CN101062906B - 胍丁胺硫酸盐水合物及其用于戒毒,抗炎,降血糖以及胍丁胺代谢异常所致疾病的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明的涉及结构式为式I所示胍丁胺硫酸盐水合物及其药用组合物及其药用组合物在戒毒，抗炎，降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的用途。

Description

胍丁胺硫酸盐水合物及其用于戒毒,抗炎,降血糖以及胍丁胺代谢异常所致疾病的用途
发明领域
本发明涉及胍丁胺硫酸盐水合物，其制备方法，含胍丁胺硫酸盐水合物的药用组合物及它们在戒毒，抗炎，降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的用途。
背景技术
胍丁胺是左旋精氨酸脱羧酶催化精氨酸脱羧的产物，是一种神经递质，广泛存在于中枢神经系统神经元内，并集中于囊泡中。胍丁胺具有许多生物学作用，如：增加原发性高血压大鼠血浆中的肾上腺素含量，刺激下丘脑促黄体素释放激素-垂体促黄体生成素轴，直接或间接刺激LHRH合成并调节其释放；促进胰岛素释放；文献报道胍丁胺还可通过与I2受体、α2受体和阿片受体的相关作用产生降血糖的作用；研究表明胍丁胺具有弱的镇痛作用，并能增强吗啡的镇痛作用、抑制戒断综合症的发生和抑制吗啡所致小鼠耐受和依赖的形成过程。胍丁胺对酒精依赖的大鼠的戒断表现也有抑制作用。此外，胍丁胺还具有抗炎作用。因此，胍丁胺作为一种内源性的代谢产物，在生理，病理状态下可能参与调节机体许多系统功能。本发明所述的胍丁胺硫酸盐水合物及其药物组合物在戒毒，抗炎，降血糖以及胍丁胺代谢异常所致病症方面具有潜在的用途。
发明内容
本发明涉及式I胍丁胺硫酸盐水合物，其制备方法以及胍丁胺硫酸盐水合物及其药用组合物在戒毒，抗炎，降血糖以及预防和/或治疗胍丁胺代谢异常所致病症方面的用途。
Figure G200710102118520070518D000021
式I
本发明的另一方面涉及胍丁胺硫酸盐水合物的合成方法：由甲基异硫尿和硫酸胍丁胺反应制备胍丁胺硫酸盐水合物，如下面的合成路线。
Figure G200710102118520070518D000022
根据本发明，本发明的药用组合物包括有效剂量的胍丁胺硫酸盐水合物和一种或多种适宜的可药用载体，这里可药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质，如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物和羊毛脂。
根据本发明，本发明化合物的药用组合物可以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，阴道用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药.其中优选口服，腹膜内或静脉内用药方式。
附图说明
图1为腹腔注射胍丁胺硫酸盐水合物对福尔马林致炎性疼痛的影响
实施例
下面的实施例是本发明优选的说明性优选实施方案，对本发明不构成任何限制。
化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经较正。1H NMR由ARX-400NMR仪测定。质谱由VG-ZabSpec MS仪测定。所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。
实施例1硫酸胍丁胺水合物
将甲基异硫脲0.15mol和1，4-丁二胺0.3mol溶于70毫升水，室温搅拌1.5小时，滤除产生的固体，滤液加硫酸调节Ph＜7，减压浓缩，于10℃静置4小时，析出晶体，小心干燥，得到硫酸胍丁胺水合物。元素分析：实测值(％)C，23.06；H，7.63；N，21.20.理论值(％)for：C，22.73；H，7.57；N，21.21.IR(KBr，n，cm-1)：3369.4，3161.7，2953.3，2887.9，1664.6，1643.5，1122.6cm-1.1H NMR(400MHz，D2O)δH 3.25(t，2H，J＝4Hz)，3.04(t，2H，J＝4Hz)，1.74(m，2H)，1.68(m，2H).
实施例2
胍丁胺硫酸盐水合物及其用于戒毒、抗炎、降血糖以及胍丁胺代谢异常所致疾病的用途
抗焦虑作用评价
小鼠明暗穿箱(40cm×20cm×20cm)是由明箱和暗箱两部分组成。明箱是用无色透明有机玻璃制成的敞箱，占箱体的3/4；暗箱用不透光的塑料板制成加有顶盖的暗盒，占箱体1/4。在两箱隔板中央下方开一门洞(5cm×5cm)。在明敞箱的上方用灯泡调节箱内平均照度为7000lx，暗箱为01x。
实验为单次皮下注射给予胍丁胺硫酸盐水合物。给药体积为10ml.kg-1。在给药(或最后1次给药)后1h开始实验。阳性对照组实验前30min腹腔注射阳性对照药安定。给药后动物置于暗环境中。测试时，将小鼠放入明箱中央背向暗箱，观察记录10min内小鼠的明暗穿箱行为，包括潜伏时间(小鼠放入明箱后至第一次进入暗箱的时间)；穿箱次数(10min内进入暗箱后返回明箱的次数)和明箱滞留时间(10min内在明箱的累计滞留时间)。
在小鼠明暗穿箱模型上，一次性给予胍丁胺硫酸盐水合物20-160mg.kg-1sc，与NS对照组相比较，80mg.kg-1组的穿箱次数有显著增加；对明箱滞留时间有增加趋势，潜伏时间无显著改变。而阳性对照药安定组小鼠穿箱次数和明箱滞留时间显著性增加；潜伏时间有减少的趋势，但无显著性差异(表1)。
表1.小鼠单次皮下注射AG对明暗穿箱行为的影响(X±S)Tab1.Effects of agmatine at a single sc dose on the light-darkbox test in mice(X±S)
Figure G200710102118520070518D000041
注：对照组(NS，10mL.kg-1)或胍丁胺硫酸盐水合物(AG)为实验前60min皮下注射给药，安定(DZP)
为实验前30min腹腔注射给药；bP＜0.01，与对照组比较
上述结果表明，在小鼠明暗穿箱模型上，小鼠皮下注射单次给予胍丁胺硫酸盐水合物具有抗焦虑作用。
戒毒作用评价
慢性吗啡耐受模型的建立，取实验模型的大鼠，皮下注射吗啡10mg/kg，3次/d，连续注射5d。每天在注射足量吗啡(10mg/kg)前，用能引起疼痛反应的吗啡剂量测痛，药后30min测定CCI侧PWT，按下列公式计算其可能最大镇痛百分率(PMAP)：
PMAP＝(药后PWT值-药前PWT值)/(26-药前PWT值)×100％
26g为PWT的封顶测量值。
取实验模型大鼠35只，随机分为盐水盐水组(A)、盐水吗啡组(B)、胍丁胺硫酸盐水合物不同剂量(5、10、20mg/kg)+吗啡组(C、D、E，n＝7)。在实验第1天，A、B组大鼠分别腹腔注射生理盐水，C、D、E组大鼠分别腹腔注射不同剂量胍丁胺硫酸盐水合物；30min后，分别皮下注射吗啡3mg/kg，测量各组大鼠的PWT，计算PMAP。除A组外，各组分别用吗啡10mg/kg或吗啡+胍丁胺硫酸盐水合物共同处理，3次/d，连续4d。第5天分别测量各组大鼠皮下注射吗啡3mg/kg的PWT，计算PMAP，观察不同剂量胍丁胺水合物对神经病源性痛大鼠吗啡耐受形成的影响。
实验结果
第一次给予吗啡3mg/kg后，B、C、D、E组PMAP均达80％，四组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，但四组分别与A组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。各组连续用药4d后，用吗啡3mg/kg测痛，A组PMAP为85％，B组为20％，两组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。第5天注射吗啡3mg/kg后，C、D、E组PMAP分别为62、70和90％，与B组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。表明胍丁胺硫酸盐水合物能抑制吗啡耐受形成。见表2。
表2胍丁胺硫酸盐水合物和吗啡慢性处理后对3mg/kg吗啡PMAP的影响(n＝7，x±s)
Figure G200710102118520070518D000061
与A组比较，*p＜0.05，**p＜0.01
与B组比较，#p＜0.05，##p＜0.01
对炎性疼痛的缓解作用
实验前，大鼠在实验场所饲养至少2天以上。致痛前大鼠在特制的透明观察容器内(40×30×25cm)适应1h，使大鼠由好奇、探索状态转为适应、安静状态。于大鼠右侧足底皮下注射5％的福尔马林溶液50μL致痛，立即放回透明观察容器内，按照疼痛分级，用三道计时器分别记录大鼠不同疼痛行为反应的持续时间(秒数)，每5分钟为一个时间段，共记录60min，计算痛级均数。
用痛级均数来表示福尔马林所致大鼠痛反应的程度，将痛反应分成4级：
0级：两后爪均匀对称地置于地面，活动无异常。
I级：注射爪轻微接触地面，活动时明显跛行。
II级：注射下肢抬起，不接触地面。
III级：动物舔咬注射下肢。
根据下列公式计算痛级均数：
痛级均数＝(T1+2T2+3T3)/T
T1、T2、T3分别是每一时间段I、II、III级痛级的持续时间，T是每一时间段的总观察时间。此外，再分别总合第1、2两期大鼠舔咬注射后肢的总时间，进行统计学处理。
皮下注射20、40、80、160mg/kg胍丁胺硫酸盐水合物20min或腹腔注射10、20、40、80、120、160mg/kg胍丁胺硫酸盐水合物15min后，用福尔马林致痛。
实验结果
胍丁胺硫酸盐水合物经腹腔给药对福尔马林注射引起的第一期行为反应有轻度抑制作用，但是没有统计学差异(P＞0.05)，但对第二期疼痛反应的镇痛作用明显优于皮下给药。40、80、120、160mg/kg胍丁胺硫酸盐水合物组的镇痛作用与对照组相比具有统计学意义(P＜0.01)，并呈剂量依赖性(r＝-0.95)(图1)。结果表时胍丁胺硫酸盐水合物对福尔马林引起的痛觉过敏亦有抑制作用。
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Figure G200710102118520070518D000071
Germany 1997.

Claims (1)

1.制备硫酸胍丁胺水合物的方法，其包括如下式所示的由甲基异硫脲和丁二胺反应、硫酸成盐
Figure FSB00000074876800011
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魏晓莉.胍丁胺抗吗啡精神依赖及其作用机制.中国博士学位论文全文数据库医药卫生科技辑E079-28 7.2005,E079-28(7),全文.
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