CN101129492A - 一种治疗抑郁症的中药制剂 - Google Patents

Abstract

一种治疗抑郁症的中药制剂(郁欢片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型)。由柴胡、芍药、合欢皮、枳壳等组成，具有疏肝解郁、清热除烦、安神定志等功能。本发明通过几十年的临床实践与理论探讨，认为本病的发生，是由于情志所伤、肝气郁结逐渐引起五脏气机不和所致，主要表现心情抑郁、情绪不宁、胸闷胁胀、或易怒善哭、失眠等各种症状。所以，郁证的主要病机为气机郁滞，治疗当以疏通气机为主。针对本病的病因病机，本发明从郁怒不畅、肝失疏泄、肝气郁结、肝郁抑脾、心神被扰入手，拟定疏肝解郁、清心安神治疗原则。如此诸药合用，轻重设计周密，主次分明，可谓用药如兵，只捣病所，共奏疏肝解郁、清心安神之功。以治疗肝郁气滞兼心神被扰型抑郁症。

Description

一种治疗抑郁症的中药制剂

【技术领域】

本发明属于中药制药技术领域，特别涉及一种治疗抑郁症的中药制剂及其制备方法。

【背景技术】

目前，全世界精神疾患已成为突出的社会问题，抑郁症作为一种严重的精神障碍，其发病率已跃居世界十大常见疾病的第四位。专家预测今后20年内抑郁症将会上升为第二大常见疾病。WHO估计，全球患此病者逾3亿人口。据国外统计，人群中约5％-6％的人在不同程度上患有抑郁症。最近的一次跨国研究也显示，过去诊断为“精神衰弱”的患者，93％为抑郁症，自杀死亡者中50％-70％患有抑郁症，且多为青壮年，其中老年人中抑郁症的发病率约为11％-25％。

随着生活节奏不断加快，社会压力越来越大，我国精神病患者已达1600万人，抑郁症的发病率也在逐年增加。我国学者顾中范教授在题为《中国的抑郁症》的报告中称，在1300万人口的上海，已有75万人患有各类精神、心理障碍疾病，尤其是担负我国未来发展重任的大学生发病率高达25％。有专家最保守的估计，我们全国的抑郁症发病率达2％。因此，从某种意义上说，防治抑郁症将是新世纪人类面临的一大挑战，也是我国医疗保健上的一大重任。

从疾病的负担情况来看，抑郁症已占整个疾病负担的6.2％，到2020年将达10.0％，将成为世界范围内支出最昂贵疾病的第二位，仅次于冠心病。抑郁症给个人和家庭造成的痛苦和损失也是其他疾病无法比拟的。所以，大力加强治疗抑郁症药物的开发具有重要的社会意义。

现代医学认为本病病因很复杂，至今尚未完全阐明。其病因可概括为生物学和社会生理学原因。生物学原因研究表明主要与遗传、神经内分泌、神经生化(单胺类神经递质学说等)机制有关。对本病的治疗，过去常用传统的抗抑郁药主要是化学合成药物，有三环类抗抑郁剂(TCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)，虽在不同程度上可缓解症状，但存在许多不足和缺点。第一，这些抗抑郁剂对一部分难治性抑郁症不能奏效；第二，原有常规抗抑郁症治疗中不良反应较多，使一部分人不能耐受。例如，三环类中的抗胆碱副作用和心血管副作用，再如MAOI药物对肝功能的影响和奶酪反应等会使治疗中断；第三，常规抗抑郁药物起效徐缓，大抵需为时2-3周才能产生抗抑郁效果。起效缓慢对重症抑郁症患者会影响有效的治疗时机，难以控制症状，使之丧失治疗的信心。

90年代以来，出现了一些新型抗抑郁剂，主要以高选择性五羟色胺摄取剂抑制剂为首选，常用氟伏草胺、马氯贝胺、氟西汀、文拉法新、舍曲林(郁乐复)等，但均存在不同程度的副作用，长期应用易引起严重的并发症。可见，有关治疗本病的合成药物及生物制剂种类繁多，但均因效果有限且不确切、毒副作用和不良反应多或价格昂贵难以普及等问题，到目前为止，西药界尚未找到防治本病的理想药物。因此，近年来研究的热点转向以整体调节为特色的中医药，祖国医学对该病病因、病机及治疗的认识颇丰并有得天独厚的中药资源，临床验证疗效显著。中药以其疗效好，副作用少或无副作用的优势越来越受到世人的关注，研制开发出高效无毒副作用的中药新药，必将造福社会及广大家庭。

中医理论认为，抑郁症的发生，是由于情志所伤、肝气郁结逐渐引起五脏气机不和所致。主要表现为心情抑郁、情绪不宁、胁肋胀痛，或易怒善哭、失眠等各种复杂症状。郁症的发生，因郁怒、思虑、悲哀、忧愁七情之所伤，导致肝失疏泄、脾失运化、心神失常、脏腑阴阳气血失调而成。因此郁证初起，常是以情志所伤致肝失调达，疏泄失司，气郁气滞为主要病机。郁怒不畅，使肝失调达，气失疏泄，而致肝气郁结，则可见心情抑郁、情绪不宁、郁郁不乐、多疑善虑；肝气循经布于两胁，肝失疏泄，经气郁滞则见胸胁胀满；肝郁抑脾可见腹胀纳呆，心主藏神，肝主疏泄，七情易伤心神，故可见心悸失眠、多梦，所以，郁证的主要病机为气机郁滞，治疗当以疏通气机为主。正如《证治汇补·郁证》所言：“郁病虽多，皆因气不周流，法当顺气为先。”根据受病脏腑虚实，或以祛实，或以补虚，或以调和升降气机等皆为疏通气机之法。针对本病的病因病机，我们从郁怒不畅、肝失疏泄、肝气郁结、肝郁抑脾、心神不安入手，拟定疏肝理气解郁除烦为主，兼以养血清心安神定志为治疗原则。

对于郁病的治疗，历代医家各有专长，临床经验累积甚丰。综其大法，首当调理气机，同时注意三焦通利，以及无形之郁与有形之滞(如食积痰湿水停等)的鉴别。李用粹说：“郁病虽多，皆因气不周流。法当顺气为先，开提为次。”(《证治汇补.内因门.郁症》)叶天士治郁，妙在灵巧。其遣方用药，贯穿了宣通的原则，而不重在攻补。

叶天士提出了郁病治疗大法与治疗宜忌，特别对不注重辨证而妄攻呆补的不良倾向进行了批判。他说：“郁则气滞，其滞或在形躯，或在脏腑，必有不舒之现症。盖气本无形，郁则气聚，聚则似有形而实无质，如胸隔似阻，心下虚痞，胁胀背胀，脘闷不食，气瘕攻冲，筋脉不舒。医家不察，误认有形之滞，放胆用破气攻削，适至愈治愈剧，转方又属呆补，此不死于病，而死于药矣。”(《临证指南医案，郁》)。

从以上论述中可以看出，祖国医学对郁证从病因、病机、病位到治则、用药、宜忌，已形成比较完整的理论体系，积累了丰富的临床经验。

【发明内容】

本发明的目的是解决现有治疗抑郁症的西药治疗效果有限且不确切、毒副作用多或价格昂贵难以普及等问题，研制开发疗效好、毒副作用少或无副作用的纯中药新药，即提供一种治疗抑郁症的中药制剂郁欢片。

本发明提供的用于治疗抑郁症的中药制剂，其组成按重量计包括：柴胡400-800份，白芍400-800份，合欢皮400-850份，生龙齿400-850份。该中药制剂的组成还可以包括：枳壳400-800份，百合400-800份，郁金400-800份，川芎400-800份。该中药制剂可以制成片剂称为郁欢片，也可以制成胶囊剂，或颗粒剂。

本发明提供的用于治疗抑郁症的药物郁欢片、或郁欢胶囊、或郁欢颗粒的优选方案，按重量计为：柴胡400-800份，白芍400-800份，合欢皮400-850份，生龙齿400-850份。

该郁欢片的优选方案组成还可以加入：枳壳400-800份，百合400-800份，郁金400-800份，川芎400-800份。

本发明的优点和有益效果：

本发明组方是通过几十年的临床实践与理论探讨，认为本病的发生，是由于情志所伤、肝气郁结逐渐引起五脏气机不和所致，主要表现心情抑郁、情绪不宁、胸闷胁胀、或易怒善哭、失眠等各种复杂症状。所以，郁证的主要病机为气机郁滞，治疗当以疏通气机为主。针对本病的病因病机，本方从郁怒不畅、肝失疏泄、肝气郁结、肝郁抑脾、心神被扰入手，拟定疏肝解郁、清心安神治疗原则。本发明郁欢片是由柴胡、芍药、合欢皮、枳壳等药物组成，具有疏肝解郁、清热除烦、安神定志等功能。

本发明以柴胡为君药，苦、辛、微寒、入肝胆经、能条达肝气而疏肝解郁，以除诸症之根。辅以合欢皮、白芍为臣药。合欢皮，甘、平、归心、肝经、解郁安神活血，助君药疏肝解郁，兼解肝气郁滞而致血行不畅，又可安神除烦。“肝体阴而用阳。”肝失疏泄，易伤其体阴，故配白芍，养血柔肝以保肝体健康，与柴胡合用调和“肝体阴而用阳”。“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”。故佐枳壳，入肝脾经行气宽中除胀，以解“肝气乘脾”。“肝主疏泄，心定神明”。七情易伤及心肝，故本方重用百合，生龙齿两味药为佐药，助合欢皮，清心安神，确保“君主之官，神明出焉。”佐郁金助君药柴胡疏肝行气以解郁，助臣药合欢皮活血祛胁痛兼以清心除烦安神，一举三得。最后用“血中之气药”川芎，通达气血之功，引诸药归经。如此诸药合用，轻重设计周密，主次分明，可谓用药如兵，只捣病所，共奏疏肝解郁、清心安神之功。以治疗肝郁气滞兼心神被扰型抑郁症。

本发明根据对组方中各药味的药性具体分析、探索，使诸味芳香类药能确保稳定，选择工艺内受热时间短、适合规模生产、剂量稳定的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型。

提取工艺设计依据，主要针对临床适应症，结合处方内各药味药性与症的相关性综合考虑，方内柴胡为君药，含挥发性成分柴胡醇及三萜皂苷等，具有和解表里之功。由于其挥发油不易收集(量极微)，易与水混悬成芳香水，不宜制成固体制剂，宜选用醇作溶媒进行提取，既保留了挥发性成分，也保留了皂苷类成分。

白芍为方中臣药，含芍药苷为活血化瘀的主要成分，它既能溶于水，也能溶于醇，可选用水或乙醇作为溶媒。

枳壳含挥发油(柠檬烯、芳香醇)、黄酮、橙皮苷，具有破气消积、化痰散痞之功效，所含挥发油量不大，不易收集，为使挥发油及黄酮类成分均能得到，选择醇做溶媒最妥。

郁金含挥发油(姜黄烯、倍半烯醇)、姜黄素、姜黄酮及30~40％淀粉，这些成分(除淀粉外)有行气化癖、清心解郁之功效，均为脂溶性成分。由于其挥发油量不大(经预试仅含0.200％)，其它为非挥发性的脂溶性成分，应选用醇提较妥，既保留了挥发油，也得到姜黄酮等。

川芎含脂溶性生物碱、川芎内脂、阿魏酸，此类成分均有活血行气之功能，并对平滑肌有抗痉作用。其中内酯、生物碱为脂溶性，阿魏酸在水及醇中均溶，为综合考虑，以选择醇作溶媒为妥。

合欢皮含合欢苷、皂苷，具有解郁、安神之功效，其它成分尚不清，考虑苷类在水及醇中均能溶解，以选用水或醇作溶媒。

百合含大量淀粉、蛋白质及少量多种生物碱，由于其含淀粉量极大，可选择其一部分作赋形，取代淀粉(根据成型试验而确定)，一部分提取。

龙齿为象类门齿的化石，所含成分除文献报导含钙盐外，其它尚不太清楚，根据其药性，少量矿物盐类在水中能略溶外，其它溶媒很难溶解，临床中惯用水煎服，故宜用水作溶媒。

【具体实施方式】

实施例1、郁欢片

本发明提供的用于治疗抑郁症的药物郁欢片，该药物的组成按重量计包括：柴胡780份，白芍650份，合欢皮780份，枳壳650份，百合780份，生龙齿800份，郁金500份，川芎500份。

该药物的制备工艺过程如下：

柴胡，宜选用醇作溶媒进行提取，既保留了挥发性成分，也保留了皂苷类成分。

白芍，它既能溶于水，也能溶于醇，可选用水或乙醇作为溶媒。

枳壳，为使挥发油及黄酮类成分均能得到，选择醇做溶媒最妥。

郁金，由于其挥发油量不大(经预试仅含0.200％)，其它为非挥发性的脂溶性成分，应选用醇提较妥，既保留了挥发油，也得到姜黄酮等。

川芎，其中内酯、生物碱为脂溶性，阿魏酸在水及醇中均溶，为综合考虑，以选择醇作溶媒为妥。

合欢皮，考虑苷类在水及醇中均能溶解，以选用水或醇作溶媒。

百合，由于其含淀粉量极大，可选择其一部分作赋形，取代淀粉(根据成型试验而确定)，一部分提取。

龙齿，根据其药性，少量矿物盐类在水中能略溶外，其它溶媒很难溶解，临床中惯用水煎服，故宜用水作溶媒。

综合以上内容，确定制备工艺为：

1.提取、浓缩

(1)醇提(I)：称取柴胡、合欢皮破碎成小块，白芍破碎成颗粒(10目筛)，合并加70％乙醇回流提取2次，减压浓缩得稠膏备用。

(2)醇提(II)：称取川芎、枳壳、郁金破碎成颗粒(10目筛)加80％乙醇，回流提取两次，合并两次滤液得浓缩液静置分层，取上部挥发油层，另器收集；下部浓缩液继续浓缩得稠膏备用。

(3)水煮(I)：称取龙齿破碎成小块，用水清洗后，加水煮沸，提取2次，合并两次滤液，减压、回收得干固物，备用。

(4)水煮(II)：取处方量90％的百合加水5倍量，加水煮沸，过滤。滤液减压浓缩成膏，处方量10％的百合先经灭菌再粉碎，过100目筛，得细粉，备用。

5.混合稠膏：将以上各步制得的稠膏混合均匀，制得混合稠膏待用。

2.制剂

片剂

将上述提取物混合稠膏与百合及淀粉细粉，混合均匀，放入减压干燥箱60℃干燥，粉碎过100目筛，加入挥发油，用乙醇适量制粒，干燥，加入硬脂酸镁适量，混匀，压制成基片，包薄膜衣，即得。

实施例2、郁欢胶囊

本发明提供的用于治疗抑郁症的药物，该药物的组成按重量计包括：柴胡690份，白芍450份，合欢皮580份，枳壳750份，百合690份，生龙齿580份，郁金750份，川芎750份。

本发明提供的郁欢胶囊，其处方及其提取、浓缩，得混合稠膏以及与百合、淀粉混合，减压干燥、粉碎、制粒工艺过程同实施1。干颗粒加入硬脂酸镁适量，混合，装入胶囊，即得。

实施例3、郁欢颗粒

本发明提供的用于治疗抑郁症的药物郁欢颗粒，该药物的组成按重量计包括：柴胡580份，白芍780份，合欢皮780份，枳壳450份，百合580份，生龙齿830份，郁金450份，川芎450份。

本发明提供的郁欢胶囊，其处方及其提取、浓缩，得混合稠膏以及与百合、淀粉混合，减压干燥、粉碎、制粒工艺过程同实施1。

本发明郁欢片(或郁欢胶囊)与功能主治有关的主要药效学总结

一主要药效学

预先给药3天，第4天诱导模型。实验表明，郁欢片250～1000mg/kg对小鼠自主活动无明显影响。在“行为失望”实验中，该药250～1000mg/kg均可明显缩短悬尾小鼠的不动时间，同时强迫性游泳的累积不动时间显著减少，与对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。在对抗利血平模型上，1000～250mg/kg出现眼睑下垂、运动不能的动物个数减少，运动不能对抗率分别为41.67％、50％，33.33％，与对照组相比差异有显著性(p＜0.05)。

预先诱导小鼠抑郁模型，然后再给药治疗，结果表明，郁欢片250～1000mg/kg对小鼠自主活动无明显影响。在“行为失望”实验中，可以明显缩短悬尾小鼠的不动时间，同时强迫性游泳的累积不动时间显著减少，与对照组比较差异有显著性(p＜0.05或p＜0.01)。在对抗利血平模型上，1000～250mg/kg出现眼睑下垂、运动不能的动物个数减少，运动不能对抗率分别为41.67％、50％，33.33％，与对照组相比差异有显著性(p＜0.05)。

实验显示，郁欢片在所测的剂量范围内对小鼠自主活动无明显影响，与实验一相对应，重复表明该药对正常动物中枢神经系统活动无明显的影响。在“行为失望”造模后，灌胃郁欢片，给药剂量在250-1000mg/kg内对小鼠悬尾不动时间与强迫性游泳的不动时间有明显影响，主要表现在明显减少其不动时间，一般在给药后第5天出现，在悬尾不动时间上大、中剂量作用出现的较早。与对照组比较有显著性差异(p＜0.05)。在拮抗利血平实验中，随着郁欢片剂量增大，出现眼睑下垂、运动不能的动物个数也随之减少，眼睑下垂对抗率分别33.33％、33.33％，25％，对照组则全部出现眼睑下垂，蒸馏水对抗率为0，两者相比有显著性差异(P＜0.05)，表明郁欢片对利血平引起小鼠眼睑下垂和运动不能有一定的作用，但量效关系不明显。

结果表明，在5-羟色胺酸的诱导下，郁欢片给药组甩头潜伏期随着剂量增大而缩短，甩头次数明显增加，脑内5-HT含量明显升高，与对照组相比，差异显著(p＜0.05，p＜0.01)。阳性药帕罗西汀在行为学方面也表现出明显的作用，脑内5-HT未见明显升高，此也证明该药的5-HT受体激动剂的作用。同时也提示，郁欢片对5-HT的作用不同于帕罗西汀。它可能是通过增加突触间隙内的5-HT含量而起作用的。同时郁欢片对脑内DA和NE也有一定的升高作用，但量效关系不明显，提示郁欢片这种抗抑郁作用的多途径性。

对大鼠抑郁模型诱导实验结果表明，郁欢片能够明显对抗行为学上的指标，剂量在500-125mg/kg范围内均有明显作用，但无明显的量效关系。脑内单胺类递质上则以中剂量表现明显，对5-HT、DA、NE均有明显的升高作用。此是否为行为学试验中经常出现的“钟罩型”药效所致，尚有待更多试验证明。但有一点可以肯定，郁欢片能使大鼠悬尾不动时间明显缩短，与对照组比较表现出显著性差异(p＜0.05)。

郁欢片(1000-250mg/kg)对于育亨宾毒性致小鼠死亡无明显的增强作用。提示该药抗抑郁的作用途径主要不在肾上腺素能神经系统。

试验表明阿托品具有对抗ACH的作用，主要表现在抑制ACH所致的心率降低，延长心率降低的潜伏期。郁欢片剂量用至2，1，0.5g/kg均无明显作用。阿托品在恢复期较短时间内使心率接近正常，对照组心率恢复较慢，两者差异有显著性意义(P＜0.05)。郁欢片未表现出明显的抗胆碱的活性。

二毒理学

1急性毒性

小鼠口服郁欢片剂量为24.0/kg，相当于临床拟用量的560.75倍，连续观察7天，无小鼠死亡。除雄性鼠体重有所下降外，其它在行为、进食、大小便等方面与对照组相比，无明显异常。

2长期毒性

郁欢片大鼠长期毒性试验所用高剂量66.8g生药/kg，为可允许灌胃的最大给药浓度和剂量、中剂量为.33.4g生药/kg、低剂量为16.7g生药/kg。观察了大鼠灌胃给药12周、24周以及停药4周后的一般状况、体重、尿常规、血液学、血液生化学、脏器重量、脏器系数和病理组织学方面所产生的毒性反应。结果给药12周、24周及停药4周动物一般状况及体重增长与对照组相比无显著差异；尿常规检查中，各给药组与对照组比较无明显差别；血液学检查中，给药12周低剂量雄性大鼠WBC、W-SCC，中剂量雄性大鼠W-LCC、RDW-CV高于对照组，中剂量、高剂量雌性大鼠MCH、PDW、MPV高于对照组；给药24周高剂量雌性大鼠MCV降低，但上述变化雌雄动物之间反应无相关性，亦无量效关系。12周与24周之间无规律性，故不具有毒理学意义。血液生化指标检测中，给药12周低剂量雌性大鼠总蛋白、中剂量雌性大谷草转氨酶、白蛋白、胆固醇、高剂量雌性大鼠碱性磷酸酶、胆固醇虽有变化，但雌雄动物之间反应无明显相关性；给药24周低剂量雌性大鼠碱性磷酸酶降低，低、高剂量雄性大鼠谷草转氨酶降低及低剂量雄性大鼠胆固醇降低，中剂量雄性大鼠血糖降低，高剂量雄性大鼠血糖升高，以上变化虽有统计学意义，但其变化幅度较小，且雌雄动物之间反应无明显相关性，中、高剂量雄性大鼠尿素氮虽升高，但结合尿常规检查及病理组织形态学检查未发现与给药有关的改变，故认为不具有毒理学意义。在脏器重量检查中，12周、24周各剂量组大鼠的所有脏器系数及脏器重量与对照组比较无明显差异；12周、24周及停药4周组织学检查各剂量组动物主要脏器未发现与药物有关的病理改变。因此总的评价认为：

1).郁欢片66.8、33.4、16.7g生药/kg三个剂量连续口服给药12周、24周和停药4周，动物排尿、排便、饮水、饲料及一般体征与对照组无明显差异。体重增长与对照组比较无明显差别。

2).尿常规检查中，郁欢片66.8、33.4、16.7g生药/kg剂量组整个给药期间及停药4周，给药各组尿常规检查各项指标与对照组无显著差别。

3).在血液学测定中，给药24周各项主要指标(WBC、RBC、Hb、PLT、CT、W-LCC、W-SCC)均未见明显毒理学改变。

4).血液生化学检查中，给药24周个别指标虽有统计学意义变化，但由于缺乏临床毒理学意义(转氨酶降低，血糖，胆固醇降低)，而且缺乏量效关系，性别关系，故认为非给药所致，仅是由于动物个体差异造成的。

5).脏器系数检查中，给药24周时各剂量组大鼠的所有脏器系及脏器重量与对照组比较无明显差异。

6).病理形态学观察，郁欢片66.8、33.4、16.7g生药/kg三个剂量在给药12周、24周及停药4周大鼠主要脏器均未见与受试药物毒性相关的病理改变。确定该药长期给药的无毒反应剂量为66.8g生药/kg。综合以上郁欢片动物长期给药的毒理学结果表明郁欢片为安全、有效的天然复方制剂，为进一步临床研究提供了参考依据。

Claims (3)

1.一种用于治疗抑郁症的中药制剂，其特征在于该中药制剂的组成按重量计包括：柴胡400-800份，白芍400-800份，合欢皮400-850份，生龙齿400-850份。

2.根据权利要求1所述的中药制剂，其特征在于该中药制剂的组成还包括：枳壳400-800份，百合400-800份，郁金400-800份，川芎400-800份。

3.根据权利要求1或2所述的中药制剂，其特征在于该中药制剂为片剂郁欢片、或为胶囊剂、或为颗粒剂。