CN101119795B - 一种改进粒子组合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备具有提高的平均粒子强度的微粒组合物的方法，该方法包括将微粒原材料与液体接触，并在充分避免粒子附聚的速率下对该混合物进行高剪切。

Description

一种改进粒子组合物的方法
发明领域
本发明涉及一种通过高剪切处理改进微粒原材料(starting material)或组合物的性质的方法。该方法包括对微粒原材料和液体进行高剪切处理，任选地随后分离所需的粒子级分，其中，与微粒原材料、特别是由该微粒原材料获得的同样的级分相比，处理过的粒子尤其是通过分离获得的所需粒子级分更为光滑，并具有更高的平均粒子强度。
发明背景
在本领域中已知如WO 01/23513中公开的那样在制药丸机(marumerizer)中制备光滑圆形粒子，例如酶颗粒。从WO 01/83727进一步得知通过流化床喷雾干燥法制备光滑的酶粒子。进一步得知，如WO 93/07263中公开的那样制备non-pareil种子之类的惰性粒子，该专利描述了non-pareil种子的制备。
处理干燥固体粒子或颗料时，例如在生产、包装和运输过程中，由于粒子会因磨损可产生粉尘，当粒子受到剪切或冲击时会出现问题，如果粒子的表面粗糙度高，这尤其成为问题。此外，如果粒子脆弱，它们也很容易因施加在它们上面的力而破碎，由此导致进一步形成粉尘。由于粉尘对人有害，因此需要获得显示抗破裂性的具有高粒子强度的粒子，和/或获得具有光滑表面以避免受到剪切和冲击时形成粉尘的粒子。
发明概要
我们已经令人惊讶地发现了一种通过高剪切处理改进微粒原材料的方法，尤其是微粒原材料的平均粒子强度得到了提高，而且进一步以节省成本的方式使粒子光滑。
在任何需要提高粒子组合物的粒子强度和/或光滑度的情况下，都可以使用本发明。高剪切处理破坏了待改进的微粒原材料中最脆弱的粒子。本发明对其有利的粒子可以是含有活性化合物的粒子，特别是含酶的颗粒。我们还发现，所述方法可以在制药工业、焙烤食品工业(baking industry)、糖果工业、食品工业、饲料工业、肥料工业等的许多应用领域中用于制造用作载体材料、核或种子的坚固光滑的惰性粒子级分。已知用作载体材料、核或种子的惰性粒子例如来自所谓non-pareil种子(其特征在于通过附聚作用(agglomeration)制备的球形粒子)。本发明的惰性粒子与普通non-pareil种子的不同之处在于，它们并非附聚成粒子，而是含有任选地覆盖有粘合剂-基体层的密实同质基体(dense homogenous matrix)。此外，与non-pareil种子的生产方法相比，该制备方法是一种成本低廉得多的生产方法。此外，这些粒子在水中易于分散或溶解，优选可完全溶于水中。
我们已经发现，通过对微粒原材料的高剪切处理，我们能够获得与高剪切处理前相同的级分相比具有较高平均粒子强度的光滑粒子级分。在高剪切处理过程中，脆弱的粒子被破坏，粒子上任何突出的棱角都被磨掉。该处理模拟了粒子在生产后的处理过程中可能遇到的情况，这意味着可能在处理过程中释放的任何粉尘现在都在本发明的方法中释放，从而使制成的粒子级分的粉尘数(dust figure)(取该级分的平均值)与处理前的相同级分相比低得多。
因此，本发明的一个目的是提供一种制备和/或选择具有提高的粒子强度的、和/或令人满意的表面光滑度的、和/或在处理过程中释放出少量粉尘的粒子的方法。
我们已经令人惊讶地发现，粒子的高剪切处理是一种通过破坏并去除最脆弱的粒子来提高选定粒子级分的平均强度的有效方式。因此，通过对粒子进行高剪切处理，由此破坏并可除去最脆弱的粒子，仅保留比较坚固的粒子，从而提高了微粒原材料中粒子的平均粒子强度。
我们进一步发现，粒子的高剪切处理应该在存在液体的情况下对粒子进行。
我们进一步发现，为了获得合意的结果，重要的是调节高剪切速率以适应所提供的微粒材料的粒度和加入到该工艺中的液体量，从而避免粒子的附聚作用。换言之，在本发明的方法中，保持低附聚作用或甚至完全避免附聚作用是重要的，并且，通过调节剪切速率和/或加入该工艺中的液体量以适合被处理的粒子大小，附聚的量可以得到控制。
因此，在本发明的第一方面，提供一种制备具有提高的粒子平均强度的微粒组合物的方法，其包括将微粒原材料与液体接触，并以充分避免粒子附聚作用的速率对混合物进行高剪切。
在本发明的第二方面，提供一种可由本发明的方法获得的微粒组合物。
附图的简要说明
无附图
发明详述
介绍
处理固体粒子时，一个主要难题是粉尘的形成，这对处理干燥固体粒子的人可为有害的。已知传统的粒子通常对剪切和冲击敏感，这使得对其施应变力(strain)时容易将其破坏，这在例如生产、包装和运输的处理过程中会发生。目前可以预期的是，当固体粒子的完整性受到破坏时，例如当固体粒子破碎或破裂时会释放粉尘。当固体粒子例如在处理过程中受到例如冲击或剪切的应变力时，会发生上述现象。应变力将导致相应的应力在固体粒子中累积以抵消该应变力。在增大应变力时，粒子中抵消该应变力的应力累积会持续到由粒子材料决定的某个点(屈服点)。但是，如果应变力大于支撑固体粒子完整性的力(屈服点)，固体粒子将无法抵消应变力，且应变力会导致对固体粒子物理完整性的破坏，这会从固体粒子中释放出粉尘。这种情况在颗粒受到剪切或冲击时会发生，尤其具有高表面粗糙度的粒子会产生摩擦，并且粒子表面上的棱角将充当脆弱区域，这些脆弱区域易于断裂成粒子碎片或引起整个粒子破裂。
具有特别高相关性的粒子是含有活性化合物的颗粒，例如酶颗粒，或含有药剂的颗粒，或从肥料工业和饲料工业获知的颗粒，在这里，粉尘的产生是一个非常重要的问题。对其而言重要的是不形成粉尘并具有光滑表面的其它粒子是在进一步粒化过程中用作种子的惰性粒子，重要的是这些粒子能够承受进一步加工过程中对它们施加的应变力以避免破裂并因此形成粉尘。另一个问题是增加以最终颗粒形式告终的有效种子的量，这是通过去除可能在进一步加工过程中破裂的脆弱粒子而完成的。此外，重要的是粒子是光滑的，因为尖锐边角会充当脆弱区域，这些脆弱区域尤其会受到破坏和磨损，在此过程中产生粉尘。此外，如果对表面粗糙度高的粒子进行涂覆，涂层必须具有一定的厚度以避免粒子的棱角伸出涂层。如果涂层太薄，棱角就会从涂层中伸出并充当最终颗粒中易于断裂或甚至引起整个颗粒破损并由此产生粉尘的脆弱区域。因此，作为第一个目的，需要提供用于制备具有高粒子强度和/或光滑度的粒子的方法。
例如在涂覆/粒化法中，例如在流化床(fluid bed)法中，在惰性粒子(例如酶粒化用的种子)的进一步加工过程中，如果粒子不是过小并因此不是过轻，就比较容易控制该方法。然而，微粒材料的大粒度会产生一些问题，尤其是如果该方法是用于制造必须低于一定大小的种子因而最终产品不能变得太大时更是如此。因此需要使用具有高密度的微粒材料进行处理以便能够保持小的粒度。
如果待进行高剪切处理的粒子在高剪切处理过程中通过附聚作用开始聚结，就会产生问题。需要避免这些粒子的附聚。一个避免聚结的方式是控制粒度、粒子密度、液体加入量和高剪切速率，参见“聚结原理”部分。
对于许多粒子而言，合意的是这些粒子在水中易于分散或溶解，并且通常需要具有可以完全溶解的粒子，例如酶粒子和用作载体材料或种子的惰性粒子，它们常用于下述产品中：该产品需要在水中易于分散或溶解且通常可以完全溶解。因此，重要的可能是用于制造所述粒子的材料在水中易于分散或溶解，而且优选可完全溶于水中。我们发现本发明是一个非常节省成本的制备与普通non-pareil种子相比具有更高粒子强度的水溶性惰性粒子的方法。
定义：
颗粒/粒子：
术语“粒子”和“微粒”或“颗粒”应作同样的理解，理解为大分子尺寸的主要为球形或接近球形的结构。
高剪切：
术语高剪切的定义是：
Vr＝Vimp/V
其中Vr是相对扫过体积率(relative swept volume ratio)，Vimp是扫过体积，等于扫过面积乘以速度，V是在其中进行高剪切的装置室的容积。参见“相对扫过体积率(Relative Swept Volume ratio)”：参考Ennis和Lister“TheScience&Engineering of Granulation Processes”，1996。
当Vr在0.5至3.0s-1之间时，为高剪切处理。
微粒原材料：
术语“微粒原材料”是指经选择进行本发明方法的粒子。
聚结原理：
Ennis等[B.J.Ennis和J.D.Lister，Size reduction and size enlargement，R.H.Perry和D.W.Green(编)，Perry’s Chemical Handbook，McGraw-Hill，New York，USA，1997]推导出了颗粒聚结的标准，指出两个碰撞颗粒的相对动能应该被它们表面的液体层完全消散(dissipate)。他们计算了在颗粒接近过程中从它们的液体层刚开始接触时直至颗粒碰撞后弹回时颗粒的相对速度是如何变化的。当速度降至0时，两个颗粒聚结。Ennis等为它们的标准定义了Stokes数：粘性Stokes数，
S t v = 8 ρ v 0 a 9 μ
此处Stv是粘性Stokes数，ρ是颗粒的密度，v0是初始速度，a是颗粒半径，μ是液体层的粘度；和临界粘性Stokes数：
St v * = ( 1 + 1 e ) ln ( h h a )
此处Stv *是临界粘性Stokes数，e是恢复系数，h是表面液体层的厚度，ha是表面粗糙度的特征长度。Ennis等随后继续阐述要产生两个颗粒之间的成功碰撞，粘性Stokes数必须小于或等于临界粘性Stokes数。Ennis等推导出在流化床和转鼓中估计v0的表达式。他们然后提出三种粒化方式：非惯性方式、惯性方式和涂覆方式。在非惯性方式中，Stv的所有值都低于Stv *。颗粒之间的所有碰撞因此都导致聚结。当粒度增加时，Stv也增加而且在某个点上Stv的最大值接近等于Stv *。在惯性方式中，颗粒动能和粘合剂粘度将指明碰撞是否成功。当颗粒变得更大时，在某个点Stv的平均值等于Stv *。在这种方式即涂覆方式中，大多数碰撞是不成功的。
这意味着通过制造大粒子可以在粒化时避免粒子聚结，但是当考虑到用作种子的粒子时，用大粒子进行加工是不合意的，因为最终颗粒随后会变得过大。另一种可能是增大种子的密度或速度或降低粘度，这随后会增大Stv值并由此在进一步加工中涂覆本发明的种子时避免聚结。
充分避免粒子附聚：
此处使用的术语“充分避免粒子附聚”是指微粒组合物的粒子的主要部分没有附聚。本领域技术人员知道，对于大多数微粒材料，小部分单个粒子会互相粘合或附聚，然而该微粒材料可能并不以附聚为特征。技术人员很容易理解术语“充分避免粒子附聚”的意思，意指尽管原则上所有的粒子都保持单个未附聚粒子形式，还是可能在不影响组合物整体性质的情况下发生程度不明显的粒子附聚。特别地，“充分避免粒子附聚”是指微粒原材料中超过80％、特别是超过85％、特别是超过90％、特别是超过95％、最特别是超过98％的未附聚粒子保持未附聚形式。
跨度值：
跨度值是粒度分布(PSD)宽度的量度(measure)，且定义是：
(D90-D10)/D50
其中D值代表单个粒子的质量平均直径。平均质量直径D50是按质量计50％的酶粒子具有较小直径而按质量计50％具有较大直径时的直径。值D10和D90分别是按质量计10％和90％的粒子具有比所述值小的直径时的直径。跨度值越小，粒度分布就越窄。
级分：
术语“级分”是指微粒材料全部量中具有所需粒度(例如300微米至600微米)的特定部分，它们是例如通过筛选与其它部分分离的。
“相同级分”的比较是指对微粒材料进行本发明的方法之前和之后获得的具有特定粒度(例如300至600微米)的粒子的比较。
粉尘粒子：
术语“粉尘粒子”(它们在高剪切处理后可能粘附在粒子表面上)是指整个粒子的碎片，它们的大小通常比微粒材料的粒子小得多。粉尘粒子通常具有不规则非球形和不连贯的结构，例如棒状或薄片状。粉尘粒子通常比微粒材料粒子的平均尺寸小得多，而且取决于微粒材料，大部分粉尘粒子的直径小于20微米。
光滑度：
通过定义如下的形状系数描述光滑度：
ξ＝p2/4πA
其中A是粒子的面积，p是粒子的周长。对于精确的球形粒子，形状系数的最大值为1。它规定了粗糙度而且可用于测量相对于圆形度的偏差或表面光滑度。
形状系数是无量纲的，因为形状并不取决于大小。除数和被除数必须具有相同的单位，例如面积/长度×周长，或者它可以是一个数，例如每个颗粒的角的数。形状系数还与外形(feature)的取向无关。周长p应该留心使用，因为它的值取决于测量仪器的分辨率。
水可溶的：
在本发明上下文中，“水可溶的”微粒材料或材料的级分是指在30℃其至少50克/升、更特别地至少80克/升溶解于水中的微粒材料或材料级分。
粒子密度：
粒子密度定义为用粒子质量除以粒子排出的液体体积。选择不溶解粒子的液体，而且其优选为粘性液体。使用pkynometer烧瓶测量排出体积。在应用温度测量选定液体的密度作为程序的一部分。
材料：
微粒原材料：
本发明的微粒原材料可以是平均粒子强度和/或光滑度需要改进的任何微粒原材料的组合物。微粒材料可以选自但不限于含活性化合物的颗粒，例如药物颗粒、酶颗粒、肥料颗粒，而且微粒材料可进一步选自惰性粒子，例如含盐或碳水化合物或组合的粒子。在本发明的特别实施方案中，微粒原材料是含活性化合物的颗粒。在本发明更特别的实施方案中，微粒原材料中存在的活性化合物是酶。在特别的实施方案中，微粒原料含有、包含无机或有机载体化合物或由其构成。该化合物特别选自盐或碳水化合物的组，在更特别的实施方案中，微粒原材料选自盐和糖的组。在本发明更特别的实施方案中，微粒原材料是惰性粒子。在本发明的特别实施方案中，使用例如盐或糖粒子的惰性粒子作为微粒原材料。在更特别的实施方案中，微粒原材料选自晶体材料。在本发明的特别实施方案中，微粒材料是水可溶的。
在本发明中，微粒原材料具体具有至少1.1克/立方厘米的密度，更特别地该微粒材料具有至少1.3克/立方厘米的密度，更特别地该微粒材料具有至少1.5克/立方厘米的密度，再特别地该微粒材料具有至少2.0克/立方厘米的密度，最特别地该微粒材料具有至少2.5克/立方厘米的密度。
在本发明的特别实施方案中，微粒材料的特征是具有至少50微米、更特别至少100微米、最特别至少200的粒度，特别是平均粒度。在本发明的另一特别实施方案中，微粒材料的特征是具有低于800微米(例如低于600微米)的粒度，尤其是平均粒度。更特别地，微粒材料的特征是具有300微米至600微米的粒度，尤其是平均粒度。
酶颗粒：
可作为本发明的微粒原料的含酶颗粒可以是在酶颗粒制造过程的任何阶段含有酶的任何粒子，所述制造过程适宜使用本发明的方法。
盐：
在本发明中适合用作微粒原材料和附加材料的盐可以是无机盐，例如硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐，或简单有机酸(低于10个碳原子，例如6个或更少碳原子)的盐，例如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐。这些盐中的阳离子的例子是碱金属或碱土金属离子、铵离子或第一过渡系的金属离子，例如钠、钾、镁、钙、锌或铝。阴离子的例子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、硫代硫酸根、磷酸根、一价磷酸根、二价磷酸根、次磷酸根、焦磷酸二氢根、四硼酸根、硼酸根、碳酸根、碳酸氢根、硅酸根、柠檬酸根、苹果酸根、马来酸根，丙二酸根、琥珀酸根、乳酸根、甲酸根、乙酸根、丁酸根、丙酸根、苯甲酸根、酒石酸根、抗坏血酸根或葡糖酸根。可以使用的特别是碱金属或碱土金属的硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、膦酸盐、硝酸盐、氯化物或碳酸盐或简单有机酸的盐(例如柠檬酸盐、丙二酸盐或乙酸盐)。具体例子包括Na2HPO4、Na3PO4、(NH4)H2PO4、KH2PO4、Na2SO4、K2SO4、KHSO4、ZnSO4、MgSO4、CuSO4、Mg(NO3)2、(NH4)2SO4、硼酸钠、乙酸镁和柠檬酸钠。
可溶性盐也可以是水合盐，即含有结晶的结合水的晶体盐水合物，例如WO 99/32595中所述。水合盐的例子包括七水合硫酸镁(MgSO4(7H2O))、七水合硫酸锌(ZnSO4(7H2O))、五水合硫酸铜(CuSO4(5H2O)、七水合磷酸氢钠(Na2HPO4(7H2O))、六水合硝酸镁(Mg(NO3)2(6H2O))、十水合硼酸钠、二水合柠檬酸钠和四水合乙酸镁。
碳水化合物：
本发明合适的碳水化合物可以选自但不限于果胶、淀粉、改性淀粉、纤维素、改性纤维素、角叉菜聚糖、阿拉伯树胶、金合欢胶、黄原酸胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、糖(例如单糖，如葡萄糖或果糖；二糖，如蔗糖；多糖，如透明质酸和糊精)。当用于本发明上下文时，术语“改性淀粉”是指经过至少部分化学改性、酶改性和/或物理或物理化学改性中的某种改性的淀粉(天然淀粉)，其大体上表现出与“母体”淀粉不同的性质。
相应的化学改性包括但不限于羟基的酯化(例如通过乙酰化实现)；羟基的醚化；氧化(例如通过与氯或次氯酸盐的反应实现)；和交联(例如通过与甲醛或表氯醇的反应实现)。
相应的酶改性包括，例如，用淀粉降解或淀粉改性的酶(例如α-淀粉酶或葡糖淀粉酶之类的淀粉酶)进行处理。
相应的物理或物理化学改性特别包括所谓的胶凝作用。在淀粉领域内，术语“胶凝化”此处是根据本领域中的用法使用的(参见例如A.Xu和P.A.Seib，Cereal Chem.70(1993)，pp.463-470)。
来自多种植物源的淀粉(天然形成的淀粉)可能适用于本发明(可用作淀粉本身，或用作改性淀粉的原材料)，相关淀粉包括来自水稻、玉米、小麦、土豆、燕麦、木薯、西谷-椰子、yuca、大麦、甘薯、高粱、山药、黑麦、小米(millet)、荞麦、竹芋、芋头、芋类，而且可以是例如面粉形式。
在本发明中，木薯淀粉是其中优选的淀粉；就此而言可以提出的是木薯和木薯淀粉以各种同义词为人所知，包括tapioca、manioc、mandioca和manihot。
在本发明的特别实施方案中，微粒材料是碳水化合物，在本发明更特别的实施方案中，微粒材料是糖。
如上所述，非常重要的是这些粒子可溶于水。这适用于许多粒子，例如酶颗粒、肥料颗粒、清洁剂颗粒、在酶颗粒或药物颗粒等的制造中用作种子的惰性粒子。
将微粒材料装入高剪切装置的同时或之后，可以在高剪切工艺中加入液体。我们令人惊讶地发现，通过在高剪切处理中加入液体，我们能够更好地控制避免粒子聚结，此外，液体有助于得到光滑粒子的处理过程。调整液体量和高剪切速率以抑制附聚作用。通过调整高剪切速率和/或液体加入量和/或加入的液体的粘度获得该控制。
液体：
所述液体可以是液体或液体组合物，例如分散体，溶液或乳状液。该液体可以是但不限于水和油，特别是植物油。在特别的实施方案中，该液体是水。在本发明的特别实施方案中，该液体是含水组合物。在本发明的特别实施方案中，该液体是乳状液。
可以在该液体中加入附加材料以形成液体组合物。合适的附加材料可以是但不限于盐、碳水化合物、粘合剂、纤维、填料或其它常规涂料。
根据所用工艺设备，在高剪切处理过程中将液体与微粒材料混合时可能产生某些问题。将该液体加入微粒材料中时，微粒材料可能开始略微溶解直至液体被微粒材料饱和。如果液体组合物与微粒材料的混合进行的不够快，而且粒子的分散在获得饱和掺混物之前花费太长时间，就会产生上述问题。这会产生比起装置中的其它区域其中的微粒材料面临程度更高的溶解以使液体饱和的局部区域；这会造成一些粒子比其它粒子溶解得多，从而形成粒度的差异。为了避免这种情况，一种解决方法是在高剪切处理过程中将液体组合物加入微粒粒子之前制备被微粒材料饱和的液体组合物。
在本发明的特别实施方案中，液体是微粒材料中存在的一种或多种化合物的饱和溶液。
加入本发明的液体中的附加材料被发现能够通过提高微粒材料的光滑度或通过控制微粒材料的溶解来改进该处理方法。
在高剪切处理中加入的液体量非常重要。如果在微粒材料中加入的液体量太高，进行高剪切处理的组合物就会变得太粘稠而且微粒材料会开始附聚。在本发明的特别实施方案中，高剪切处理中加入的液体量不超过20重量％，在更优选实施方案中，高剪切处理中加入的液体量不超过15重量％，在还更优选实施方案中，高剪切处理中加入的液体量不超过10重量％。
附加材料：
可以额外加入高剪切处理过程，例如以提高所获颗粒的光滑度的组分是盐、多糖、粘合剂、纤维、填料(包括抗尘或抗结块材料，例如纤维素纤维或细碎二氧化硅)或其它常规涂料。这些材料可以加入液体中或单独加入(ontheirown)。我们进一步发现，在高剪切处理过程中单独加入某些组分对制得颗粒的光滑度具有积极影响。
盐和碳水化合物如上所述。
粘合剂：
粘合剂包括具有高熔点或完全没有熔点而且是非蜡质的材料，例如聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙烯醇、纤维素衍生物(例如羟丙基纤维素、甲基纤维素或CMC)。合适的粘合剂是例如获自法国Roquette Freres的Glucidex 21D的碳水化合物粘合剂。
蜡：
此处使用的术语蜡是指熔点为20至150℃的化合物。优选的蜡是熔点在所述范围内的有机化合物或有机化合物的盐。在本发明上下文中，此处所用的术语蜡还包括两种或多种不同蜡的混合物。此外，蜡或蜡混合物的重要特征在于蜡应该是水溶性的或水可分散性的，特别是在中性和碱性溶液中，这样当将本发明的被涂覆粒子加入水溶液中时，即通过用水将其稀释时，蜡应该分解和/或溶解，以使粒子中掺入的活性化合物快速释放并溶解到水溶液中。水溶性蜡的例子是聚乙二醇(PEG’s)。相应地，在水溶性蜡中，蜡在水中的溶解度特别应该是最高可达75份蜡对25份水。
本发明的蜡可以是化学合成的任何蜡。同样也可以是从天然原料或其衍生物中分离出来的蜡。相应地，本发明的蜡选自下列蜡的非限定性列表中：
-聚乙二醇(缩写成PEG)型蜡。商业上可获得具有不同分子大小的不同的PEG蜡。
-聚丙烯或聚乙烯或它们的混合物。
-在室温为固体的非离子型表面活性剂(tensides)，例如含有大量乙氧基的乙氧基化脂肪醇，例如来自BASF的Lutensol AT 80，其每分子含有80个环氧乙烷单元。或者，可以使用环氧乙烷、环氧丙烷的聚合物或它们的共聚物，例如嵌段聚合物，例如来自BASF Germany的Pluronic PE 6800。
-从天然原料中分离出的蜡，例如加拿巴蜡(Carnauba wax)、小烛树蜡(Candelilla wax)和蜂蜡。其它天然蜡或其衍生物是源自动物或植物的蜡，例如海洋来源的蜡。
-脂肪酸醇，例如产自Condea Chemie GMBH的线型长链脂肪酸醇NAFOL 1822(C18、20、22)。
-真实密度约为0.96克/立方厘米的Germany。
-单酸甘油酯和甘油二酯(例如硬脂酸甘油酯，其中硬脂酸酯是硬脂酸和棕榈酸的混合物)是可用的蜡。其例子是来自Danisco Ingredients，Denmark的Dimodan PM——其真实密度约为1克/立方厘米。
-脂肪酸，例如氢化线型长链脂肪酸。
-石蜡，即固体烃。
-微晶蜡。
在其它实施方案中，本发明中可用的蜡可以在C.M.McTaggart等，Int.J.Pharm.19，139(1984)或Flanders等，Drug Dev.Ind.Pharm.13，1001(1987)中找到，这两个文献都经此引用并入本文。
多肽：
多肽可以选自明胶、胶原、酪蛋白、脱乙酰壳多糖、聚天冬氨酸和聚谷氨酸。
合成聚合物：
合成聚合物可以选自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙酸乙烯酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚磺酸酯、聚羧酸酯、和它们的共聚物，特别是水溶性聚合物或共聚物。
也可以在高剪切处理过程中加入诸如常规颗粒材料之类的其它材料，特别是可溶于或分散于水的材料。例如在WO 89/08694、WO 89/08695、EP270608 B1和/或WO 00/01793中描述了常规的颗粒材料。在US 4，106,991、EP 170360、EP 304332、EP 304331、EP 458849、EP 458845、WO 97/39116、WO 92/12645A、WO 87/07292、WO 91/06638、WO 92/13030、WO 93/07260、WO 93/07263、WO 96/38527、WO 96/16151、WO 97/23606、US 5,324,649、US 4,689,297、EP 206417、EP 193829、DE 4344215、DE 4322229A、DD263790、JP 61162185A和/或JP 58179492中可以找到传统颗粒材料的其它例子。
纤维：
纤维材料可以是但不限于纤维形式的纯的或不纯纤维素。这可以是锯屑、纯纤维质纤维素、棉花、或其它形式的纯或不纯纤维质纤维素。同样地，可以使用基于纤维质纤维素的助滤剂(filter aid)。纤维形式的纤维素的几种牌子在市场上有例如CEPOTM和ARBOCELLTM。纤维质纤维素助滤剂的相关例子是Arbocel BFC200TM和Arbocel BC200TM。也可以使用如EP 304331 B1中所述的合成纤维，而且可以由聚乙烯、聚丙烯、聚酯(尤其是尼龙、聚甲酸乙烯酯)、聚(甲基)丙烯酸化合物制成典型的纤维。
在本发明的特别实施方案中，在(d)中获得的级分是水溶性的。
处理方法：
如上所述，本发明的方法是制备具有改进的粒子平均强度的微粒组合物的方法，其包括将微粒原材料与液体接触并在充分避免粒子附聚的速率下对该混合物进行高剪切。
如上所述，可以认为高剪切处理破坏了脆弱粒子而留下较坚固的粒子，这意味着较弱的粒子破裂成较小的粒子，它们可以与完整的较坚固的粒子分离。
在特别的实施方案中，本方法进一步包括分离处理过的微粒组合物的级分以从制成产物中去除任何破碎粒子残余和/或尺寸过大的附聚粒子部分。特别地，分离出的级分含有、包含来自微粒原材料的未破裂或完整粒子或由它们组成，并具有比微粒原材料的粒子更高的平均粒子强度。
在特别的实施方案中，本发明的方法是提高微粒材料的平均粒子强度的方法，其包括：
(a)提供待改进的微粒原材料
(b)提供液体
(c)对该微粒原材料和液体进行高剪切处理，其中调整液体加入量和高剪切速率以充分避免粒子附聚，和
(d)分离所需的粒子级分，其中通过分离获得的所需粒子级分与由(a)中提供的微粒原材料获得的相同级分相比，具有更高的平均粒子强度。
在特别的实施方案中，例如通过筛选或筛分来挑选或选择微粒原材料的级分进行高剪切处理以获得合适的粒度。太小的粒度会造成粒子在高剪切处理中附聚，这是不合意的，因为附聚的粒子是多孔的而且不如通过本发明获得的产物坚固。另一方面，在某些情况下重要的是原材料的粒度不能过大，因为这样会使最终产品过大。当本发明的方法应用于在进一步加工中用作种子的(例如用于制造含酶颗粒或药剂)惰性粒子时尤为如此。此外，合意的可能是在高剪切处理后获得窄跨度值，而且通过在处理前降低跨度值，在其它条件相同的情况下可以提高所需跨度值内的最终产品的量。在本发明的特别实施方案中，所用的下筛是200微米筛，在更特别的实施方案中，所用下筛是300微米筛。在本发明的特别实施方案中，所用上筛是800微米筛，在更特别的实施方案中，所用上筛是600微米筛。
在向高剪切装置加入液体的同时、之前或之后，将分级或未分级的微粒原材料加入高剪切装置中。
对微粒材料和液体进行高剪切处理，直至达到所需的脆弱粒子的低含量或已经破坏了所需量的脆弱粒子。在本发明的特别实施方案中，将微粒原材料和液体进行高剪切直至至少5％、特别是至少10％、更特别是至少15％的粒子被破坏或分裂成在微粒原材料粒度分布之外的大小。
高剪切处理可以在高剪切混合器装置中进行，例如在
Figure GA20189590200380101279201D00151
混合器或类似的鼓型混合器中进行。在本发明的特别实施方案中，高剪切处理在高剪切混合器中进行，测量高剪切在0.5s-1至3s-1的范围。
在高剪切处理过程中，粒子变得更光滑。为了提高这种作用，可以加入粘合剂、填料、抗粉尘或抗结块剂。
在高剪切处理后，微粒材料可以在适合干燥粒子用的装置中干燥，例如流化床装置、急骤干燥器(flash dryer)、环状急骤干燥器或其它对流干燥装置。在高剪切处理过程中，可能会形成大量粉尘。在高剪切步骤后，一些粉尘可能仍然粘附在最终微粒材料的表面。在干燥步骤中去除粒子上存在的这些粉尘粒子。在本发明的特别实施方案中，处理包括干燥微粒材料的步骤，特别是在任何将产品筛分或筛选成所需级分的步骤之前进行。
获得窄跨度值的最终微粒材料是合意的；一种获得窄跨度值的方式是通过筛分或筛选最终微粒材料。在本发明的特别实施方案中，用300微米的粒度下限筛和600微米的粒度上限筛对最终微粒材料进行筛选以获得所需的级分，或用250微米的下筛和500微米的上筛。在本发明的特别实施方案中，在本发明的分离步骤中获得的级分的粒度特别为200至800微米，平均粒度为450微米，在更特别的实施方案中，在本发明的分离步骤中获得的级分的粒度特别为300至600微米。
在高剪切处理后通过分离获得的所需粒子级分与获自微粒原材料的类似级分相比具有更高的平均粒子强度。此外，此所需级分的粒子与微粒原材料的类似粒子相比更光滑。
高剪切处理可以进行任意次直至不能再获得任何改进。
在本发明的特别实施方案中，通过比较高剪切处理过的产物与微粒原材料(特别是其类似级分)在无破碎情况下承受应力的能力，由此衡量粒子强度的改进。
可由发明的方法制得的产物
本发明还提供了可由本发明的方法制得的微粒组合物。可通过标准磨耗剪切室(Attrition Shear Cell)测试这些粒子的粒子强度，在其中测试粒子在破裂之前能够承受多大应力。由此可以测量微粒组合物的平均粒子强度并与其它组合物进行比较。如果第一组合物中在一定应力下破碎的粒子量低于第二组合物中在相同水平的应力下破裂的粒子量，第一组合物就具有更高的平均粒子强度。
我们发现，通过本发明制得的产物必须耐受的工业相应法向应力水平高于15至20kPa。
在特别的实施方案中，微粒组合物的粒子具有一定的强度，使得至少95重量％的粒子能够在AJAX标准磨耗剪切室中承受20kPa的应力，更特别地，至少95重量％的粒子能够在AJAX标准磨耗剪切室中承受25kPa的应力。
在本发明的微粒组合物是酶颗粒的实施方案中，优选至少97重量％的颗粒能够在AJAX标准磨耗剪切室中承受20kPa的应力，Neil和Bridgwater的《微粒固体在剪切下磨耗》(Attrition of particulate solids under shear)，Powder Technology，vol 80，pp.207-219，1994描述了一种磨耗剪切室。
对于经过本发明处理的在进一步加工中用作核或种子的惰性粒子，破裂程度是在AJAX标准磨耗剪切室中受到0到至少30 kPa的法向应力时低于6重量％，更特别地，破裂程度是在AJAX标准磨耗剪切室中受到0到至少30kPa的法向应力时低于5重量％。
通过形状系数ξ描述粒子的光滑度，参见“定义”部分。
测定周长p的一种方式是使用下列设备和软件：
-JVC彩色摄像机TK-1070E
-Wild Herbrugg显微镜
-Adobe Photoshop(图像分析软件)
使用Photoshop将粒子照片数字化，随后计算A和p。
微粒原材料的粒子通常具有小于0.5的形状系数ξ，而本发明的组合物的粒子具有大于0.5的形状系数ξ。在本发明的特别实施方案中，微粒原材料的形状系数ξ在进行高剪切处理之前小于0.5，而通过该方法在高剪切处理之后获得的粒子的形状系数ξ大于0.5，例如0.6或0.7。在本发明的特别实施方案中，微粒原材料的形状系数在高剪切处理过程中提高了至少0.1，例如至少0.2，例如至少0.3。
实施例
实施例1
制备下述物质的混合物：
300克预胶凝的(pregelatineret)淀粉Cerestar C*Gel Instant
300克W-80糊精
350克山梨糖醇
5000克水
使用50升
Figure GA20189590200380101279201D00171
高剪切混合器将该混合物加入20千克的硫酸钠晶体(粒度范围是300至600微米)的批料和660克纤维素BE600/10中。
铲在60 rpm的速度下运行且切刀(chopper)在600 rpm的速度下运行1分钟，以混合晶体和纤维素粉末。此后在60秒内使用总量为所加干核的9.75重量％完成定量给料(dosing)。在定量给料步骤之后使用100 rpm的铲速和1000 rpm的切刀速将该批料继续处理120秒。
随后使用90℃的入口温度将处理过的湿产物在流化床中干燥直至产物温度达到60℃。
使用300微米的下筛(细筛)和600微米的上筛(粗筛)将干燥过的产物筛分。
发现物理产率(physical yield)为：
粗级分        ＞600微米：5.5％
细级分        ＜300微米：7.1％
产物级分：    87.4％
表1中给出在受到逐步增大的应力时微粒材料的三种不同级分的破裂程度。第一级分是制成的微粒材料，Na2SO4，，其已经进行了高剪切处理，第二级分是未处理的微粒原材料“原盐”，第三级分是商业上可获得的non-pareil核。对于所有三种粒子，都是对经筛选的粒度为300至600微米的级分进行比较。使用AJAX标准磨耗剪切室。用作种子或核的惰性粒子必须耐受的工业相应法向应力高于15-20 kPa。从表1中看出，在平均值方面，处理过的材料的级分与未处理的“原盐”相比明显提高，而处理过的粒子的粒子强度比non-pareil核的粒子强度大得多。
表1.施加应力时微粒材料的破裂程度
Figure GA20189590200380101279201D00181
Figure GA20189590200380101279201D00191
实施例2
制备900克麦芽糖糊精和5000克水的混合物。使用50升
Figure GA20189590200380101279201D00192
高剪切混合器将该混合物加入20千克的硫酸钠晶体(粒度范围是250至500微米)的批料中。铲以80 rpm的速度运转，切刀以800 rpm的速度运转。在60秒内使用总量为所加干核的10重量％完成定量给料。在定量给料步骤之后使用100 rpm的铲速和1000 rpm的切刀速将该批料继续处理120秒。
随后将处理过的湿产物在流化床中使用90℃的入口温度干燥直至产物温度达到60℃。
使用250微米的下筛(细筛)和500微米的上筛(粗筛)将干燥过的产物筛分。
发现物理产率为：
粗级分            ＞500微米：14.0％
细级分            ＜250微米：26.4％
产物级分：        59.6％
实施例3
制备3000克硫酸钠和7000克水的混合物。使用50升
Figure GA20189590200380101279201D00193
高剪切混合器将该混合物加入20千克的硫酸钠晶体(粒度范围是250至500微米)的批料中。铲以80 rpm的速度运转，切刀以800 rpm的速度运转。在60秒内使用总量为所加干核的10重量％完成定量给料。在定量给料步骤之后使用100rpm的铲速和1000 rpm的切刀速将该批料继续处理120秒。
随后将处理过的湿产物在流化床中使用90℃的入口温度干燥直至产物温度达到60℃。
使用250微米的下筛(细筛)和500微米的上筛(粗筛)将干燥过的产物筛分。
发现物理产率为：
粗级分              ＞500微米：18.7％
细级分              ＜250微米：17.3％
产物级分：          64％

Claims (25)

1.制备具有改进的粒子平均强度的微粒组合物的方法，该方法包括将微粒原材料与液体接触并在充分避免粒子附聚的速率下对该混合物进行高剪切，从微粒原材料中分离出含有或包含未破裂或完整粒子或由它们组成的粒子级分，该级分具有比微粒原材料的粒子更高的平均粒子强度。
2.根据权利要求1的方法，该方法包括：
a)提供待改进的微粒原材料
b)提供液体
c)对该微粒原材料和液体进行高剪切处理，其中调整液体加入量和高剪切速率以充分避免粒子附聚，和
d)分离所需的粒子级分，其中通过分离获得的所需粒子级分与由(a)中提供的微粒原材料获得的相同级分相比具有更高的平均粒子强度。
3.根据权利要求1的方法，其中所述微粒原材料的特征在于具有至少50微米的粒度。
4.根据权利要求1的方法，其中所述微粒原材料的特征在于具有至少100微米的粒度。
5.根据权利要求1的方法，其中所述微粒原材料的特征在于具有至少200微米的粒度。
6.根据权利要求1的方法，其中所述微粒原材料的特征在于具有至少800微米的粒度。
7.根据权利要求1至6任何一项的方法，其中所述微粒原材料具有至少1.3克/立方厘米的密度。
8.根据权利要求1至6任何一项的方法，其中所述微粒原材料具有至少1.5克/立方厘米的密度。
9.根据权利要求1至6任何一项的方法，其中所述微粒原材料是含活性化合物的颗粒。
10.根据权利要求9的方法，其中所述活性化合物是酶。
11.根据权利要求1的方法，其中所述微粒原材料选自盐和糖的组。
12.根据权利要求1至6、10和11任何一项的方法，其中所述液体是水或油。
13.根据权利要求1至6、10和11任何一项的方法，其中所述液体是水性的。
14.根据权利要求1至6、10和11任何一项的方法，其中所述液体是微粒原材料中存在的一种或多种化合物的饱和溶液。
15.根据权利要求12的方法，其中在所述液体中加入盐、碳水化合物、粘合剂、纤维、填料或其它传统涂料。
16.根据权利要求1的方法，其中微粒原材料是水可溶的。
17.根据权利要求1至6任何一项的方法，其中在高剪切混合器中进行的高剪切处理和施加的剪切是在0.5至3s-1的范围内。
18.根据权利要求1至6、10-11和15-16任何一项的方法，该方法进一步包括干燥经高剪切处理的微粒原材料的步骤。
19.根据权利要求1至6、10-11和15-16任何一项的方法，其中对微粒原材料和液体进行高剪切直至至少5％的粒子被破坏或分裂成在微粒原材料粒度分布之外的大小。
20.根据权利要求1至6、10-11和15-16任何一项的方法，其中微粒原材料的形状系数ξ低于0.5，而在高剪切处理后高于0.5。
21.根据权利要求1至6、10-11和15-16任何一项的方法，其中微粒原材料的形状系数至少提高0.1。
22.由权利要求1-21的方法制得的微粒组合物。
23.权利要求22的组合物，其中至少95重量％的粒子能够在AJAX标准磨耗剪切室中承受20kPa的应力。
24.权利要求23的组合物，其中粒子是酶颗粒。
25.权利要求23的组合物，其中粒子的形状系数ξ大于0.5。
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