CN101128185A - 基于甲硝哒唑的高稳定性含水局部凝胶和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备基于甲硝哒唑的水性凝胶的方法，该方法包括下述连续步骤：(A)形成包括水和丙二醇的溶剂介质M；(B)将甲硝哒唑溶解在该溶剂介质M中，并任选地通过加入水而稀释得到的介质，从而获得甲硝哒唑溶液S，然后(C)将获得的溶液S与足以确保组合物凝胶化的量的凝胶化聚合物混合。本发明还涉及可以根据该方法获得的高稳定性水性凝胶，以及这些凝胶作为皮肤学组合物的应用。

Description

基于甲硝哒唑的高稳定性含水局部凝胶和制备方法
本发明涉及一种制备甲硝哒唑基水性凝胶的新方法，该水性凝胶特别地可用作局部皮肤组合物，尤其是用于皮肤病如红斑痤疮的治疗。
甲硝哒唑或1-(2-羟乙基)-2-甲基-5-硝基咪唑是式(I)的化合物：
Figure A20068000590000041
式(I)
该化合物及其制备方式是公知的，并且已经在美国专利2,944,061中详细描述。
甲硝哒唑是一种可用于治疗许多病症的公认的抗菌剂和抗寄生虫药。特别是，该化合物已知在皮肤病如红斑痤疮的治疗中特别有效。
红斑痤疮是一种主要感染成人的慢性皮肤病。它是一种具有复发性症状的皮肤病，特别是包括红斑、丘疹、脓疱、肥大性酒渣鼻和/或毛细血管扩张，它本身主要显现在在鼻子颊和前额的区域。
对于治疗这样的病症，甲硝哒唑优选通过局部路径给药。实际上，通过组织路径特别是通过口服路径给药，在大多数情况中引起不希望有的副作用如胃肠不耐性或阴道炎，在长期给药情况下还可能引起其他慢性病。
已经提出了多种用于甲硝哒唑局部给药的局部制剂，其主要是油基组合物，特别是乳膏(水包油乳液)或油膏(特别是基于凡士林油的组合物)。在这些组合物中，甲硝哒唑溶于油相。这些油基组合物的优势在于能够在溶解态中包含大量甲硝哒唑，可用于局部给药。然而，在实践中，发现它们不适于皮肤用途。实际上，它们需要特别是油、乳化剂或表面活性剂等成分的存在，这些物质被发现对于皮肤显示致粉刺、致痤疮、干燥和/或刺激性质。而且，用这种类型的组合物治疗经常会感觉到灼烧或刺痒的感觉。
为避免这些问题，在美国专利4,837,378中已经提出了水性凝胶形式的组合物，其不需要存在于上述油基组合物中的致粉刺、致痤疮、干燥和/或刺激性药剂的存在。
US 4,837,378的组合物包括用聚合物胶凝剂(如聚羧基化的乙烯基聚合物)凝胶化的在水相中的甲硝哒唑。如US 4,837,378所述的这些组合物的制备方法包括将凝胶化聚合物与甲硝哒唑的水溶液混合。
US 4,837,378的组合物还可以包括另外的试剂，如改进甲硝哒唑给药效力的丙二醇，或者防腐剂如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。适当地，这些添加剂被加入到预先形成的甲硝哒唑在水中的溶液中，然后将所获得的混合物与凝胶化聚合物混和。
除了它们不包含能够导致上述油基组合物所观察到的副作用的成分的事实之外，US 4,837,378的水性凝胶具有许多优点。特别是，它们允许较好的对应用(application)的控制和活性成分的均匀分布。而且，它们充当缓释系统，长期在局部逐渐地递送治疗有效量的活性成分。
本发明的一个目标是提供用于甲硝哒唑局部给药的水性凝胶，其具有US 4,837,378的组合物的优点，但是还具有提高的时间稳定性。
为了本说明书的目的，关于水性甲硝哒唑凝胶的措辞“稳定性”被理解为意指长期保持凝胶结构而甲硝哒唑主要在溶解和非结晶状态的能力。人们认为如果长期保持其甲硝哒唑主要在溶解状态中的凝胶结构，则凝胶更加稳定。
为此目的，根据第一方面，本发明的主题是一种制备基于甲硝哒唑的稳定水性凝胶的方法，该方法包括下述连续步骤：
(A)形成包括水和丙二醇的溶剂介质M；
(B)将甲硝哒唑溶解在由此获得的溶剂介质M中，在该溶解之后任选地通过添加水而对获得的介质进行稀释，从而获得甲硝哒唑溶液S；然后
(C)将获得的溶液S与凝胶化聚合物混合，其量足以确保组合物凝胶化。
为了本说明书的目的，措词“甲硝哒唑基水性凝胶”被理解为意指一种凝胶化的水相，优选是单相的且包含甲硝哒唑。有利地，该凝胶包含甲硝哒唑作为具有化妆品或药物效果的唯一活性成分。
优选凝胶中存在治疗有效量的甲硝哒唑。该甲硝哒唑含量可以根据凝胶的预计应用而改变，但是其有利地保持在0.25质量％和1.0质量％之间，且其相对于水性凝胶的总质量来说通常在0.75到0.8质量％左右。
在本发明的上下文中，发明人证明了在这种水性凝胶的制备过程中，将甲硝哒唑溶解在起初包含水和丙二醇的介质(步骤(B)的M介质类型)中，使得可以获得具有高稳定性的水性甲硝哒唑凝胶剂。出乎意料地，特别是发明人的工作可以确定，使用溶解在丙二醇基介质中这一具体步骤可以获得与根据US 4,837,378的方法获得的凝胶相比具有提高的稳定性的凝胶，其中在US 4,837,378的方法中，甲硝哒唑首先溶于水而丙二醇是后来被引入到介质中的。
更令人惊讶的是，发现该稳定效果在步骤(A)中形成的介质M中的丙二醇/水的质量比为2％到15％、通常为3到10％的时候是最显著的。因此，本发明的方法通常需要比US 4,837,378的方法少得多的丙二醇，其中在US 4,837,378的方法中该化合物是以7.9质量％被引入到甲硝哒唑分散体中的。使用有限数量的丙二醇构成了本发明方法的另一个优点，尤其是从经济学观点来看。
不希望受到具体理论的限制，看起来有可能看到，发明人所注意到的稳定效果至少部分归因于水和丙二醇的混合物对甲硝哒唑有很好的增溶作用，尤其是在水和丙二醇以上述范围内存在的时候，而在甲硝哒唑溶解在水中之后引入丙二醇的时候获得较低的增溶作用，即使如在US 4,837,378的方法中那样后引入大量丙二醇的时候也是如此。在这点上，发明人证明了当甲硝哒唑在水中的溶解度为0.78％左右时，水/丙二醇混合物可以实现较高的溶解度。
根据本发明的一个有利的实施方式，在步骤(A)中形成的介质M除了水和丙二醇之外还包括防腐剂，该防腐剂优选在其存储过程中以有效抑制微生物在凝胶中生长的量存在。有利地，该防腐剂选自对羟苯甲酸类。尤其是，发现对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物对该效果是特别有利的。尤其是，介质M中以这些量存在的防腐剂如对羟苯甲酸类也有可能在某些情况下改善步骤(B)中甲硝哒唑的增溶作用，并且其还导致对所获凝胶稳定性的改善。
介质M最经常由水、丙二醇和任选地上述类型的防腐剂的混合物组成，不包括任何其他化合物。然而，当其他化学物种的存在没有妨碍步骤(B)中甲硝哒唑的有效增溶作用时，它们不会被排除在范围外。
因此，根据一个具体实施方式，步骤(A)的介质可以例如包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其盐之一作为额外的成分，虽然通常该酸最优选在步骤(B)中的甲硝哒唑溶解之后引入。
通常用于皮肤学组合物的EDTA可用于特别是螯合可能存在于组合物中作为杂质的金属阳离子，这有可能特别是避免在一些病人中不希望有的副作用。EDTA还禁止了在凝胶存储过程中可能发生的组合物的褐变，特别是当凝胶的pH在3.5到5.4左右时。根据本发明的方法制备的凝胶有利地包含EDTA，优选其量为0.01到0.1质量％，通常其量为0.05质量％左右。
不管步骤(A)中形成的介质M的精确组成如何，通常优选在步骤(B)中，甲硝哒唑在该介质M中的溶解在高于40℃的温度进行，该温度有利地是至少45℃，最优选至少50℃，特别是为了获得优化的甲硝哒唑溶解。此外，优选该温度保持低于70℃，优选低于或等于60℃，特别是为了经济原因。因此，该温度通常约为50到55℃。
而且，在步骤(B)中，甲硝哒唑被引入到介质M中的质量比(甲硝哒唑/介质M)最通常为0.5到2.5，例如0.8到2.2，典型地为1到2。
根据一个具体实施方式，步骤(B)仅仅包括将甲硝哒唑溶解在步骤(A)中制备的介质M中。
步骤(B)的另一个变体包括，首先将甲硝哒唑溶解在步骤(A)中制备的介质M中，然后通过加入水稀释甲硝哒唑溶液。依据这种变体，水通常被单独引入作为稀释介质，但是根据特定实施方式，对于稀释用水，其不可能以包含水溶性化合物(例如EDTA)的水溶液形式引入。
不管步骤(B)的实施方式如何，该步骤导致获得甲硝哒唑在水性介质中的溶液S。相对于溶液S的总质量，该溶液S的甲硝哒唑浓度通常高于0.5质量％，通常在0.7和2.5质量％之间。在该溶液中，甲硝哒唑主要处于溶解形式。因此，通常在步骤(B)结束时获得的溶液S中，甲硝哒唑总质量的不到1％、最通常不到0.5％、乃至不到0.1％处于未溶解状态。
将溶液S与凝胶化聚合物混合的步骤(C)可以通过本领域技术人员已知的任何方式进行。因此，特别是，胶凝剂可以简单地被引入到溶液S中。或者，聚合物可以首先与水、并且任选地与其它水溶性化合物如EDTA或pH调节剂如氢氧化钠混合形成预凝胶，然后将该预凝胶与溶液S混合。
步骤(C)中使用的凝胶化聚合物可以是任何适于使水相凝胶化以形成均匀结构的凝胶的聚合物。其优选是对水有高亲合力的水可分散的聚合物，该聚合物优选是可以羧酸盐用碱完全或部分中和的具有游离羧基的聚合物。特别有利的步骤(C)中的凝胶化聚合物是具有水可分散的羧酸根基团的乙烯基聚合物，特别是用碱中和的聚丙烯酸。最特别有利的是分子量约为1,250,000到4,000,000的聚合物。因此，合适的聚丙烯酸是例如用聚链烯基聚醚类化合物如carbomer(如可以从Goodrich公司获得的商品名为Carbopol 934、940或941的聚合物，最特别优选Carbopol 940)交联的聚丙烯酸。
上面描述的凝胶化聚合物中的羧基的中和可以通过向凝胶中加入碱[例如，氨水、NaOH或有机胺如烷基胺(例如甲胺、乙胺)或者二烷基胺、三烷基胺、烷醇胺或二烷醇胺]而进行。在这点上，应当注意到甲硝哒唑自身的碱性足以实现酸基团的部分中和，从而至少实现凝胶化的起始。凝胶的最终pH可以根据预计的应用而在很大程度上改变。然而，该pH最通常是约为3到6.9，优选在4和5.5之间。
凝胶化聚合物以足以导致最终获得凝胶的量被引入到步骤(C)中。有利地，该量足以产生适于凝胶局部施用的粘度，特别是对于皮肤学应用来说。特别是，为了获得这样的粘度，凝胶化聚合物有利地以这样的量被引入到步骤(C)中：其在凝胶中的最终含量在0.2质量％和7.0质量％之间，优选在0.5质量％和1.5质量％之间，相对于凝胶的总质量，该含量通常约为0.6质量％。
根据有利的实施方式，本发明的方法的步骤(A)到(B)包括：
(A1)形成包括水和丙二醇的介质M，优选与防腐剂和EDTA结合；
(B1)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，从而形成甲硝哒唑的溶液S；然后
(C1)将足以实现组合物凝胶化的量的凝胶化聚合物引入获得的溶液S。
根据该实施方式，步骤(A1)到(C1)有利地包括：
(a1)形成包括96％到98％的水、2％到5％(优选2.5到3.5％)的丙二醇、0到2％(优选0.5％到1.5％)的防腐剂(通常是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物)、以及0到2％(优选约为0.8到1.2％，通常约为1％)的EDTA的介质M。；
(b1)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，甲硝哒唑/介质M的质量比为0.5％到1％(有利地约为0.7到0.9％)，从而形成甲硝哒唑的溶液S；然后
(c1)将带有羧酸酯或盐形式的中和的游离羧基的凝胶化聚合物引入到获得的溶液S中，凝胶化聚合物/溶液S的质量比为0.5％到1％，通常为0.6％到0.8％。
根据有利的实施方式，本发明的方法的步骤(A2)到(C2)包括：
(A2)形成包括水和丙二醇的介质M，优选与防腐剂结合；
(B2)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M1中，从而形成甲硝哒唑溶液S′，然后向该溶液S′中加入水，从而获得甲硝哒唑溶液S；然后
(C2)将获得的溶液S与包含凝胶化聚合物的凝胶化水相混合，该凝胶化聚合物的量足以实现全体组合物的凝胶化，优选与EDTA结合。
根据有利的变体，该步骤(A2)到(C2)包括：
(a2)形成包括90％到95％的水、5％到10％(优选在7％到8％之间)的丙二醇、以及0到0.5％(优选0.2％到0.4％)的防腐剂(优选对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物)的介质；
(b2)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，甲硝哒唑/介质M的质量比在1.5％和2.5％之间(有利地约为1.9％到2.2％)，从而形成甲硝哒唑溶液S′，然后向该溶液S′中加入水，从而获得甲硝哒唑含量为1质量％到2.2质量％、优选在1.8质量％到2.1质量％之间(通常约为1.9质量％)的甲硝哒唑溶液S；然后
(c2)将获得的溶液S与包含到98％到99.5％的水、0.5％到1.5％(优选0.8％到1.1％)的凝胶化聚合物的凝胶化水相混合，该凝胶化聚合物带以羧酸盐或酯形式中和的游离羧基，凝胶化水相/溶液S的质量比在1.4∶1和1.8∶1之间，通常在1.5∶1和1.7∶1之间。
不管其实施方式如何，本发明的方法可以获得在其存储过程中具有高稳定性的甲硝哒唑基水性凝胶。这些特别稳定组合物构成了本发明的第二主题。
本发明的主题还涉及组合物，特别是能够根据上述方法之一获得的水性凝胶。
这些组合物，更具体的说，这些水性凝胶，特别适于制备意欲通过局部路径应用于皮肤病症(特别是人类的)的预防或治疗的药剂。
在本发明的上下文中，这些组合物，特别是这些凝胶，特别适于治疗红斑痤疮，或者多种形式的粉刺如寻常痤疮、聚合性痤疮或结节囊肿性粉刺，或者某些种类皮炎如口周皮炎或者脂溢性皮炎。
这些能够根据前述步骤(A)到(C)获得的凝胶的各种应用进一步构成了本发明的另一个方面。
本发明的各个方面和优点将在下列说明性实施例中显示。
实施例1-制备基于甲硝哒唑的水性凝胶G1的方法
在下列条件下制备基于甲硝哒唑的水性凝胶G1：
·制备基于水和丙二醇的溶剂介质
在保持50℃+/-3℃的生产罐中，将900kg净化水、30kg丙二醇和0.5kg EDTA(乙二胺四乙酸)混合。混合借助于25rpm的刮刀和1000rpm的涡轮进行，混合时间为10分钟。
然后，0.8kg对羟基苯甲酸甲酯和0.2kg对羟基苯甲酸丙酯被加入到介质中。然后借助于25rpm的刮刀和3000rpm的涡轮，在-0.3b的真空和50+/-3℃的温度下，将介质均化20分钟。
由此获得基于水和丙二醇的均匀溶剂介质。
·甲硝哒唑的溶解
7.5kg甲硝哒唑被引入到由此制备的溶剂介质中。然后，当介质保持在50℃+/-3℃时，借助于25rpm的刮刀和1000rpm的涡轮，在-0.3b的真空下，通过搅拌进行15分钟的溶解。
由此获得大约为0.8质量％的甲硝哒唑溶液(s1)。
·凝胶化
通过加入6.5kg的干Carbomer 940(Goodrich公司销售)，使获得的溶液(s1)凝胶化。借助于25rpm的刮刀和3000rpm的涡轮，在30分钟内通过搅拌逐渐地引入胶凝剂。
实施例2-制备基于甲硝哒唑的水性凝胶G2的方法
在下列条件下制备基于甲硝哒唑的水性凝胶G2：
·制备基于水和丙二醇的溶剂介质
将1.04kg对羟基苯甲酸甲酯和0.26kg对羟基苯甲酸丙酯的混合物逐渐地加入到搅拌的36kg丙二醇中。持续搅拌直到获得完全溶解的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
由此获得的介质被引入到在700升夹套反应器中保持搅拌且温度在50和55℃之间的429升净化水中。混合借助于分散装置进行。
由此获得基于水和丙二醇的均匀溶剂介质。
·甲硝哒唑的溶解
9.75kg甲硝哒唑被引入到由此制备的溶剂介质中。溶解在夹套反应器中借助于先前步骤的分散装置进行，而介质保持在50和55℃之间。
由此获得大约为2质量％的甲硝哒唑溶液(S2)。
·凝胶化
在1500升反应器中，将772kg净化水与0.65kg EDTA(乙二胺四乙酸)和7.8kg Carbomer 940NF(Goodrich)混合。混合在850-1100rpm下搅拌进行60分钟。
然后1.3kg NaOH溶于13升水中的溶液被引入到介质中。然后介质在30rpm下经受90分钟的搅拌。
在搅拌结束时，获得由Carbomer 940NF凝胶化的水相。
该凝胶化的相与上面获得的甲硝哒唑溶液(s2)在55℃混合。通过下述方式制备混合物：将溶液(s1)引入凝胶化水相中，使得介质冷却到33℃，然后通过在30rpm下共轴搅拌120分钟而进行混合。
在搅拌结束时，获得基于甲硝哒唑的凝胶G2。
实施例3-制备基于甲硝哒唑的水性凝胶G3的方法
在下列条件下，制备基于甲硝哒唑的水性凝胶：
·制备基于水和丙二醇的溶剂介质
将60kg丙二醇、1.6kg对羟基苯甲酸甲酯和0.4kg对羟基苯甲酸丙酯混合。
由此获得的混合物被引入到660升净化水中，该净化水在保持于53℃+/-2℃温度下的反应器中保持1000rpm的搅拌。
由此获得基于水和丙二醇的均匀溶剂介质。
·甲硝哒唑的溶解
15kg甲硝哒唑被引入到由此制备的溶剂介质中。当介质保持在53℃+/-2℃时，借助1000rpm搅拌的涡轮，通过在30rpm共轴搅拌5分钟而进行溶解。
由此获得大约为2质量％的甲硝哒唑溶液(S3)。
·凝胶化
在2000升反应器中，借助1000rpm搅拌的涡轮，1148kg净化水与1kg EDTA(乙二胺四乙酸)通过在30rpm下共轴搅拌5分钟而进行混合。然后12kg Carbomer 940NF(Goodrich)在-0.4b真空下被加入到该介质中。混合在1000rpm搅拌下进行60分钟。
然后，2kg NaOH溶于20升净化水中的溶液被引入到介质中。然后介质在-0.6b真空下经受90分钟的1000rpm搅拌。
在搅拌结束时，获得用Carbomer 940NF凝胶化的水相。
将上面制备的甲硝哒唑溶液(s1)与该凝胶化的相混合。通过下述方式制备混合物：将上面制备的溶液(s3)引入凝胶化水相中，使得介质冷却到31℃+/-2℃，然后通过在-0.8b真空下在30rpm下共轴搅拌120分钟而进行混合。
在搅拌结束时，获得基于甲硝哒唑的凝胶G3。

Claims (14)

1.制备基于甲硝哒唑的稳定水性凝胶的方法，所述方法包括下述连续步骤：
(A)形成包括水和丙二醇的溶剂介质M；
(B)将甲硝哒唑溶解在该溶剂介质M中，在该溶解之后，任选地通过添加水而对获得的介质进行稀释，从而获得甲硝哒唑溶液S；然后
(C)将获得的溶液S与足以确保组合物凝胶化的量的凝胶化聚合物混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(A)中形成的介质M中的丙二醇/水的质量比在2％和15％之间。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中在步骤(A)中形成的介质M还含有防腐剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的混合物。
5.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中在步骤(B)中，甲硝哒唑在介质M中的溶解是在40到60℃的温度进行的。
6.根据前述权利要求中任何一项所述的方法，其中在步骤(B)中，所述甲硝哒唑以0.5到2.5％的质量比(甲硝哒唑/介质M)被引入到所述介质M中。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在步骤(B)结束时获得的甲硝哒唑溶液S的甲硝哒唑浓度相对于所述水溶液的总质量来说高于0.5质量％。
8.根据前述权利要求中任何一项的所述的方法，其中在步骤(B)结束时获得的甲硝哒唑溶液S中，甲硝哒唑总质量的不到1％处于未溶解状态。
9.根据权利要求1所述的方法，其包括下述步骤：
(a1)形成包括96％到98％的水、2％到5％的丙二醇、0到2％的防腐剂和0到2％的EDTA的介质M；
(b1)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，甲硝哒唑/介质M的质量比在0.5％和1％之间，从而形成甲硝哒唑溶液S；然后
(c1)向获得的溶液S中引入凝胶化聚合物，凝胶化聚合物/溶液S的质量比在0.5％和1％之间，所述凝胶化聚合物带有以羧酸盐形式中和的游离羧基。
10.根据权利要求1到9中任何一项所述的方法，其包括下述步骤：
(A2)形成包括水和丙二醇的介质M；
(B2)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，从而形成甲硝哒唑溶液S′，然后向该溶液S′中加入水，从而获得甲硝哒唑溶液S；然后
(C2)将获得的溶液S与含有足以实现全体组合物凝胶化的量的凝胶化聚合物的凝胶化水相混合。
11.根据权利要求10所述的方法，其包括下述步骤：
(a2)形成包括90％到95％的水、5％到10％的丙二醇和0到0.5％的防腐剂的介质M；
(b2)将甲硝哒唑溶解在由此形成的水性介质M中，甲硝哒唑/介质M的质量比在1.5％和2.5％之间，从而形成甲硝哒唑溶液S′，然后向该溶液S′中加入水，从而获得甲硝哒唑含量为1％到2.2％的甲硝哒唑溶液S；然后
(c2)将获得的溶液S与包含98％到99.5％的水、0.5％到1.5％的凝胶化聚合物的凝胶化水相混合，该凝胶化聚合物带有以羧酸盐形式中和的游离羧基，凝胶化水相/溶液S的质量比在1.4∶1和1.8∶1之间。
12.可根据前述权利要求中任何一项所述的方法获得的组合物。
13.根据权利要求12所述的组合物在制备意欲通过局部路径应用于皮肤病症，特别是人类中，的预防或治疗的药剂中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，用于制备意欲治疗红斑痤疮的药剂。
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