CN101139374A - 一种井冈霉素提取的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种井冈霉素的提取方法，所述方法将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温5～60分钟，过滤，取滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，然后用0.1－1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的粗品，所述粗品后处理制得井冈霉素。该方法工艺流程短、吸附量大、解吸时间短，废水排放量小、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及井冈霉素的提取方法，特别涉及一种用超大网阳离子吸附树脂提取井冈霉素的方法。
背景技术
井冈霉素是我国由沈寅初院士等人自主开发并生产的农用抗生素，由吸水链霉菌井冈变种(Streptomyces hygroscopicus var.jinggangensis yen)代谢产生，能有效抑制水稻纹枯病菌，具有毒性低、药效长、无抗性、活力稳定等优点，经过多年发展，已成为我国生物农药的十分重要的品种，对我国水稻的高产稳产优质作出了重大贡献，对农业生产乃至国民经济有十分重要的作用。现已成为我国产量最大、发酵单位最高的抗生素之一，井冈霉素A的发酵效价已经提到30000μg/ml以上，已发展成为引人注目的生物技术重要产业。
井冈霉素是多元混合物，主要由井冈霉素A、B、C、D、E、F(结构如下图所示)等组分组成，其中A组分对水稻纹枯病的活性最强，C和D组分几乎无效，且在井冈霉素的组分中，井冈霉素A占70％多，井冈霉素B占20％左右，其它组分都比较少。
井冈霉素组分和结构
分析井冈霉素A的结构可以发现，井冈霉素A是由氨基环醇类化合物构成。用微生物酶解的方法，裂解井冈霉素的C-N键，生产井冈霉烯胺(有效霉烯胺)，再通过化学合成技术可以生产井冈霉醇胺。井冈霉醇胺是合成新一代降糖药——伏格列波糖的关键中间体。
生物催化法裂解井冈霉素的C-N键生产井冈霉醇胺，需要高纯度井冈霉素粉剂作为底物。另外，高纯度井冈霉素粉剂也是生物农药的高端新品种，符合环保、绿色和可持续发展的要求，可以有效提高原有低纯度井冈霉素产品的附加值，打开国际市场。
在井冈霉素发酵液中，除了含量井冈霉素组分外，还含量大量的杂质，生物细胞及其碎片、残糖、杂蛋白、无机盐、色素等，传统的井冈霉素粉剂生产工艺为：发酵液经预处理，再过滤，通过浓缩，然后真空烘干而得。因此得到的粉剂效价较低，含有残糖、蛋白质等其他物质。颜色深，有效组分井冈霉素A含量低，产品质量低，不能满足下游产品开发的需要，也不符合井冈霉素产品出口的质量要求，长期以来无法打开国际市场。
郑裕国等(农药，1996，35(11)：9~10)报道了使用凝胶离子交换树脂来提取分离发酵液中的井冈霉素，发酵液预处理后，先经过强碱性阴离子交换树脂除去杂质，然后用强酸树脂凝胶树脂吸附井冈霉素，得到了高纯度的井冈霉素产品，但存在工艺流程长、吸附量低、解吸时间长，废水排放量大、成本高等问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术提取中的存在工艺流程长、吸附量低、解吸时间长，废水排放量大的缺点，提供一种工艺流程短，吸附量大的从井冈霉素发酵液中分离提井冈霉素的方法。
为实现发明目的，本发明通过利用超大网阳离子吸附树脂从发酵液中分离提取出井冈霉素。
本发明所述的方法是将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温5～60分钟，这样做一方面可以灭菌，另外一方面使发酵液中的蛋白质变性，保温后再过滤，取滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，然后用0.1～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的水溶液，所述水溶液后处理制得井冈霉素。
井冈霉素的发酵：使用的菌种为Streptomyces hygroscopicus var.Jinggangensis。发酵培养基组成(g/l)：90g玉米粉，40g大豆粉，5g酵母膏，0.1g K2HPO4，在搅拌式或气升式发酵罐中进行发酵，发酵温度38～40℃，通气量0.7～1.3vvm，发酵时间40～50h，即可得到井冈霉素发酵液。
本发明所指的超大网阳离子吸附树脂具有比表面积大，选择性高，吸附量大的特点，在膨胀状态中仍然具有高而稳定的交联，仍保持原有的孔结构。工业上，该类树脂主要用于吸附废水中的污染物(Reactive &Functional Polymers 35(1997)99～109)。井冈霉素A为弱碱性抗生素，在发酵液中同时存在着正离子和分子的形式，该类树脂具有离子交换和吸附能力强等特点，同时利用该类树脂的离子交换和吸附功能，对发酵液中的井冈霉素进行提取，然后利用喷雾干燥技术，可得到井冈霉素A含量达到60％以上的井冈霉素粉剂。大大提高了产品质量，降低成本，提供了一种节约用水，能耗，减少环境污染的超大网吸附树脂从发酵液中提取分离井冈霉素的方法。
本发明所用的超大网阳离子吸附树脂(HYPERSOL-MACRONETTM，漂莱特中国公司)为球形颗粒状，骨架：聚苯乙烯；功能基团：-SO3 -；比表面(m2/g)：800～1000；孔容积(ml/g)：1.0～1.1。
本发明所述的方法按如下步骤进行：
(1)将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温5～60分钟，过滤，取滤液；
(2)滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，再用去离子水洗涤树脂，洗涤完毕，然后用0.1～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，所述的洗脱剂的体积用量为1～10倍树脂体积。
(3)收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的水溶液，所述含有井冈霉素A的水溶液经浓缩、脱色、干燥得井冈霉素。
所述离子交换和吸附，滤液的流速为0.1～3m3/m3树脂·h。
所述的洗脱液优选0.1～1.5mol/L的氨水溶液，洗脱速度0.1～3m3/m3树脂·h。
步骤(3)所述浓缩为减压蒸发浓缩至井冈霉素A的浓度达到300mg/mL以上，脱色指以活性碳吸附脱色，所述干燥指在60～80℃鼓风干燥或喷雾干燥，喷雾干燥步骤如下：将脱色的井冈霉素溶液浓度调整至井冈霉素的浓度为10～20波美度(60℃)，以进风160～250℃、出风60～110℃进行喷雾干燥。
本发明所述井冈霉素的制备方法推荐按如下步骤进行：
(1)将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温10～15分钟，过滤，取滤液；
(2)滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，再用2倍树脂体积的去离子水洗涤树脂，洗涤速度0.1～10m3/m3树脂·h。洗涤完毕，然后用0.5～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，所述的洗脱剂的体积用量为1～2倍树脂体积。
(3)收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的水溶液，所述含有井冈霉素A的水溶液经浓缩至井冈霉素A浓度为100～500mg/mL)、以活性碳脱色，所述的活性碳的用量为每L溶液加20～50g活性碳、过滤，滤液调节井冈霉素水溶液中井冈霉素浓度为10～20波美度(60℃)，进行喷雾干燥得井冈霉素成品。
具体的，本发明提供的超大网阳离子吸附树脂提取分离井冈霉素的方法，按以下步骤进行：
1、过滤：将发酵完毕的发酵液加热至120℃，维持10~15分钟，过滤除渣，除去井冈霉素发酵液中的菌丝体、未被微生物利用的非可溶性固行物和沉淀的蛋白质等杂质。此步通常用板筐过滤机或带式过滤机来完成。处理好滤液中井冈霉素A的浓度通常为10～30mg/ml。
2、将步骤1得到的滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，流速为：0.1～3m3/m3树脂·h，直至树脂吸附饱和(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，一旦达到饱和点就停止加入滤液)。再用1～2倍树脂体积的去离子水洗涤树脂，洗涤速度0.1～3m3/m3树脂·h。
3、经步骤2后，用0.1～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，按照常规方法洗脱至终点(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，一旦达到终点就停止加入洗脱液)，洗脱速度为0.1～3m3/m3树脂·h。收集得到洗脱液，然后洗脱液经过常规减压蒸发，一方面除去洗脱液中的氨气，另一方面将洗脱液进行浓缩，使井冈霉素A的浓度达到300mg/mL以上。
4、在步骤3得到的浓缩液用活性碳进行脱色，脱色完后进一步经过常规减压浓缩至进料液为10～20波美度(60℃)，进行喷雾干燥，喷雾干燥机口温度160～250℃，出口温度60～110℃。即可得到井冈霉素A含量达到60％以上的井冈霉素粉剂。
洗脱后的树脂进行再生后可以重复使用。
本发明中离子交换柱的再生：洗脱后的树脂用去离子水冲洗，用0.1～2mol/L的盐酸溶液，以1～3m3/m3树脂·h的流速洗脱再生；必要时用75％左右乙醇洗脱再生。
本发明中井冈霉素的高效液相色谱检测方法：岛津液相色谱仪一套(包括双泵LC-10AT VP，紫外检测器SPD-10A VP)；色谱柱：依兰特Hypersil ODS25u(250×4.6cm)，流动相：1.8gNa2HPO4·12H2O和25ml甲醇，用纯净水定容1000mL；检测波长：210nm进样量：20μL。
本发明所用的超大网吸阳离子附树脂为MN-500，与其他大孔树脂和强酸树脂进行比较，对井冈霉素静态吸附行为如下：
表1.不同类型树脂对步骤1得到的井冈霉素滤液中井冈霉素的静态吸附量的比较(井冈霉素溶液中井冈霉素A的浓度为20mg/mL)
| 树脂类型 | 静态吸附量(mg/ml树脂) | |
| 超大网吸阳离子吸附树脂 | MN-500 | 100.1 |
| 大孔树脂 | HD-81 | 61.5 |
| C104E | 64.2 | |
| D155 | 51.3 | |
| C150 | 48.5 | |
| 强酸性凝胶树脂 | 001×4 | 39.8 |
本发明与已有的技术比有如下优点：
1、吸附量大：井冈霉素为弱碱性农用抗生素，在发酵液中存在着两种形态，分子和正离子，该方法中利用了超大网阳离子吸附树脂比表面积大，同时对井冈霉素的离子交换和吸附功能。因此，吸附量大，超大网阳离子树脂对井冈霉素的静态吸附量达到100mg/ml湿树脂。由于吸附量大，因此降低了废水排放，能耗低，成本低而且环境污染小。另外还有吸附迅速、解吸容易、再生处理方便等特点。
2、产品质量好：洗脱液脱色后，经过浓缩，再进行喷雾干燥，得到的产品颜色佳，水溶性好，呈均匀的粉末状，改善了产品外观质量。离子交换选择性好的优点，使井冈霉素粉剂中A组分的含量达到60％以上。
3、收率高：本发明中，井冈霉素的收率可大70％以上。
附图说明
图1是实施例1制得的井冈霉素粉剂的高效液相色普图，图中画圈的峰是井冈霉素A的峰。
具体实施方式
实施例1：
井冈霉素的发酵：使用的菌种为Streptomyces hygroscopicus var.Jinggangensis。发酵培养基组成(g/l)：90g玉米粉，40g大豆粉，5g酵母膏，0.1g K2HPO4，在搅拌式发酵罐中进行发酵，发酵温度39℃，通气量1.0vvm，发酵时间45h，即可得到井冈霉素发酵液。经过分析，发酵液中井冈霉素A的浓度为18mg/ml。
取10L发酵完毕的发酵液加热至120℃，维持15分钟，过滤。滤液经过MN-500超大网阳离子吸附树脂(HYPERSOL-MACRONETTM，漂莱特中国公司)进行离子交换、吸附，流速为：1.0m3/m3树脂·h，直至树脂吸附饱和(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到饱和点就停止加入滤液)。再用2倍树脂体积的去离子水洗涤树脂，洗涤速度3m3/m3树脂·h。洗涤完毕，用1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，按照常规方法洗脱至终点(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到终点就停止加入洗脱液)，洗脱速度为1.0m3/m3树脂·h。收集得到洗脱液，进行减压蒸发、浓缩，使井冈霉素A的浓度为350mg/mL。得到的浓缩液用活性碳进行脱色，脱色完后进一步经过常规减压浓缩至进料液为16波美度(60℃)，进行喷雾干燥，喷雾干燥机进口温度200℃，出口温度80℃，得到200g井冈霉素粉剂。收率达到72％。经过液相色谱分析，井冈霉素A的含量达到65％，液相色谱图见附图1。图中画圈处的峰为提取制得井冈霉素A的峰。
用过的树脂用去离子水洗涤后，用1N的HCl再生，可反复使用。必要时用75％左右乙醇洗脱再生。
实施例2：
井冈霉素的发酵液制法同实施例1
取10L发酵完毕的发酵液加热至100℃，维持45分钟，过滤。滤液经过MN-500超大网阳离子吸附树脂(HYPERSOL-MACRONETTM，漂莱特中国公司)进行离子交换、吸附，流速为：1.0m3/m3树脂·h，直至树脂吸附饱和(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到饱和点就停止加入滤液)。再用2倍树脂体积的去离子水洗涤树脂，洗涤速度10m3/m3树脂·h。洗涤完毕，用0.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，按照常规方法洗脱至终点(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到终点就停止加入洗脱液)，洗脱速度为1.0m3/m3树脂·h。收集得到洗脱液，进行减压蒸发、浓缩，使井冈霉素A的浓度为350mg/mL。得到的浓缩液用活性碳进行脱色，脱色完后进一步经过常规减压浓缩至进料液为16波美度(60℃)，进行喷雾干燥，喷雾干燥机进口温度200℃，出口温度80℃，得到201g井冈霉素粉剂。收率达到71％。经过液相色谱分析，井冈霉素A的含量达到64％。
实施例3：
井冈霉素的发酵同实施例1
取10L发酵完毕的发酵液加热至120℃，维持15分钟，过滤。滤液经过C104E树脂进行离子交换、吸附，流速为：1.0m3/m3树脂·h，直至树脂吸附饱和(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到饱和点就停止加入滤液)。再用2倍树脂体积的去离子水洗涤树脂，洗涤速度3m3/m3树脂·h。洗涤完毕，用1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，按照常规方法洗脱至终点(边洗脱边用高效液相色谱进行检测，达到终点就停止加入洗脱液)，洗脱速度为1.0m3/m3树脂·h。收集得到洗脱液，进行减压蒸发、浓缩，使井冈霉素A的浓度为350mg/mL。得到的浓缩液用活性碳进行脱色，脱色完后进一步经过常规减压浓缩至进料液为16波美度(60℃)，进行真空冷冻干燥，得到152g井冈霉素粉剂。收率为55％。
实施例3得到的井冈霉素粉剂与本发明实施例1与实施例2得到的井冈霉素粉剂进行比较，结果如下
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 井冈霉素收率(％) | 72 | 71 | 55 |
| 井冈霉素含水量(％) | 5 | 4.5 | 8 |
| 井冈霉素含量(％) | 65 | 64 | 65 |
| 水不溶物(％) | 0.2 | 0.2 | 0.5 |
| 废水排放量(吨/吨井冈霉素粉剂) | 2.5 | 2.3 | 4 |
从上表可以看出，本发明技术具有产品的收率高，含水量低，废水排放量少、水不溶物少等优点。
Claims (7)
1.一种提取井冈霉素的方法，其特征在于所述的方法是将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温5～60分钟，过滤，取滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，然后用0.1～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的水溶液，所述水溶液后处理制得井冈霉素产品。
2.如权利要求1所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：
(1)将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温5～60分钟，过滤，取滤液；
(2)滤液经过超大网阳离子吸附树脂进行离子交换和吸附，再用去离子水洗涤树脂，洗涤完毕，然后用0.1～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂洗脱，所述的洗脱剂的体积用量为1～10倍树脂体积；
(3)收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的粗品，所述粗品经浓缩、脱色、干燥得井冈霉素。
3.如权利要求1所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述离子交换和吸附，滤液的流速为0.1～3m3/m3树脂·h。
4.如权利要求1所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述的洗脱液为0.1～1.5mol/L的氨水溶液，洗脱速度0.1～3m3/m3树脂·h。
5.如权利要求1所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述浓缩为减压蒸发浓缩至井冈霉素A的浓度达到300mg/mL以上。
6.如权利要求2所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述步骤(3)脱色指以活性碳脱色。
7.如权利要求2所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述干燥为喷雾干燥，步骤如下：将脱色的井冈霉素溶液浓度调整至井冈霉素的浓度为10～20波美度(60℃)，以进风160～250℃、出风60～110℃进行喷雾干燥。8.如权利要求2所述提取井冈霉素的方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)将井冈霉素发酵液加热至100～120℃，保温10～15分钟，过滤，取滤液；
(2)滤液经过超大网阳离子吸附树脂MN-500进行离子交换和吸附，再用去离子水洗涤树脂，洗涤完毕，然后用0.5～1.5mol/L的氨水溶液作为洗脱剂，对吸附有井冈霉素的超大网阳离子吸附树脂MN-500洗脱，所述的洗脱剂的体积用量为1～10倍树脂体积；
(3)收集洗脱液经减压蒸发除氨气得含有井冈霉素A的水溶液，所述井冈霉素A的水溶液经浓缩至井冈霉素浓度为100～500mg/mL)、以活性碳脱色，所述活性碳的用量为每L溶液为20～50g，调节井冈霉素水溶液中井冈霉素A浓度为10～20波美度(60℃)，进行喷雾干燥得井冈霉素成品。
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