CN101121677A - 胍丁胺硫酸盐二水合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的涉及结构式为式I所示胍丁胺硫酸盐水合物和此水合物晶型及其药用组合物在戒毒，抗炎，降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的用途。

Description

胍丁胺硫酸盐二水合物及其医药用途
发明领域
本发明涉及胍丁胺硫酸盐二水合物或晶型，其制备方法，其药物组合物以及胍丁胺硫酸盐水合物或其晶型在戒毒，抗炎，降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的用途。
背景技术
胍丁胺是左旋精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧的产物(Science.1994，263(5149)：966-969)，是一种神经递质，广泛存在于中枢神经系统神经元内，并集中于囊泡中(Life Science.1995，56(26)：2319-2330)。胍丁胺具有许多生物学作用，如：增加原发性高血压大鼠血浆中的肾上腺素含量(Ann NY Acad Sci.1995，763：573-579)，刺激下丘脑促黄体素释放激素-垂体促黄体生成素轴，直接或间接刺激促黄体素释放激素(LHRH)的合成并调节其释放(Neurosci Lett.1995，194(3)：165-168)；促进胰岛素释放；文献(Biochem pharmacol，1989，38(2)，327-330)报道胍丁胺还可通过与I2受体、α2受体和阿片受体的相关作用产生降血糖的作用；研究表的发生和抑制明胍丁胺具有弱的镇痛作用，并能增强吗啡的镇痛作用、抑制戒断综合症吗啡所致小鼠耐受和依赖的形成过程(Acta Pharm Sin，1999，20(1)，81-85；Acta Pharm Sin 1999，20(3)232-238)。胍丁胺对酒精依赖的大鼠的戒断表现也有抑制作用。此外，胍丁胺还具有抗炎作用。因此，胍丁胺作为一种内源性的代谢产物，在生理，病理状态下可能参与调节机体许多系统功能。
发明内容
本发明人在研究过程中，出人意料地发现了胍丁胺硫酸盐二水合物，其在空气中稳定性高，不易潮解，由于稳定性强，使得配置药物活性组分(API)的最终制剂(药物组合物)更合适，并且将使API的贮存更方便，保存期更长。再者，胍丁胺硫酸盐二水合物的制备简单，更适宜工业化生产。通过单晶X-射线衍射实验进一步证实胍丁胺硫酸盐二水合物以一种二水合物的稳定形式存在(见图1)。这种二水合物同时具有特征粉末X-射线衍射图谱(见图2和表1)。本发明基于以上发现，现已完成。
表1.胍丁胺硫酸盐二水合物粉末X-射线衍射特征峰
  2θ   d(nm) 相对强度(I％)
  11.68   0.757   25.2
  13.60   0.650   24.7
  15.88   0.558   100.0
  19.38   0.458   58.7
  22.84   0.389   68.4
  23.96   0.371   60.6
本发明因此涉及式I所示的胍丁胺硫酸盐二水合物。
Figure A20061010960500041
本发明还涉及式I胍丁胺硫酸盐二水合物晶型，其具有表1中X-射线衍射数据。
本发明再一方面涉及药物组合物，其包括胍丁胺硫酸盐二水合物或其晶型及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及胍丁胺硫酸盐二水合物的制备方法，其包括将甲基异硫脲与1，4-丁二胺反应，然后用硫酸水溶液调节pH＜7。
本发明还涉及胍丁胺二水合物或其晶型在制备用于戒毒、抗炎、降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异酸病症的药物中用途。
更进一步讲，本发明制备胍丁胺硫酸盐二水合物的方法包括，用适当浓度的甲基异硫脲和1，4-丁二胺水溶液反应，滤除不溶性固体后，用硫酸水溶液小心调节pH＜7，减压浓缩到一定体积后，在5-15℃温度范围内冷却析晶，最适宜的条件是10℃静置析晶，得到相应的胍丁胺硫酸盐二水合物的结晶。反应合成路线如下：
Figure A20061010960500051
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的胍丁胺硫酸盐水合物和一种或多种适宜的可药用载体，这里可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质，如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。
附图说明：
图1：为胍丁胺硫酸盐二水合物的稳定形式。
图2：为胍丁胺硫酸盐二水合物的X-射线衍射图。
具体实施方式
实施例
下面的实施例是本发明说明性的优选实施方案，其对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。单晶培养方法参考(SHELXS-97，SHELXL-97.Program for Crystal Structure Refinement，University of G_ttingen，Germany 1997)。
实施例1硫酸胍丁胺二水合物的制备
将甲基异硫脲0.15mo l和1，4-丁二胺0.3mol溶于70毫升水，室温搅拌1.5小时，滤除产生的固体，滤液加硫酸调节Ph＜7，减压浓缩，于10℃静置4小时，析出晶体，小心干燥，得到硫酸胍丁胺水合物。
元素分析：实测值(％)C，23.06；H，7.63；N，21.20.理论值.(％)：C，22.73；H，7.57；N，21.21.
IR(KBr，n，cm-1)：3369.4，3161.7，2953.3，2887.9，1664.6，1643.5，1122.6cm-1.
1H NMR(400MHz，D2O)δH 3.25(t，2H，J＝4Hz)，3.04(t，2H，J＝4Hz)，1.74(m，2H)，1.68(m，2H)。

Claims (5)

1.式I所示的胍丁胺硫酸盐的二水合物，
Figure A2006101096050002C1
2.胍丁胺硫酸盐的二水合物的晶型，其具有下面X-射线衍射数据：
2θ  d(nm) 相对强度(I％) 11.68  0.757  25.2 13.60  0.650  24.7 15.88  0.558  100.0 19.38  0.458  58.7 22.84  0.389  68.4 23.96  0.371  60.6
3.药物组合物，其包括权利要求1的胍丁胺硫酸盐二水合物或权利要求2的胍丁胺磷酸盐二水合物的晶型及药用载体或赋形剂。
4.一种制备权利要求1或2的胍丁胺硫酸盐的二水合物或其晶型的方法，包括将甲基异硫脲和丁二胺反应，硫酸水溶液成盐并调节pH值到7.0以下或低于7.0，或进一步冷却到10℃左右静置析出胍丁胺硫酸盐的二水合物晶体。
5.胍丁胺硫酸盐二水合物或其晶型在制备用于：戒毒、抗抑郁、降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的药物中用途。
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