CN101129342A - 一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具肝靶向性的药物缓释纳米微胶囊的制备方法。该方法将肝靶向基团-含有半乳糖残基的糖单体与羧酸乙烯酯进行酶促反应结合，制得的带糖基的乙烯酯再与不饱和阳离子或阴离子单体共聚，得到肝靶向聚电解质。该聚电解质在药物微粒表面通过静电作用层层组装，得到带肝靶向性的药物微胶囊，胶囊化的药物释放速率可控。本发明聚合方法简单高效，合成的聚电解质无生理毒性。包覆方法效率高，易操作，制备工艺温和，聚电解质可以循环利用多次，制得的药物胶囊长期稳定储存。胶囊化的药物能够逐步释放出来，并可能在肝脏累积，在提高病灶部位药效的同时能大大减轻对其他健康器官的药毒作用，具有很好的应用前景。

Description

一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物微胶囊的制备方法。
技术背景
常规剂型的药物经静脉、口服或局部注射后，药物分布于全身，真正到达治疗靶区的药物量仅为给药量的小部分，而大部分药物在非靶区的分布不仅无治疗作用，还会带来毒副作用。针对以上问题，开发了一类药物新剂型——靶向给药系统，能使药物浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内。靶向制剂具有疗效高、药物用量少，毒副作用小等优点。理想的靶向给药体系能在靶器官或作用部位释药，同时全身摄取很少，这样，既可提高疗效，又降低了药物的毒副作用。肝癌、肝炎等肝脏疾病是常见病和多发病，但目前药物治疗效果很不理想，其原因除药物本身药理作用尚不够理想外，不能将药物有效地输送至肝脏的病变部位也是一重要原因。此外，大部分广谱消炎抗癌药物都具很大毒性，因此，给药时非常必要对血药浓度加以控制，防止低于最低药效浓度或超过人体最大耐药量，通常采用药物的缓释技术来调整释药行为。
常规微胶囊制备方法主要有凝聚法、界面聚合法和原位聚合法，无论何种方法都首先要把被包封的物料乳化、分散。其中使用大量有机萃取剂和乳化剂，可能造成一定污染和毒性。此外，这类微胶囊壁的通透性及对药物的缓释性通常只能从宏观尺度加以调控。层层静电自组装法制备微胶囊，过程简单，体系为水溶液，无溶剂污染，胶囊壁厚在纳米尺度内控制，通过调整聚阳离子/聚阴离子组装层数、组装温度、组装物质浓度、组装介质的无机盐浓度，可以精确调控微胶囊壁的厚度及孔径和通透性，从而严格控制药物的释药行为。目前国内专利对其作了一定报道，如公开号为CN1771917A及CN1562456A的专利申请公开的方法用层层预组装的胶囊在溶液中捕获了药物等小分子。但直接在固体药物微粒表面层层组装形成微胶囊并未见报道，而且目前已报道的一般的层层组装微胶囊并未接枝靶向基团，不具有组织(肝)靶向性，仍会对正常组织产生与常规药剂类似的毒副作用。而报道过的含靶向基团的载药体系都是将靶基直接与药物以化学法偶联，或是与药物形成简单复合物，例如公开号为CN1087093A、CN1733314A的中国专利申请，但该技术虽然使药物具有一定靶向性，但对药物的缓释无法精确调控，而且合成方法比较复杂。因此，制备出一种环境友好，释药精确可控，并具有一定靶向功能的药物载体，是一项极具挑战性的任务。
发明内容
本发明提供一种靶向性好，毒副作用小，肝靶向性药物微胶囊的制备方法。
一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法，包括将聚阴离子和聚阳离子交替组装在粒径为20nm～100μm药物微粒表面。
组装的条件为：5～50℃下，在0.2～5mol/L的无机电解质的水溶液中，加入聚阳离子或聚阴离子，聚阳离子或聚阴离子的浓度为1～5mg/mL；再加入药物微粒，药物微粒每次吸附时间10～30min，每次组装后5000rpm离心除去上清液，水洗、离心2～5次，聚阳离子和聚阴离子交替组装1～20次后，经离心、水洗得到肝靶向性药物微胶囊。
所述的无机电解质是NaCl、KCl、CaCl2、CuCl2、NaF、KBr、NaI、KI、NaNO3、AgNO3或KNO3，优选NaCl、KCl或CaCl2。
所述的药物微粒是阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、酮洛芬、布洛芬、地塞米松或利巴韦林C4～C12链长单酸乙烯酯等系列消炎抗癌药。
所述的无机电解质的水溶液的浓度优选0.5mol/L。
所述的肝靶向性药物微胶囊保存于水中或真空常温干燥保存。
所述的聚阴离子和聚阳离子中至少有一种是含糖的，即分子结构中带有糖基侧链；含糖的聚阴离子即含糖聚阴离子通过阴离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得；含糖的聚阳离子即含糖聚阳离子通过阳离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得。
所述的聚阴离子和聚阳离子如果不含糖时即分子结构中没有糖基侧链时，可采用现有技术中的各种聚阴离子和聚阳离子。
所述的含糖聚阳离子的阳离子单体常用甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵等一类含不饱和双键的季铵盐。具体如：甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧乙基三甲基溴化铵、二甲基二烯丙基氯化铵、二甲基二烯丙基溴化铵、烯丙基胺及其盐酸盐、乙烯基亚胺及其盐酸盐或硫酸盐、4-乙烯基吡啶季铵盐、N，N-二甲基，N-苄基，N-甲基丙烯酰氧乙基氯化铵、N，N-二甲基，N-乙基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-丁基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-十六烷基或N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵。
所述的含糖聚阳离子的合成方法如下：
将阳离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解后置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，得到含糖聚阳离子。
所述的含糖聚阴离子的阴离子单体常用苯乙烯磺酸钠或丙烯酸。
所述的含糖聚阴离子的合成方法如下：
将阴离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，冷冻干燥得到含糖聚阴离子。
在合成含糖聚阳离子及含糖聚阴离子的的过程中，半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体摩尔比为10∶1～1∶10；半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体在反应体系中总质量百分比浓度为10～80％；优选30％。用丙酮沉淀出聚合物时，使用丙酮体积为聚合反应体系中混合溶液总体积的10-20倍。
所述的半乳糖乙烯酯单体的合成方法如下：
将半乳糖与二乙烯酯在酶催化下于10～80℃在有机溶剂中反应1-5天，过滤除去固体，分离粗产物，减压蒸馏得到含双键的半乳糖乙烯酯单体。
半乳糖与二乙烯酯的摩尔比为1∶1～10。
所述的二乙烯酯为己二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯或巴豆酸乙烯酯。
所述的酶是枯草杆菌碱性蛋白酶、酯酶、猪胰脂肪酶、假丝酵母脂肪酶或固定化毛霉脂肪酶，每克半乳糖使用酶0.5～20g。
所述的有机溶剂是吡啶、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或特丁醇。每克半乳糖使用有机溶剂20-100mL。
所述的反应温度优选50℃，反应时间优选3天。
将本发明制备方法得到的药物胶囊置于一定体积的pH1.4、pH7.4缓冲体系中，胶囊内部的药物即可以缓慢地释放到体系中。以糖基为最外层的药物胶囊能与花生凝集素特异性识别，并能与HepG2细胞粘附。
通过调整聚阳离子/聚阴离子组装层数、组装温度、组装物质浓度、组装介质的无机盐浓度，可以精确调控微胶囊多层膜的厚度及孔径和通透性，从而起到控释药物的作用。此外，改变外界释放介质的温度、pH值、离子强度和极性大小，或改变微胶囊的保存方式，对药物缓释效果的调控也很明显。
本发明所提供的半乳糖乙烯酯单体合成方法采用酶促法，选择性很高，副产物少，能最大限度的保持糖基的生物活性和稳定性，共聚方法简单高效。所用季铵盐单体具有低毒、低刺激性、抗菌谱广、用量少、药效高、污染少、生物降解性好等优点。合成的含糖肝靶向聚电解质在生物体内可通过水解酶作用逐步断裂酯键从而降解，无生理毒性。与聚阴离子形成的多层膜及微胶囊中糖基仍具很高的生物活性，能与半乳糖特异性结合的外源凝集素高效识别，并能与人肝癌细胞(HepG2)粘附，由于此细胞表面过表达去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)，能专门识别半乳糖基团与其紧密结合，从而证明了微胶囊的肝靶向功能。聚阳离子中糖基的含量能够调控，从而对靶向程度也能加以调控。本发明所提供的包覆方法效率高，易操作，制备工艺温和，聚电解质可以循环利用多次，制得的药物胶囊长期稳定储存。胶囊化的药物能够逐步释放出来，并可能在肝脏累积，在提高病灶部位药效的同时能大大减轻对其他健康器官的药毒作用。
附图说明
图1半乳糖乙烯酯单体聚合前及与季铵盐单体聚合后红外光谱图；
图2含糖聚阳离子(a，b)、1H NMR核磁共振氢谱；
图3含糖聚阴离子1H NMR核磁共振氢谱；
图4包覆阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊释药完毕空胶囊透射电镜(a)及扫描电镜图(b)；
图5包覆不同层数阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊累积释放率与释药时间关系图；
图6不同pH释放介质中阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊累积释放率与释药时间关系图；
图7包覆不同双层数地塞米松层层组装含糖微胶囊累积释放量与释药时间关系图；
图8包覆6个双层氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊不同pH累积释放量与释药时间关系图；
图9包覆6个双层氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊释药完毕空胶囊透射电镜图；
图10包覆不同双层数利巴韦林己酸乙烯酯层层组装含糖微胶囊不同pH累积释放量与释药时间关系图；
图11不同干湿程度阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊累积释放率与释药时间关系图；
图12含糖聚阳离子作为药物胶囊最外层时微胶囊与荧光素标记的花生凝集素识别的激光共聚焦显微镜照片；
图13不含糖的聚阴离子作为药物胶囊最外层时微胶囊与荧光素标记的花生凝集素(PNA)识别的激光共聚焦显微镜照片；
图14含糖聚阳离子作为药物胶囊最外层时微胶囊与肝癌细胞(HepG2)细胞吸附的生物倒置显微镜照片。
具体实施方式
实施例1  半乳糖乙烯酯单体合成
将16g己二酸二乙烯酯与4g半乳糖、1g枯草杆菌蛋白酶置于250mL锥形瓶中，加入40mL吡啶，超声混匀，在50℃摇床以200rpm转速反应3天。过滤除去固体，分离粗产物，减压蒸馏得到含双键的半乳糖乙烯酯单体。半乳糖乙烯酯单体红外光谱图见图1(上曲线)，乙烯酯C＝C双键特征锋和糖C-O特征峰明显，说明半乳糖乙烯酯单体制备成功。
实施例2  含糖聚阳离子合成(一)
将半乳糖乙烯酯单体真空干燥后置于干燥器中缓慢干燥20天后，取0.4g半乳糖乙烯酯与0.7g甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(DMC)于25mL小烧瓶中，加入1.4ml蒸馏水溶解，与此同时依次加入1ml浓度为10mg/ml的过硫酸钾溶液。抽真空通氮气反复3次，聚合溶液在氮气保护下70℃搅拌反应24小时，倒入丙酮中沉淀出聚合物、用10mL水溶解后置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析一天，将袋内溶液冷冻干燥，所得含糖聚阳离子红外光谱表征见图1(下曲线)，C＝C双键特征峰消失，季铵盐特征峰出现，糖C-O特征峰保持，说明两个单体共聚成功。核磁氢谱表征见图2a，出现半乳糖乙烯酯单体上糖环上H特征峰位移和季铵盐阳离子单体上三个甲基H特征峰位移说明两者共聚成功，接枝糖摩尔比20％。
实施例3  含糖聚阳离子合成(二)
采用实施例2方法，取0.1g半乳糖乙烯酯单体与0.7g DMC共聚，最终得到接枝糖摩尔比5％的含糖聚阳离子，核磁氢谱表征见图2b。
实施例4  含糖聚阳离子合成(三)
采用实施例2方法，将甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵(DMC)换成甲基丙烯酰氧乙基三甲基溴化铵(DMBr)，得到接枝糖摩尔比15％的含糖聚阳离子。
实施例5  含糖聚阴离子合成(一)
采用实施例2方法，取0.3g半乳糖乙烯酯单体与0.3g阴离子单体苯乙烯磺酸钠共聚，最终得到接枝糖摩尔比30％的含糖聚阴离子。
实施例6  含糖聚阴离子合成(二)
采用实施例2方法，取0.3g半乳糖乙烯酯单体与0.3g阴离子单体丙烯酸共聚，最终得到接枝糖摩尔比25％的含糖聚阴离子，核磁氢谱表征见图3。
实施例7  阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊制备(一)
将60mg阿昔洛韦研磨微粒置于离心管中，加入2mL 2mg/mL、含0.5M NaCl的含糖聚阳离子(实施例2制备)溶液，超声分散5分钟后，在200rpm、25℃摇床中培养10～15分钟取出5000转离心移去上清液(此溶液可循环使用)，加水分散洗涤3次除去过量的聚阳离子，从而在药物表面吸附了一层含糖聚阳离子。将含糖聚阳离子换成聚苯乙烯磺酸钠(PSS)，按上述组装方法继续在药物表面组装一层聚阴离子；重复以上过程，组装4-10个双层分别将带有正电和负电的聚阳离子及聚阴离子层层自组装，得到包覆聚电解质的药物微胶囊。将微胶囊加入少量水保存，或真空干燥，稍稍研磨分散，直接以粉末形式保存。
实施例8  阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊制备(二)
采用实施例7方法，将含糖聚阳离子换成实施例3制备所得，最终得到含糖微胶囊。
实施例9  地塞米松层层组装含糖微胶囊制备
采用实施例7方法，将含糖聚阳离子换成实施例4制备所得，将阿昔洛韦换成地塞米松，最终得到含糖微胶囊。
实施例10  氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊制备
采用实施例7方法，将含糖聚阳离子换成实施例5制备的含糖聚阴离子，将聚苯乙烯磺酸钠换成聚烯炳丙基胺盐酸盐，将阿昔洛韦换成氟尿嘧啶，最终得到含糖微胶囊。
实施例11  利巴韦林己酸乙烯酯药物层层组装含糖微胶囊制备
采用实施例7方法，将聚苯乙烯磺酸钠换成实施例6制备的含糖聚阴离子，将将阿昔洛韦换成利巴韦林己酸乙烯酯，最终得到含糖微胶囊。
实施例12  阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊在模拟胃液中缓释
将0.45μm孔径醋酸纤维素膜固定在扩散池的供给室与接受池之间，接受室体积为14.7mL，接受液为pH1.4 HCl溶液(模拟胃液)，水浴温度为25℃。称取10mg阿昔洛韦层层组装含糖药物微胶囊(实施例7制备)于供给室，在恒温持续搅拌下，在预定时间将接受液抽出100μL，并换以等量新鲜接受液，取出的接受液经稀释后用紫外可见光谱测定阿昔洛韦浓度。图4为包覆阿昔洛韦微胶囊释药完毕空胶囊透射电镜及扫描电镜图，说明药物可从胶囊内部完全释放出去。图5为包覆不同层数阿昔洛韦微胶囊累积释放率与释药时间关系图，说明包覆层数越多，缓释效果越好。
实施例13  阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊在模拟肠液中缓释
将接受液换为pH7.4磷酸缓冲液，按实施例12所述释放方法研究阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊(实施例7制备)在模拟肠液中的释放。图6为不同pH释放介质中阿昔洛韦微胶囊累积释放率与释药时间关系，在偏酸性条件下，阿昔洛韦微胶囊释药率稍快。
实施例14  地塞米松层层组装含糖微胶囊缓释
按实施例12所述释放方法研究地塞米松层层组装含糖微胶囊(实施例9制备)在模拟肠液中的释放。图7是该药物胶囊的释药动力学曲线，包覆层数减少，相同时间释药量明显增多。
实施例15  氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊缓释
按实施例12所述释放方法研究氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊(实施例10制备)在模拟肠液和胃液中的释放。；图8为不同pH下累计释放量与释药时间关系。图9为包覆氟尿嘧啶微胶囊释药完毕空胶囊透射电镜图，胶囊内部变空，说明药物能够从胶囊内部被缓释出去。
实施例16  利巴韦林己酸乙烯酯层层组装含糖微胶囊缓释
按实施例12所述释放方法研究利巴韦林己酸乙烯酯层层组装含糖微胶囊(实施例11制备)在模拟肠液和胃液中的释放。图10是药物胶囊的释药动力学曲线，包覆层数越多，释放速率越慢；pH偏中性，释放速率也越慢。
实施例17  干湿状态的阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊缓释比较
按实施例12所述释放方法，分别对干湿状态保存阿昔洛韦胶囊(实施例8制备)进行释放研究，图11为模拟胃液中不同干湿程度阿昔洛韦微胶囊累积释放率与释药时间关系，说明干燥过程能延缓药物释放的半衰期。
实施例18  阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊的凝集素识别
取100μL实施例7制备的阿昔洛韦层层组装含糖微胶囊悬浮液与0.5mL 100μg/mL的荧光标记花生凝集素(FL-PNA)溶液混合，培养2h后，离心除去过量凝集素溶液，用磷酸缓冲液洗涤3次。激光共聚焦显微镜下观察发现含糖聚阳离子(PGEDMC)作为最外层时微胶囊与荧光素标记的花生凝集素识别而显强烈荧光，见图12；不含糖的聚阴离子(PSS)作为最外层时微胶囊与荧光素标记的花生凝集素不识别，荧光信号非常弱，见图13。证明含糖PGEDMC与PNA具特异性吸附作用，胶囊上糖基保持了其生物活性。
实施例19  5-氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊对人肝癌细胞的吸附
取100μL实施例10制备的5-氟尿嘧啶层层组装含糖微胶囊悬浮液(含糖聚阳离子为最外层)加到培养有人肝癌细胞(HepG2)的6孔板上，培养3h后用磷酸缓冲液洗涤3次，倒去未吸附微粒。倒置显微镜下观察证明大量微胶囊被吸附在HepG2细胞表面，由于该细胞表面表达能专门识别半乳糖基团的受体，微胶囊通过自身的半乳糖基团与肝癌细胞表面受体有效结合，即靶向到了肝细胞，见图14。

Claims (9)

1.一种肝靶向性药物微胶囊的制备方法，包括将聚阴离子和聚阳离子交替组装在粒径为20nm～100μm药物微粒表面；
组装的条件为：5～50℃下，在0.2～5mol/L的无机电解质的水溶液中，加入聚阳离子或聚阴离子，聚阳离子或聚阴离子的浓度为1～5mg/mL；再加入药物微粒，药物微粒每次吸附时间10～30min，每次组装后5000rpm离心除去上清液，水洗、离心2～5次，聚阳离子和聚阴离子交替组装1～20次后，经离心、水洗得到肝靶向性药物微胶囊；
所述的聚阴离子和聚阳离子中至少有一种是含糖的，即分子结构中带有糖基侧链；含糖的聚阴离子即含糖聚阴离子通过阴离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得；含糖的聚阳离子即含糖聚阳离子通过阳离子单体与半乳糖乙烯酯单体反应制得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的无机电解质是NaCl、KCl、CaCl2、CuCl2、NaF、KBr、NaI、KI、NaNO3、AgNO3或KNO3，优选NaCl、KCl或CaCl2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的药物微粒是阿昔洛韦、更昔洛韦、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、阿霉素、柔红霉素、酮洛芬、布洛芬、地塞米松或利巴韦林的C4～C12链长单酸乙烯酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含糖聚阳离子的合成方法如下：
将阳离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解后置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，得到含糖聚阳离子；
所述的阳离子单体为甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵、甲基丙烯酰氧乙基三甲基溴化铵、二甲基二烯丙基氯化铵、二甲基二烯丙基溴化铵、烯丙基胺及其盐酸盐、乙烯基亚胺及其盐酸盐或硫酸盐、4-乙烯基吡啶季铵盐、N，N-二甲基，N-苄基，N-甲基丙烯酰氧乙基氯化铵、N，N-二甲基，N-乙基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-丁基，N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵、N，N-二甲基，N-十六烷基或N-甲基丙烯酰氧乙基溴化铵。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含糖聚阴离子的合成方法如下：
将阴离子单体配制成水或二甲基甲酰胺(DMF)的溶液；与半乳糖乙烯酯单体混合；之后加入各单体总质量0.1-10％的过硫酸钾或过硫酸铵作为引发剂，氮气保护下，于20～100℃下共聚反应1～50h，加丙酮沉淀出聚合物，用10mL水溶解置于截留分子量为3500kD的透析袋中对水透析1-7天，将袋内溶液冷冻干燥，冷冻干燥得到含糖聚阴离子；
所述的阴离子单体为苯乙烯磺酸钠或丙烯酸。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于：所述的半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体摩尔比为10∶1～1∶10；半乳糖乙烯酯单体与阳离子单体或阴离子单体在反应体系中总质量百分比浓度为10～80％；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的半乳糖乙烯酯单体的合成方法如下：
将半乳糖与二乙烯酯在酶催化下于10～80℃在有机溶剂中反应1-5天，过滤除去固体，分离粗产物，减压蒸馏得到含双键的半乳糖乙烯酯单体；
所述的半乳糖与二乙烯酯的摩尔比为1∶1～10；
所述的酶是枯草杆菌碱性蛋白酶、酯酶、猪胰脂肪酶、假丝酵母脂肪酶或固定化毛霉脂肪酶，每克半乳糖使用酶0.5～20g。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的所述的二乙烯酯为己二酸二乙烯酯、癸二酸二乙烯酯或巴豆酸乙烯酯。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂是吡啶、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或特丁醇。
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