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)、链球菌A(糖蛋白亚单位，A多糖与破伤风病毒的糖结合物、连接毒性亚单位载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型特异性的表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙肝病毒(重组Pre S1、Pre S2、S、重组核心蛋白)、丙肝病毒(重组-表达表面蛋白和表位)、人乳头状病毒(衣壳蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1、四价重组BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16、HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16])、嗜肺性军团杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、奈瑟氏脑膜炎球菌(与破伤风毒素的糖结合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(结合至脑膜炎球菌B OMP的糖结合[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]，结合至CRM197的糖结合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、结合CRM1970的糖结合[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)、霍乱弧菌(结合的脂多糖)、全病毒、细菌、减弱或灭活病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、减弱或灭活的细菌、百日咳博德特氏菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、链球菌A、嗜肺性军团杆菌、奈瑟氏脑膜炎球菌、绿脓假单胞菌、肺炎链球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌、流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、核酸、单链和双链核酸、超螺旋质粒DNA、线性质粒DNA、粘粒、细菌人造染色体(BACs)、酵母人造染色体(YACs)、哺乳动物人造染色体和RNA分子。

本发明还包括将含有生物活性剂的涂层涂覆在透皮传递装置上的方法，通常包括以下步骤：提供具有至少一个角质层刺穿微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起具有从远侧尖端延伸至近端的长度，其中微凸起的最大宽度的位置位于与微凸起的远侧尖端的距离为微凸起长度的大约25％至75％，以及其中微凸起的最小宽度邻近最大宽度处；将生物活性制剂涂覆在微凸起上；干燥所述制剂形成涂层。优选地，涂覆制剂的步骤包括辊涂。

在本发明的一个实施方式中，涂覆制剂的步骤包括将制剂涂覆在微凸起的从远侧尖端至对应于最大宽度的位置，所述位置距离远侧尖端为至少大约75％。另外，涂覆制剂的步骤包括将制剂涂覆在微凸起的从远侧尖端算起的至多大约90％的长度上。

附图的简要描述

从以下和对本发明优选实施方式的更详细的描述，以及如附图中所示，其他特征和优势将变得显而易见，在附图中，类似的附图标记通常代表整个附图中相同的部分或元件，其中：

附图1为根据本发明的、微凸起上沉积有涂层的微凸起部件的透视图；

附图2为根据本发明的微凸起的前视图；

附图3为根据本发明的微凸起部件的侧视图；

附图4为根据本发明的、附图2和3所示的沿线4A-4A所取的微凸起的横截面图；

附图5为根据本发明的、水平横截面积在最大宽度附近减少的微凸起的示意图；

附图6为附图5所示的、沿线6A-6A所取的微凸起的横截面图；

附图7和8为与本发明的设计相比的微凸起设计的示意图；

附图9是作为与附图2、7和8中所示微凸起设计的微凸起远侧尖端的距离的函数的微凸起水平横截面积的图示说明；

附图10是作为附图2、7和8中所示设计的涂覆深度的函数的微凸起涂覆面积的图示说明；

附图11为微凸起上的预计平均涂覆深度的统计分布的图示说明；

附图12是作为附图2、7和8中所示微凸起设计的涂覆深度的函数的涂覆面积的预计标准差的图示说明；

附图13是根据本发明的、作为附图2和5所示微凸起设计的涂覆深度的函数的预计标准差的图示说明；

附图14是根据本发明的、作为附图2和5所示微凸起设计的涂覆深度的函数的微凸起涂覆面积的图示说明；

附图15是根据本发明的、作为附图2所示微凸起设计的在不同顶锥角的涂覆深度的函数的微凸起涂覆面积的图示说明；

附图16-28描述了根据本发明的、减少涂覆量的可变性的微凸起设计；

附图29-34描述了根据本发明的、如附图6所示的具有垂直最小横截面积的进一步微凸起设计；

附图35和36描述了根据本发明的、水平横截面积在邻近最小横截面积处增加的进一步微凸起设计；以及

附图37和38描述了根据本发明的、为了减少涂覆量的可变性的其它微凸起设计。

本发明的详细描述

在详细描述本发明之前，应当理解，本发明并不局限于特别举例的材料、方法或结构，它们本身毫无疑义是可以变化的。因此，尽管大量类似于本文所述的材料和方法可以用于本发明的实施，但是本文仅描述优选的材料和方法。

还应当理解，本文所用术语的目的是仅仅描述本发明的特定实施方式，其目的并不是限制。

除非另有规定，本文中的所有技术和科学术语具有与本发明相关技术领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。

进一步，本文引用的、不论之前或下文的所有公开文件、专利和专利申请通过引用的方式全文结合至本文。

最后，如说明书和所附权利要求中所采用的，单数形式“a”、“an”和“the”包括多个指示物，除非所述内容另外进行了清楚规定。由此，例如提及“一活性剂”包括两个或更多个所述试剂；提及“一个微凸起”包括两个或更多个所述微凸起，等等。

定义

术语“透皮的”是指将试剂传递进入和/或经过皮肤进行局部或系统治疗。

本文中，术语“生物活性剂”是指含有活性剂或药物的物质组合物或混合物，当其以治疗有效量给药时其在药理学上有效。优选的活性剂为核酸，例如寡核苷酸和聚核苷酸。或者，生物活性剂可以包括小分子量化合物、多肽、蛋白和多糖。

应当理解，多于一种的生物活性剂可以结合入试剂来源和/或本发明的涂层中，使用术语“活性剂”并没有排除使用两种或更多种所述活性剂或药物。

本文中，术语“微凸起阵列”、“微凸起部件”等均是指将活性剂传递进入或经过皮肤的装置，其包括多个微凸起，所述微凸起上可以涂覆活性剂。术语“微凸起”是指能够刺穿或割破活体动物尤其是人的皮肤的角质层进入下面的表皮层或表皮真皮层的刺穿元件。典型地，所述刺穿元件的刀片长度小于1000μm，优选小于500μm。微凸起典型的宽度为大约75μm至500μm，厚度为大约5μm至50μm。

根据下述的尺寸限制，微凸起可以形成不同形状，例如针、中空针、刀片、大头针、大钢针及其组合。可以通过在薄层上蚀刻或冲压出多个微凸起，将微凸起折叠或弯曲离开所述薄层的平面，形成一定的构造，如附图1所示，从而形成微凸体部件。微凸起部件也可以通过其他常见方式形成，例如通过沿着每个条的边缘形成具有微凸起的一个或多个条。

形成金属微凸起的示例方法在Trautman等的美国专利6083196；Zuck的美国专利6050988；以及Daddona等的美国专利6091975中公开，这些申请通过引用的方式全文结合至本文。

可以用于本发明的其他微凸起部件由采用硅片蚀刻技术对硅进行蚀刻或采用经蚀刻的微模具模制塑料制成。硅和塑料微凸起部件在Godshall等的美国专利5879326中公开；该申请通过引用的方式全文结合至本文。

本发明的微凸起部件的现有优选特征包括微凸起的密度为每平方厘米大约10至2000个，微凸起的长度为大约50至500μm，微凸起的最大宽度为大约20至300μm，微凸起的厚度为大约10至50μm。

本文中，术语“deliver”、“delivering”及其所有变体代表和包括可以使活性剂进入或经过皮肤的活性剂。

本文中，与涂层相关的术语“厚度”是指在被涂层覆盖的几乎所有基底部分测量的涂层的基本厚度。

参见附图1，显示了用于本发明的刺穿角质层的微凸起部件10的一个实施方式。如附图1所示，部件10包括其上具有涂层14的多个微凸起12。优选在形成微凸起12之后涂覆涂层14。微凸起12从基底上延伸基本为90度，所述基底例如片层16，其上具有开口18。微凸起12优选通过在薄的金属片层16蚀刻或冲压形成多个微凸起12，将微凸起弯曲离开片层的平面。优选金属，例如不锈钢薄片、钛和镍钛合金。

根据本发明，涂层14优选覆盖微凸起从远侧尖端20至对应于最大宽度的位置，直至整个长度的90％，所述对应于最大宽度的位置与远侧尖端20的距离为大约75％。特定的最小涂覆深度在下文描述。优选地，没有覆盖所述微凸起的整个长度。由于涂层深度固有的可变性，覆盖整个微凸起的尝试具有使基底被活性剂污染的风险。其还导致不可重复的负载和传递量。

根据本发明，可以通过大量已知方法将涂层14涂覆至微凸起12。优选地，将涂层仅仅涂覆在刺穿皮肤的微凸起部件10或微凸起12部分上(例如，尖端)。

现有优选的涂覆本发明的微凸起的方法为辊涂，如美国申请10/099604(公开号2002/0132054)中公开，该申请的全文通过引用的方式结合至本文。如该申请中详细描述的，所公开的辊涂的方法提供了光滑的涂层，其在刺穿皮肤的过程中不容易从微凸起12上脱落。

一个替换的涂覆方法为浸渍涂布。浸渍涂布可以被描述为将微凸起部分或全部浸入涂覆溶液中对微凸起进行涂覆的方法。通过采用部分浸渍的技术，可以将涂层14局限在仅仅微凸起12的尖端。

另一种涂覆微凸起的方法为“干法涂布”。其是指将含有一种或多种感兴趣的试剂溶液涂覆在固体基底的表面上然后将几乎所有的液体从所述一个或多个感兴趣的试剂溶液中除去的工艺。术语“干法涂布的”和“干法涂层”及其所有变体均指通过干法涂布工艺得到的固体涂层。

另一可以用于本发明范围内的涂覆方法为喷涂。根据本发明，喷涂可以包括形成涂覆组合物的气溶胶悬浮体系。在一个实施方式中，将微粒大小为大约10至200皮升的气溶胶悬浮体系喷涂在微凸起10上，然后干燥。

也可以采用模型涂布来涂覆微凸起12。可以采用分散系统施加所述模型涂布，将沉积的液体定位在微凸起的表面。沉积的液体量优选为0.1至20纳升/微凸起。适当的精确测量的液体分配器的例子在美国专利5916524；5743960；5741554；5738728中公开，这些专利均通过引用的方式全部结合至本文。

还可以采用喷墨技术施加微凸起涂覆制剂或溶液，所述喷墨技术采用已知的电磁阀分配器、可选的流体动力装置和通常由电场控制的定位装置。可以采用印刷工业的其他液体分配技术或本领域公知的类似液体分配技术来进行本发明的模型涂布。

本发明现有的优选微凸起设计见附图2和3，其中微凸起30具有标准尺寸，包括在从固定在微凸起部件的基底上的近端34至微凸起顶部的远端36的微凸起30长度上延伸的主轴32。术语“水平横截面积”是指垂直于主轴32的微凸起的横截面积。附图2和3所示的“水平最大横截面积”沿4A-4A所取，显示在附图4中。

术语“微凸起最大宽度”Wm是指垂直于微凸起30的轴32的最大尺寸，显示在位置38处。根据本发明，所述微凸起最大宽度对应于水平最大横截面积的位置。相反，术语“微凸起最小宽度”并不是指微凸起的顶部，而是与最大宽度共面的最小尺寸，位于位置38和近端34之间区域并垂直于微凸起30的轴32。最小宽度还可以位于微凸起近端34的位置处。

如附图2和3所示，微凸起30优选具有从位置40至近端34延伸的恒定最小宽度。微凸起30还具有沿着轴32的总体长度l。最后，术语“微凸起厚度”t是指垂直于轴32和微凸起30宽度的尺寸。例如，当通过蚀刻和成型技术得到微凸起时，微凸起厚度可以为金属箔的厚度。

如上所述，本发明的目的是涂覆可变性减小的微凸起的设计和方法。为了获得最小的涂覆可变性，水平横截面积优选从远侧尖端36至最大宽度位置38处增大。更优选，最大宽度的位置38位于微凸起从远侧尖端36测量的大约25％至75％的长度。

优选地，微凸起30的水平横截面积从位置38最大宽度处至最小宽度位置40近端减小。如该实施方式所示，水平横截面积从最小宽度位置40至近端34基本保持恒定。或者，如以下参照附图34和35所述，水平横截面积可以在接近最小宽度的区域再次增加。

微凸起30的位置40处的最小宽度优选为最大宽度的大约20％至80％，更优选，为最大宽度的大约30％至70％。在一个实施方式中，位置40处的最小宽度为位置38处的最大宽度的大约50％。或者，最小宽度位置40处的水平横截面积为最大宽度位置38处的水平横截面积的大约30％至70％。

优选通过在金属薄层上蚀刻出微凸起并使它们垂直于所述金属片层从而得到本发明的微凸起。微凸起的水平横截面积优选包括正方形、矩形或多角形。例如，在附图4所示的实施方式中，沿线4A-4A所取的微凸起30的横截面显示为六角形横截面。或者，水平横截区域可以包括圆形、椭圆形或椭圆体。优选地，水平横截区域形状使供之后涂覆和皮肤渗透的微凸起面积最大。本领域技术人员将认识到在蚀刻过程中很容易得到上述构造。

附图5显示了体现本发明特征的微凸起50，其中水平横截面积从远侧尖端52至位置54处的最大宽度处增大，所述位置54位于从远侧尖端52起至微凸起50长度的大约25％至75％的地方。邻近最大宽度处，具有最小宽度位置56。如该实施方式所示，最小宽度从位置56延伸至近端58。

微凸起50与微凸起30的区别在于：其具有形成两个角度的线性顶端52，而不是形成一点。为了得到满意的刺穿角质层的特性，顶端52的厚度应当逐渐减少，如附图6所示，其对应于沿线6A-6A所取的微凸起50的横截面。所述锥度可以通过任何适当的方法实现，包括在金属薄层上进行双蚀刻。

优选地，顶端52的大小为大约5至100μm，更优选为20至80μm。同时优选的是，通过线性顶端52形成的两个角α为大约100°至145°。在一个实施方式中，线性顶端52为60μm，形成两个120°角。

附图7和8显示的微凸起设计是为了比较显示本发明所实现的涂覆可变性减小。如附图7所示，微凸起60的水平横截面积从远侧尖端62至最大宽度位置64增大，最大宽度位置64位于微凸起60长度的大约25％至75％的地方。然而，在该设计中，没有最小水平横截面积，水平横截面积从最大宽度位置64至微凸起60的近端66保持恒定。现在参见附图8，其显示了另一微凸起设计，其中微凸起70具有从远侧尖端72至近端74恒定增加的水平横截面积。

对附图2，7和8所示的三种不同微凸起设计，水平横截面积可以计算为到微凸起顶端距离的函数。结果见附图9。所述计算基于200μm的微凸起长度、60℃的顶角、矩形横截面积和30μm的微凸起厚度。对于附图2和7所示的设计，水平最大横截面积位于100μm处，或者从远侧尖端算起的微凸起长度的50％。对于附图7所示的设计，水平最大横截面积位于200μm处，其对应于微凸起的100％长度或者近端66，顶端62具有60°角。对于附图2和7所示的设计，最大宽度为115μm。对于附图2所示的设计，微凸起30的最小宽度为58μm，为最大宽度的大约50％。

对于每个上述结构，具有水平最大横截面积的区域。然而，只有附图2显示了体现本发明特征的微凸起设计，其在最大宽度位置38的附近具有位于位置40处的最小宽度。

进一步，微凸起的表面积可以计算为到微凸起顶端的距离的函数，如附图10所示。涂覆在微凸起上的活性剂的量与在涂覆工艺中被涂覆的表面积大致成比例。

如上所述，涂覆过程中沉积在微凸起上的涂层量存在固有的可变性。该可变性与涂层与微凸起端部的距离差异或涂层深度有关。附图11显示了对于平均涂覆深度为80μm、标准差为大约12μm的所预计的高斯分布。

附图12显示了与附图2、7和8所示设计相关的对不同平均涂覆深度预计的标准差，其为平均涂覆面积的百分数。结果显示，涂覆面积的可变性从微凸起的顶端不断减少，为涂覆深度的函数。而且，微凸起30(附图2所示)与附图7和8的设计相比，其涂覆深度的标准差显著减少。涂覆深度的减少开始于到远侧尖端36的至少大约75％的距离处，即对应于最大宽度的位置38处。

上述结果基于假设标准差为12μm，其对应于大约±20μm的极端值。本领域技术人员知晓所述可变性依赖于涂敷装置的准确性。然而，所述微凸起设计将减少涂覆的可变性，只要涂敷方法具有差异，本发明就使用。

附图13显示了相对于附图2所示的微凸起设计，采用附图5所示的微凸起设计可以达到涂敷面积的预计标准差的进一步减小。通过增加对应于微凸起最小宽度位置的远处的表面积量来实现上述减小。涂敷表面积的增加见附图14。

或者，具有附图4的总体结构的微凸起的涂敷面积可以通过增加顶角来增加。如附图15所示，增加顶角可以导致涂敷面积的相应增加。然而，改变的顶角并不影响标准差。

从上述例子可知，通过采用以下微凸起设计可以减小涂敷的可变性，在所述设计中，水平横截面积从微凸起的顶端至位于微凸起长度的大约25％至75％位置的最大宽度处不断增加。低于25％，可供涂敷的面积通常是不够的。最大宽度位于距离顶端大于75％时，其可能要求进行过深的涂敷，其显著增加了在片层上施加上涂层的风险。邻近最大宽度处，微凸起的横截面积应减少至对应最小宽度的位置处。从最小宽度至近端，微凸起可以保持最小宽度或者可以增加。或者，最小宽度位于微凸起的近端位置。

本发明的微凸起设计优选涂敷在施加至微凸起表面时形成固体涂层的制剂。所述涂层最小覆盖微凸起顶端至最大宽度之间的至少大约75％的距离，最大覆盖为从远端算起的微凸起总长度的至多大约90％。在低于顶端和最大宽度之间大约75％的距离施加涂层并不显著影响平均涂敷深度的标准差。在超过微凸起总长度的大约90％上施加涂层会产生污染其上延伸有微凸起的基底的不良风险，其导致可变性增加。

附图16-28显示了具有最大和最小宽度的其它微凸起设计。微凸起80a-80M具有远侧尖端82和在最大宽度位置84增加至水平最大横截面积的水平横截面积。微凸起80a-80M还具有最小宽度位置86，位于最大宽度位置84和近端88之间。这些设计体现了本发明的特征，相应地，其涂敷可变性变小。

附图29-34显示了进一步的微凸起设计。所示的微凸起90a-90f具有远侧尖端92和在最大宽度位置94增加至水平最大横截面积的水平横截面积。微凸起90a-90f还具有最小宽度位置96，位于最大宽度位置94和近端98之间。由于更宽的远端82，所述设计构造优选具有厚度逐渐减少的远端，例如附图6所示。

附图35和36所示的微凸起设计也体现了本发明的特征。如图所示，微凸起100a和100b具有远侧尖端102和在最大宽度位置104增加至水平最大横截面积的水平横截面积。微凸起100a和100b还具有最小宽度位置106，位于最大宽度位置104和近端108之间。邻近最小宽度位置106，水平横截面积再次增加。

最后，附图37和38显示了其它体现本发明特征的适当微凸起结构。在这些实施方式中，微凸起110a和110b具有远侧尖端112和在最大宽度位置114增加至水平最大横截面积的水平横截面积。微凸起110a和110b还具有最小宽度位置116，位于最大宽度位置114和近端118之间。最小宽度位置116通过邻近近端118的空隙形成。空隙120产生了位于空隙120远端的最大宽度位置114，其具有相应的水平最大横截面积。

在本发明的一个方面，生物活性剂包括所有主要治疗领域中的治疗剂，包括但是不局限于抗感染药物，例如抗生物和抗病毒剂；止痛剂，包括丁丙诺啡和止痛药组合物；麻醉剂；减食欲药；治风湿药；止喘药，例如特布他林；抗痉挛药；抗抑郁药；抗糖尿病要；止泻药；抗组胺药；抗炎药；抗偏头痛制剂；抗晕动病药，例如东莨菪碱和昂丹司琼；止恶心药；抗肿瘤药；抗帕金斯病药；止痒药；安定药；退烧药；镇痉药，包括胃肠道和尿道；抗胆碱能药；交感神经类似物；黄蝶呤衍生物；心血管药物，包括钙通道阻断剂，例如硝苯地平；β阻断剂；β拮抗剂，例如多巴酚丁胺和利托君；利尿剂；血管扩张剂，包括全身、冠状血管、外周和脑血管；中枢神经系统刺激剂；咳嗽和感冒药；减充血剂；诊断试剂；激素，例如甲状旁腺；安眠药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；拟迷走神经药物；拟交感神经药物；前列腺素；蛋白；肽；精神兴奋剂；止痛剂；和镇静剂。其它适当的试剂包括血管收缩剂、抗愈合药物和通路开放调节剂。一个或多个生物活性剂还可以根据需要进行组合。

在优选实施方式中，生物活性剂选自由以下构成的组，ACTH、糊精、血管紧张素、血管生成素、抗炎肽、BNP、降钙素、内啡肽、内皮缩血管肽、GLIP、生长激素释放因子(GRP)、水蛭素、胰岛素、促胰岛素、神经肽Y、PTH、VIP、生长激素释放激素(GHRH)、奥区肽、垂体激素(例如hGH)、ANF、生长因子、例如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、生长激素抑制素、血小板衍生的生长因子释放因子、人绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、胰高血糖素、重组水蛭素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡激素(卵泡刺激素(FSH)和LH)、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANF、ANP、ANP清除抑制剂、抗利尿激素拮抗剂、降钙素基因相关肽(CGRP)、IGF-1、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、胸腺素α-1、血管加压素拮抗剂类似物、α-MSH、VEGF、PYY、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖聚硫酸盐、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物，例如福米韦生、阿仑磷酸、氯膦酸、羟乙磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米磷酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼以及前述及其混合物的类似物和衍生物。

其它适当的生物活性剂包括免疫活性剂，例如蛋白形式的疫苗和抗原、多糖结合物、寡糖、脂蛋白。特殊的亚单位疫苗包括但不限于百日咳博德特氏菌(纯化、重组)、破伤风杆菌(纯化、重组)、白喉杆菌(纯化、重组)、重组DPT疫苗、巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)、链球菌A(糖蛋白亚单位，A多糖与破伤风病毒的糖结合物、连接毒性亚单位载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型特异性的表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙肝病毒(重组Pre S1、Pre S2、S、重组核心蛋白)、丙肝病毒(重组-表达表面蛋白和表位)、人乳头状病毒(衣壳蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1、四价重组BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16、HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16])、嗜肺性军团杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、奈瑟氏脑膜炎球菌(与破伤风毒素的糖结合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(结合至脑膜炎球菌B OMP的糖结合[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]，结合至CRM197的糖结合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、结合CRM1970的糖结合[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)、霍乱弧菌(结合的脂多糖)。

适当的免疫活性剂还包括核酸，例如单链和双链核酸、超螺旋质粒DNA、线性质粒DNA、粘粒、细菌人造染色体(BACs)、酵母人造染色体(YACs)、哺乳动物人造染色体和RNA分子。

为了储存和应用(根据本发明的一个实施方式)，微凸起部件10优选通过粘结片悬在固定环上，详细描述见共同未决美国申请09/976762(公开号2002/0091357)，其全文结合至本文。

在将微凸起部件10放置在固定环上后，将微凸起部件10置于患者皮肤。优选地，通过冲击涂药器将微凸起部件置于皮肤上，例如共同未决美国申请09/976798中所述，其全文结合至本文。

从上述描述可知，本领域技术人员可以很容易确定本发明提供了一种有效方式增加生物活性剂透皮进入和经过患者角质层的量。

在不偏离本发明的精神和范围的情况下，本领域技术人员可以对本发明作出各种改变和改进，以适应不同的应用和条件。如此，这些改变和改进适当地、公正地落在以下权利要求等同物的全部范围内。

Claims (17)

1.一种透皮传递装置，包括具有至少一个刺穿角质层微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起具有从远侧尖端延伸至近端的长度，其中所述微凸起具有最大宽度，其与所述微凸起的所述远侧尖端的距离至少为大约25％至75％的微凸起长度，其中所述微凸起邻近最大宽度处具有最小宽度。

2.如权利要求所述1的装置，其中所述最小宽度为最大宽度的大约20％至80％。

3.如权利要求所述2的装置，其中所述最小宽度为最大宽度的大约30％至70％。

4.如权利要求所述3的装置，其中所述最小宽度为最大宽度的大约50％。

5.如权利要求所述1的装置，其中最小宽度处的水平横截面积为最大宽度处的水平横截面积的大约30％至70％。

6.如权利要求所述1的装置，其中所述微凸起从对应所述最小宽度的位置至所述近端具有恒定的水平横截面积。

7.如权利要求所述1的装置，其中所述微凸起从对应所述最小宽度的位置至所述近端具有不断增加的水平横截面积。

8.如权利要求所述1的装置，进一步包括涂敷于所述微凸起上的生物活性剂涂层，其涂敷在从所述远侧尖端至对应于最大宽度、与所述远端的距离至少为大约75％的位置。

9.如权利要求所述8的装置，其中所述涂层涂敷在从远端测量的所述微凸起长度的至多大约90％上。

10.如权利要求8所述的装置，其中所述生物活性剂选自由以下构成的组，ACTH、糊精、血管紧张素、血管生成素、抗炎肽、BNP、降钙素、内啡肽、内皮缩血管肽、GLIP、生长激素释放因子(GRP)、水蛭素、胰岛素、促胰岛素、神经肽Y、PTH、VIP、生长激素释放激素(GHRH)、奥区肽、垂体激素(例如hGH)、ANF、生长因子、例如生长因子释放因子(GFRF)、bMSH、生长激素抑制素、血小板衍生的生长因子释放因子、人绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、胰高血糖素、重组水蛭素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、促卵泡激素(卵泡刺激素(FSH)和LH)、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、ANF、ANP、ANP清除抑制剂、抗利尿激素拮抗剂、降钙素基因相关肽(CGRP)、IGF-1、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、胸腺素α-1、血管加压素拮抗剂类似物、α-MSH、VEGF、PYY、磺达肝素、阿地肝素、达肝素、去纤维蛋白多核苷酸、依诺肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、戊聚糖聚硫酸盐、寡核苷酸和寡核苷酸衍生物，例如福米韦生、阿仑磷酸、氯膦酸、羟乙磷酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米磷酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、唑来膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、洛芬太尼、卡芬太尼以及前述及其混合物的类似物和衍生物。

11.如权利要求8所述的装置，其中所述生物活性剂包括免疫活性剂，所述免疫活性剂选自由以下构成的组，蛋白、多糖结合物、寡糖、脂蛋白、亚单位疫苗、百日咳博德特氏菌(纯化、重组)、破伤风杆菌(纯化、重组)、白喉杆菌(纯化、重组)、重组DPT疫苗、巨细胞病毒(糖蛋白亚单位)、链球菌A(糖蛋白亚单位，A多糖与破伤风病毒的糖结合物、连接毒性亚单位载体的M蛋白/肽、M蛋白、多价型特异性的表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙肝病毒(重组Pre S1、Pre-S2、S、重组核心蛋白)、丙肝病毒(重组-表达表面蛋白和表位)、人乳头状病毒(衣壳蛋白，TA-GN重组蛋白L2和E7[来自HPV-6]、来自HPV-11的MEDI-501重组VLP L1、四价重组BLP L1[来自HPV-6]、HPV-11、HPV-16、HPV-18、LAMP-E7[来自HPV-16])、嗜肺性军团杆菌(纯化的细菌表面蛋白)、奈瑟氏脑膜炎球菌(与破伤风毒素的糖结合物)、绿脓假单胞菌(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎链球菌(结合至脑膜炎球菌B OMP的糖结合[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]，结合至CRM197的糖结合物[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、结合CRM1970的糖结合[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒螺旋体(表面脂蛋白)、水痘带状疱疹病毒(亚单位，糖蛋白)、霍乱弧菌(结合的脂多糖)、全病毒、细菌、减弱或灭活病毒、巨细胞病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、人乳头状病毒、风疹病毒、水痘带状疱疹病毒、减弱或灭活的细菌、百日咳博德特氏菌、破伤风杆菌、白喉杆菌、链球菌A、嗜肺性军团杆菌、奈瑟氏脑膜炎球菌、绿脓假单胞菌、肺炎链球菌、梅毒螺旋体、霍乱弧菌、流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、白喉疫苗、核酸、单链和双链核酸、超螺旋质粒DNA、线性质粒DNA、粘粒、细菌人造染色体(BACs)、酵母人造染色体(YACs)、哺乳动物人造染色体和RNA分子。

12.如权利要求1所述的装置，其中所述微凸起具有六角形的水平横截面。

13.如权利要求1所述的装置，其中所述微凸起在所述远端具有不断减小的厚度。

14.一种将生物活性剂涂层涂覆至透皮传递装置的方法，包括以下步骤：提供具有至少一个角质层刺穿微凸起的微凸起部件，其中所述微凸起具有从远侧尖端延伸至近端的长度，其中所述微凸起具有最大宽度，其与所述微凸起的所述远侧尖端的距离至少为大约25％至75％的微凸起长度，其中所述微凸起邻近最大宽度处具有最小宽度；将所述生物活性剂制剂涂覆在微凸起上；以及干燥所述制剂以形成涂层。

15.如权利要求14所述的方法，其中涂覆所述制剂的步骤包括辊涂。

16.如权利要求14所述的方法，其中涂覆所述制剂的步骤包括将所述制剂涂覆在从远侧尖端至对应于最大宽度、与所述远侧尖端的距离至少为大约75％长度的位置的微凸起上。

17.如权利要求16所述的方法，其中涂覆所述制剂的步骤包括将所述制剂涂敷在从远侧尖端测量的所述微凸起长度的至多大约90％上。

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