CN101139286A - 1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以对羟基苯甲醛为原料与乙烯基溴化镁反应后乙酰化合成1’－乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法及其精制方法。
Description
技术领域
本发明涉及以对羟基苯甲醛为原料与乙烯基溴化镁反应后乙酰化合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法及其精制方法。
背景技术
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯英文名为1’-acetoxychavicol acetate(ACA)，分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
中国专利ZL031308767报道从姜科Zingiberaceae山姜属植物红豆蔻Alpinia galanga Willd.的干燥根茎大良姜提取分离纯化的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有抑制HIV-1 NL43在MT-4细胞中的复制作用，而对MT-4细胞存活无影响，显示高度安全性和抑制HIV Rev蛋白核外迁移的特点，作为Rev蛋白抑制剂具有显著的抗HIV-1感染活性。
还有研究报道显示1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯具有抗肿瘤(Moffatt J，A，etal.[J].Carcinogenesis，2000，21：2151-2157；zheng Q et al.[J].J Cancer ResClin Oncol，2002，128：539～546)、抗细菌(Janssen A M，[J].plantaMed，1985(6)：507～511)、抗真菌(Ficker C E，et al.[J].JEthnophamacal，2003，85：589～593)、抗溃疡(Mitsuis，et al.[J].Chem PhamBull，1976，24：2377～2382)、抗氧化(Kubota K，et al.[J].Spec Publ R SocChem，2001，274：601～607)、抗炎(Nakamura Y，[J].Cancer Res，1998，58：4832～4839)等生物活性，近年来还研究发现它具有抗结核活性。
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的另一个应用是用于食品工业中。研究结果表明，1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯是一种抗氧化物质，并且具有很好的抗氧化性能，抗氧化效果甚至比某些人工合成的抗氧化剂还要好。由于它是一种天然的物质，比人工合成的抗氧化剂更安全、可靠，因此，1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯可以应用于食品的保藏中，取代现有的人工合成抗氧化剂，作为肉类食品的一种安全可靠的抗氧化剂。
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯还是一种具有辛辣特性的物质，因此它在食品工业上还有另外一种用途一一作为食品(如：饮料、甜味食品)及个人护理品(如牙膏)的添加剂。实验研究发现(Matsuda，et al.Biorganic&MedicinalChemistry Letters，2003，13：3197～3202)，在酒精饮料中添加少量1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯能够使酒具有更好的口感。例如，酒精含量为20％的酒精饮料中含有50mg/kg的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯时，就能获得初饮灼烧感与饮后灼烧感形成令人舒畅的平衡的效果，并且比酒精含量为30％的饮料具有更好的口感。而当无酒精饮料中1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯含量为160mg/kg时，此饮料就具有酒精饮料的口感特征。可见，在饮料中添加适量的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯，能部分甚至完全取代饮料中的酒精成分。此外，由于1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的辣味较纯，且在口腔内的持续时间比辣椒的辣味短，所以还可以应用于在其他食品(如硬糖和口香糖)、个人护理品(如牙膏)中，使其具有辛辣刺激的感觉。
发明内容
如附图1所示。本发明提供一种以对羟基苯甲醛为原料与乙烯基溴化镁反应后乙酰化合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法及其精制方法。技术方案如下：
1.中间产物I的制备
如附图2所示。取二氯甲烷加入至反应器中，加入对羟基苯甲醛、咪唑，搅拌使溶解，加入叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌使溶解，25℃～35℃条件下反应3～4h，加入水，搅拌，静置，分离有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收二氯甲烷，得黄色油状物即为中间产物I，收率90％～100％。
2.中间产物II的制备
如附图3所示。取中间产物I，加入四氢呋喃使溶解，将中间产物I四氢呋喃溶液缓慢加入置于反应器中的乙烯基溴化镁中，25℃～35℃条件下充分搅拌反应24h，加入氯化铵冰水溶液，0℃～5℃条件下搅拌反应1h后用盐酸调节反应液至酸性，搅拌反应1h，加入甲苯搅拌，静置，分离甲苯相减压浓缩，得黄色粘稠状液体即为中间产物II，收率80％～90％。
3.中间产物III的制备
如附图4所示。取中间产物II、无水四氢呋喃、四丁基氯化铵置反应器中，25℃～35℃条件下搅拌反应2～3h，加入水搅拌1h，加入甲苯搅拌1h，静置，分离甲苯相减压浓缩，得橙色油状物即为中间产物III，收率90％～100％。
4.ACA粗品的制备
如附图5所示。取中间产物III、醋酐、无水吡啶、4-二甲氨基吡啶置反应器中，搅拌，90℃～110℃条件下反应8～10h，停止加热，室温条件下搅拌反应8～10h，加入水搅拌1h，加入甲苯搅拌1h，加入盐酸溶液搅拌2h，静置，分离甲苯相减压浓缩至干，得油状物，冷却至室温，过滤，收集滤饼，干燥，得淡黄色固体产物即为ACA粗品，收率20％～40％。
5.ACA的精制
取ACA粗品，加入丙酮，搅拌，40℃～60℃回流2～3h，冷至室温搅拌2h，过滤，滤饼用正己烷洗涤后干燥，得白色至类白色结晶性粉末即为ACA精制品，收率80％～95％，纯度大于98.5％。
附图说明
附图1为1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)合成反应路线图。
附图2为中间产物I合成反应路线图。
附图3为中间产物II合成反应路线图。
附图4为中间产物III合成反应路线图。
附图5为ACA粗品合成反应路线图。
具体实施方式
实施例1
取30L二氯甲烷加入至反应器中，加入4.05kg对羟基苯甲醛、5.1kg咪唑，搅拌使溶解，加入5.1kg叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌使溶解，30℃条件下反应3.5h，加入90L水，搅拌，静置1h，分离有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收二氯甲烷，得8.3kg黄色油状物即为中间产物I，收率100％。
实施例2
取5.76kg中间产物I，加入6L四氢呋喃使溶解，将中间产物I四氢呋喃溶液缓慢加入置于反应器中的11.52kg乙烯基溴化镁中，30℃条件下充分搅拌反应24h，加入30％氯化铵冰水溶液18L，5℃条件下搅拌反应1h后用盐酸调节反应液至酸性，搅拌反应1h，加入12L甲苯搅拌，静置，分离甲苯相减压浓缩，得5.18kg黄色粘稠状液体即为中间产物II，收率90％。
3.实施例3
取5.4kg中间产物II、24L无水四氢呋喃、5.4kg四丁基氯化铵置反应器中，30℃条件下搅拌反应3h，加入水12L搅拌1h，加入甲苯6L搅拌1h，静置，分离甲苯相减压浓缩，得5.36kg橙色油状物即为中间产物III，收率100％。
4.实施例4
取3.0kg中间产物III、6L醋酐、3L无水吡啶、0.06kg 4-二甲氨基吡啶置反应器中，搅拌，100℃条件下反应10h，停止加热，室温条件下搅拌反应10h，加入水18L搅拌1h，加入甲苯12L搅拌1h，加入4n盐酸溶液12L搅拌2h，静置，分离甲苯相减压浓缩至于，得油状物，冷却至室温，过滤，收集滤饼，干燥，得1.2kg淡黄色固体产物即为ACA粗品，收率25％。
5.实施例5
取ACA粗品1.2kg，加入丙酮2.4L，搅拌，55℃回流3h，冷至室温搅拌2h，过滤，滤饼用正己烷洗涤后干燥，得1.02kg类白色结晶性粉末即为ACA精制品，收率85％。
6.实施例6
取实施例5制备的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)进行结构确证试验，结果：元素分析C为66.78％，H为5.93％，O为27.29％；uV 218nm、256nm；IR 2931cm-1、1746cm-1、1643cm-1、1242cm-1、1211cm-1；MS 238、196、179、154、138；1H-NMR7.397～7.373、7.123～7.092、6.334～6.292、6.120～5.992、5.423～5.329、2.311、2.158；13C-NMR 170.211，168.896，151.643，135.892，135.901，129.054，122.156，118.401，76.083，20.953，20.116。
确定该精制品是1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)，其分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
7.实施例7
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)含量测定 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mol/磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调节pH为3.0)-乙腈(50∶50)为流动相，检测波长为218nm，理论板数按1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯峰计算，应不低于2000。
测定法 取实施例5制备的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含100μg的溶液作为供试品溶液；另取1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含100μg的溶液，作为对照品溶液；精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。结果，实施例5制备的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)按干燥品计算，含C13H14O4为99.7％。
8.实施例8
1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)中有关物质检测 照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.02mol/L磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调节pH为3.0)-乙腈(50∶50)为流动相，检测波长为218nm，理论板数按1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯峰计算，应不低于2000。
测定法 取实施例5制备的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含500μg的溶液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主峰峰高为满量程的20％；精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品主峰保留时间2倍，计算供试品溶液色谱图中各杂质峰面积之和。结果，实施例5制备的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯(ACA)中的有关物质含量为0.3％。
工业实用性
1.采用常规方法将本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯制成口服剂、吸入剂、透皮吸收剂、注射剂在制备HIV感染性疾病发展抑制剂中的应用。
2.采用常规方法将本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯制成口服剂、吸入剂、透皮吸收剂、注射剂在制备肿瘤、溃疡抑制剂中的应用。
3.采用常规方法将本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯制成口服剂、吸入剂、透皮吸收剂、注射剂在制备细菌、真菌、结核杆菌感染性疾病发展抑制剂中的应用。
4.本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在制备无酒精饮料中的应用。
5.本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在制备食品调味剂中的应用。
6.本发明合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在制备日用化学品中的应用。
Claims (9)
1.1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是以对羟基苯甲醛为原料与乙烯基溴化镁反应后乙酰化合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法。
2.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是通过取二氯甲烷加入至反应器中，加入对羟基苯甲醛、咪唑，搅拌使溶解，加入叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌使溶解，25℃～35℃条件下反应3～4h，加入水，搅拌，静置，分离有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏回收二氯甲烷，制备中间产物I合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法。
3.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是通过取中间产物I，加入四氢呋喃使溶解，将中间产物I四氢呋喃溶液缓慢加入置于反应器中的乙烯基溴化镁中，25℃～35℃条件下充分搅拌反应24h，加入氯化铵冰水溶液，0℃～5℃条件下搅拌反应1h后用盐酸调节反应液至酸性，搅拌反应1h，加入甲苯搅拌，静置，分离甲苯相减压浓缩，制备中间产物II合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法。
4.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是通过取中间产物II、无水四氢呋喃、四丁基氯化铵置反应器中，25℃～35℃条件下搅拌反应2～3h，加入水搅拌1h，加入甲苯搅拌1h，静置，分离甲苯相减压浓缩，制备中间产物III合成1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法。
5.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是通过取中间产物III、醋酐、无水吡啶、4-二甲氨基吡啶置反应器中，搅拌，90℃～110℃条件下反应8～10h，停止加热，室温条件下搅拌反应8～10h，加入水搅拌1h，加入甲苯搅拌1h，加入盐酸溶液搅拌2h，静置，分离甲苯相减压浓缩至干，得油状物，冷却至室温，过滤，收集滤饼，干燥，制备1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品的方法。
6.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它是通过取1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯粗品，加入丙酮，搅拌，40℃～60℃回流2～3h，冷至室温搅拌2h，过滤，滤饼用正己烷洗涤后干燥，精制1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的方法。
7.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯的分子式为C13H14O4，分子量为234.25，结构式为
8.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于将它合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯采用常规方法制成口服剂、吸入剂、透皮吸收剂、注射剂在制备HIV、细菌、真菌、结核杆菌感染性疾病发展抑制剂和肿瘤、溃疡抑制剂中的应用。
9.权利要求1所述的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯合成方法，其特征在于它合成的1’-乙酰氧基胡椒酚乙酸酯在制备无酒精饮料、食品调味剂、日用化学品中的应用。
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