CN101119721A - 雌激素受体-β选择性激动剂对放疗或化疗引起的粘膜炎和放射性膀胱炎的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用ERβ选择性配体治疗或抑制粘膜炎或放射性膀胱炎的方法。本发明还提供了包含ERβ选择性配体和用于粘膜炎或膀胱炎的常用药物的组合物，包括药物组合物。

Description

雌激素受体-β选择性激动剂对放疗或化疗引起的粘膜炎和放射性膀胱炎的应用
技术领域
本发明部分涉及治疗由放射线或细胞毒素剂引起的粘膜炎和放射性膀胱炎或其症状的方法，包括给患者提供有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。本发明进一步涉及治疗由放射线或细胞毒素剂引起的粘膜炎和放射性膀胱炎或其症状等的药盒。
背景技术
如今，将X射线和/或化学疗法用于诊断和治疗目的在医学上是很常见的。虽然这可用于有益的医学目的，但X射线和细胞毒素剂如化学疗法也会对X射线和化学疗法所针对的患者、必须施用它们的医务人员、和每天开发/生产这种药剂的工人产生有害的副作用。人们也可能会在不知情的情况下暴露于X射线和/或细胞毒素剂。偶然或非故意地暴露于X射线和/或化学疗法可以引起有害的副作用。例如，工业事故将工人和/或使用者暴露于有害的放射线和/或细胞毒素剂。这种事故的潜在影响的典型例子是前苏联切尔诺贝利核电站1986年发生的事故。暴露于大量放射线使32名车间工人和消防人员立即死亡。由于事故的影响，后来有数以千计的人死亡。现在，乌克兰政府说有成百上千的人患有与切尔诺贝利有关的疾病。
另一次臭名远扬的工业事故在1984年发生在印度的博帕尔化学工厂，液体和蒸气形式的异氰酸甲酯(MIC)和其它反应产物从工厂逸出至周围环境。据估计有至少3000人死于这次事故。从那天起，已经有至少12,000多人死于并发症，有120,000人仍患有慢性病。
在最近的恐怖袭击的后果中，人们又已再度关注恐怖炸弹引起的损伤，如掺入了核废料和/或细胞毒素剂的“脏弹”。尽管这种“脏弹”引起的实际破坏可能很小，但是放射性和/或细胞毒素剂广泛分布在无防护措施的人群中心所产生的危害却可能极大。暴露于这种放射线和/或细胞毒素剂会带来重大的医学难题。
对于很多类型的癌症来说，细胞毒素化疗和放疗是普遍的治疗方法。众所周知，这些治疗方法有很大的副作用，包括粘膜炎。大约有15％到40％的接受标准剂量化疗的患者可能会经历一定程度的粘膜炎，而超过70％的接受较高剂量化疗连同放射，或直接照射在头颈的患者会经历粘膜炎(Sonis ST.Oral complications.Cancer Med.2000；5：2371-79)。某些化疗药已经与粘膜炎有直接关联，包括5-氟尿嘧啶、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、安吖啶、硫酸博来霉素、阿糖胞苷、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、氟尿苷、羟基脲、伊达比星、甲氨蝶呤、光辉霉素、丝裂霉素C、米托蒽醌、紫杉醇、盐酸丙卡巴肼、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨(参见Dorr RT，VonHoff DD.Cancer chemotherapy Handbook，第2版.Norwalk，CT：Appleton andLange；1994)。
粘膜炎是沿着消化道的细胞肿胀、刺激和溃疡。口炎(stomatitis)是发生在胃里的粘膜炎形式。曾经认为它很简单，是上皮损伤和屏障作用丧失的直接后果，但现在认为粘膜炎的发展是包括多种细胞类型和信号途径的复杂过程。粘膜炎的病理学综述在Sonis ST[Nature ReviewsCancer.2004；4(4)：277-284]中。这些细胞快速再生，比体内的其它细胞具有较短的生命期限。由于化疗剂和放射线都不能区分健康细胞和癌细胞，因此它们会迅速破坏消化道细胞，瓦解保护内层，使它们发炎、受刺激和肿胀。粘膜炎会在各种上皮组织中发生，如消化道(口腔、食道、胃、小肠/大肠、直肠)，且会被恶心和呕吐加重。粘膜炎的症状包括口腔发红、干燥或肿胀，当吃喝东西时灼热或不舒服，口腔和咽喉处的开放疮，腹部痛性痉挛，或压痛，直肠发红或溃疡。粘膜炎的合并症会严重到限制施用放疗或化疗的剂量，从而有可能使癌症治疗的效果大打折扣。另外，粘膜炎症状引起的相当数量的发病率常常导致必须使用阿片类镇痛药，和需要给予静脉营养。这种情况的综述请参见下列论文：SonisST等，Cancer 2004；100(9 Suppl)：1995-2025；Rubenstein EB等，Cancer2004；100(9 Suppl)：2026-46。暴露于骨盆区的放射线也会导致放射性膀胱炎的形成，这是一种具有长期后果的严重的膀胱疾病。
有很多药剂在临床前动物模型中可抑制粘膜炎的发生。这些药剂包括表皮生长因子[McKenna KJ等，Surgery 1994；115(5)：626-32.]、IL-11[Gibson RJ等，Digestive Diseases & Sciences 2002；47(12)：2751-7；Sonis ST等，Oral Oncology 2000；36(4)：373-81]、角化细胞生长因子(keritinocyte growth factor)[Farrell CL等，Cancer Research 1998；58(5)：933-9.]、短链脂肪酸[Ramos MG等，Nutrition&Cancer 1997；28(2)：212-7.]。然而，最近的临床操作指南[Rubenstein EB等，Cancer 2004；100(9Suppl)：2026-46]指出，口腔和胃肠粘膜炎的预防和治疗资料匮乏，因此对于新的治疗方法存在相当大的未能满足的医疗需求。
粘膜炎的通用治疗或粘膜炎的治疗包括阿昔洛维、别嘌醇口腔清洗剂、氨磷汀、抗生素锭剂或糊剂、苄达明、洋甘菊、氯己定、克拉霉素、亚叶酸、谷氨酰胺、GM-CSF、水解酶、冰片(ice chips)、口腔护理、己酮可可碱、聚维酮、泼尼松、丙胺太林、前列腺素、硫糖铝和traumeel。这些治疗的效果差别很大。
膀胱炎是不由泌尿道感染引起的膀胱刺激。放射性膀胱炎可能由原发性肿瘤或其它恶性肿瘤的放射疗法引起。然而在一些患者中，严重的膀胱炎或者以急性形式发生，或者以慢性形式发生。在急性放射性膀胱炎中，发生膀胱壁水肿、充血、瘀点和溃疡。在临床上，膀胱感染的症状如尿频和排尿困难以及血尿变得很明显。迟发性放射性膀胱炎在暴露于放射线之后甚至直至4年才发生，这取决于剂量和宿主的易感性。放射性膀胱炎的起因包括对骨盆区的放射治疗、用某种类型药物化疗、以及其它刺激。该症状类似于泌尿道感染引起的那些症状。
迄今为止，放射性膀胱炎的通用治疗包括单纯性膀胱冲洗、膀胱透热疗法、口服、胃肠外和膀胱内药剂、高压氧疗、水性扩张、髂内栓塞、尿流改道术和膀胱切除术。
在很多临床前模型中雌激素已经显示出具有抗炎性质[Vegeto E等，Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 2003；100(16)：9614-9619；Harnish DC等，American Journal ofPhysiology Gastrointestinal&Liver Physiology 2004；286(1)：G118-G125.]。雌激素可以抑制NFκB活性，它是炎症级联中心的一个转录因子[Tzagarakis-Foster C，等，Journal of Biological Chemistry 2002；277(47)：44772-44777；Evans MJ等，Circulation Research 2001；89(9)：823-830]，它可能在粘膜炎中发挥作用。
雌激素通过与受体结合而发挥其在细胞内的作用，受体中有两种是已知的。近来发现了雌激素受体(ER)的第二种形式[Kuiper等，(1996)Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica 93，5925-5930]，这种蛋白质已被指定为ERβ，以与先前已知的形式、现在被称为ERα的蛋白质区别开来。对ERβ组织分布的早期研究发现，它是良好的药物靶点，关于它的临床效用存在很多初期的乐观态度[Nilsson S等，Trends in Endocrinology & Metabolism 1998；9(10)：387-395.]。对ERα和ERβ对雌激素生理学的相对分布的理解近来已经通过ERα和ERβ选择性激动剂的体内分布曲线而得以加深[Harris HA等，Endocrinology 2002；143(11)：4172-4177；Harris HA等，Endocrinology2003；144(10)：4241-9.]。这些研究清楚地显示，ERα介导雌激素对子宫、骨骼和血管舒缩不稳定的作用。然而ERβ选择性激动剂在多个临床前炎症模型中有活性，对结肠上皮有引人注目的积极作用。另外，近年来已经显示，ERβ是口腔粘膜中的主要受体形式[Valimaa H等，JEndocrinol.2004；180(1)：55-62]。
因此，对由暴露于放射线或细胞毒素剂引起的或加剧的医学病症提供保护作用是有需求的，当它作为计划医疗方案的一部分、意外的或非故意的暴露于放射线或细胞毒素剂、或遭受恶意事件如恐怖袭击时。本文所述的方法有助于满足对治疗由放射线或细胞毒素剂引起的粘膜炎和放射性膀胱炎的新的和更有效的治疗方法的当前需求。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，所述粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，粘膜炎是口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎或直肠粘膜炎。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗患者暴露于细胞毒素剂或放射线的至少一种症状的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，症状选自排尿困难、血尿、水肿、充血、瘀点和膀胱溃疡。在一些进一步的实施方案中，症状选自口腔发红、干燥或肿胀，当吃喝东西时灼热或不舒服，口腔和咽喉处的开放疮，腹部痛性痉挛，或压痛，直肠发红或溃疡。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者放射性膀胱炎的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者粘膜炎的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，所述粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者施用增加剂量的ERβ选择性配体。
在各个上述实施方案的一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在各个上述实施方案的一些实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
在上述方法的一些实施方案中，患者是人。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线伴随着治疗或诊断过程。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是意外事故。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是工业事故或恐怖袭击的结果。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，方法进一步包括施用有效量的至少一种常用药物。在一些这样的实施方案中，常用药物是与不亲子宫的、不亲乳腺的ERβ选择性配体同时向患者给药。
发明详述
在一些实施方案中，本发明提供了治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，所述粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，粘膜炎是口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎或直肠粘膜炎。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗患者暴露于细胞毒素剂或放射线的至少一种症状的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，症状选自排尿困难、血尿、水肿、充血、瘀点和膀胱溃疡。在一些进一步的实施方案中，症状选自口腔发红、干燥或肿胀，当吃喝东西时灼热或不舒服，口腔和咽喉处的开放疮，腹部痛性痉挛，直肠发红或溃疡。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者放射性膀胱炎的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者粘膜炎的方法，该方法包括向所述患者提供有效量的ERβ选择性配体。
在一些进一步的实施方案中，本发明提供了治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，所述粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括向所述患者施用增加剂量的ERβ选择性配体。
在各个上述实施方案的一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在各个上述实施方案的一些实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
在上述方法的一些实施方案中，患者是人。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线伴随着治疗或诊断过程。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是意外事故。在上述方法的一些进一步的实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是工业事故或恐怖袭击的结果。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，方法进一步包括施用有效量的至少一种常用药物。在一些这样的实施方案中，常用药物与不亲子宫的、不亲乳腺的ERβ选择性配体同时向患者给药。
在上述方法的一些实施方案中，ERβ选择性配体与ERβ的结合亲和力比它与ERα的结合亲和力高至少大约20倍。在进一步的实施方案中，ERβ选择性配体与ERβ的结合亲和力比它与ERα的结合亲和力高至少大约50倍。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，在测量亲子宫活性的标准药理学试验法中，例如，在本文所述的亲子宫试验法中，ERβ选择性配体引起的子宫湿重增加比最大有效剂量17β-雌二醇所观察到的低大约25％。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，在测量亲乳腺活性的标准药理学试验法中，例如，在本文所述的乳房终蕾试验法(Mammary EndBud Test Procedure)中，ERβ选择性配体引起的防卫素(defensin)β1mRNA增加比最大有效剂量17β-雌二醇所观察到的低大约25％。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，在测量亲子宫活性的标准药理学试验法中，ERβ选择性配体引起的子宫湿重增加比最大有效剂量17β-雌二醇所观察到的低大约10％。在一些进一步的实施方案中，在测量亲乳腺活性的标准药理学试验法中，ERβ选择性配体引起的防卫素β1 mRNA增加比最大有效剂量17β-雌二醇所观察到的低大约10％。在一些实施方案中，用SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2或SEQ ID NO：3中的一个或多个检测防卫素β1 mRNA。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体与不具备亲子宫活性的对照相比，没有显著地(β＞0.05)增加子宫湿重，与不具备亲乳腺活性的对照相比，没有显著地(β＞0.05)增加防卫素β1 mRNA。
在上述方法的一些实施方案中，ERβ选择性配体具有式I：
Figure A20068000497700171
其中：
R1是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的硫氧代烷基(sulfoxoalkyl)、1-6个碳原子的sulfonoalkyl、6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基、或2-7个碳原子的链烯基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的链烯基、或2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3、R3a和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其药学可接受的盐。在一些这样的实施方案中，ERβ选择性配体具有式II：
Figure A20068000497700181
其中：
R1是2-7个碳原子的链烯基；其中链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3和R3a各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其药学可接受的盐。在一些这样的实施方案中，X是O，R1是2-3个碳原子的链烯基，其任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代。在上述方法的一些优选实施方案中，ERβ选择性配体是具有下式的化合物：
Figure A20068000497700191
或其药学可接受的盐。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体具有式III：
Figure A20068000497700201
其中：
R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素；
R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的烷基或链烯基部分可任选被羟基、CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19或R20是羟基，或其药学可接受的盐。在一些这样的实施方案中，ERβ选择性配体具有式IV：
Figure A20068000497700211
其中：
R11和R12各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、和2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中，R15、R16、R17、R18或R19的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中，R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R15或R19不是氢，或其药学可接受的盐。在一些这样的实施方案中，ERβ选择性配体具有式V：
Figure A20068000497700221
其中：
R11和R12各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、和2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R15、R16、R17、R18或R19的烷基或链烯基部分可任选被羟基、CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2、或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R15或R19不是氢，或其药学可接受的盐。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体具有式V，其中，具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6-元杂环是呋喃、噻吩或吡啶，且R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、卤素、-CN、或2-7个碳原子的炔基。在一些这样的实施方案中，R16、R17和R18是氢。在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是下式化合物：
Figure A20068000497700231
或其药学可接受的盐。
式III、IV和V化合物的制备描述在US公开的申请2003/0181519、US专利第6,914,074号和2002年12月2日提交的PCT US 02/39883中，它们中的每一篇都全文引入本文作为参考。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体具有式VII：
Figure A20068000497700232
其中：
A和A′各自独立地是OH或OP；
P是烷基、链烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基；
R3是H、卤素、或C1-C6烷基；
R4是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、或杂芳基；
R5和R6各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是至少-个R4、R5和R6是卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中，R4、R5或R6的烷基或链烯基部分可任选被卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；
其中，R4、R5或R6的炔基部分可任选被卤素、CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基、或任选取代的苯基取代；
其中，R5或R6的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、硫羟、或C1-C6烷硫基；
条件是当各个R4、R5和R6是H、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基时，那么至少一个R1和R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基；
条件是至少一个R4和R6不是H；
或其N-氧化物。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体具有式X：
Figure A20068000497700241
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；其中R1或R2的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；条件是至少一个R1或R2是羟基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、-CHO、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R4、R5、R6或R7的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中R4或R5的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
或其药学可接受的盐或前药。
在上述方法的一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是下式化合物：
Figure A20068000497700251
具有式VII的ERβ选择性配体的制备描述在U.S.专利申请10/846,216、2005年1月13日出版的US公开申请US 2005/0009784、和WO 04/103973中。具有式X的ERβ选择性配体的制备公开在2003年9月18日出版的US公开申请US2003/0176941、U.S.专利第6,723,747号和2002年12月12日提交的PCT US 02/39802中。上述各篇专利和申请都全文引入本文作为参考。
本发明还提供了包含治疗有效量的ERβ选择性配体和用于粘膜炎或膀胱炎的常用药物的组合物。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
治疗方法
治疗或抑制粘膜炎的方法
本发明提供了治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，其中粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的。该方法包括向患者提供有效量的一种或多种，优选一种，ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。在一些实施方案中，患者是人。
当用于本文中时，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”和“治疗(treat)”等指的是获得想要的药理学和/或生理学效果。从完全或部分预防疾病或其症状的观点来说，该效果可为预防性的，从部分或完全稳定或治愈疾病和/或由疾病引起的副作用的观点来说，该效果可为治疗性的。“治疗(Treatment)”当用于本文中时涵盖了对患者尤其是人的疾病的任何治疗，包括：(a)预防疾病或症状发生在患者身上，该患者可能易感染疾病或症状，但还未被诊断出患有该疾病或症状；(b)抑制一种或多种疾病症状，即阻止它的发展，或缓解疾病症状，即引起疾病或症状的消退。
术语“个体”、“受试者”、“宿主”和“患者”可交换使用，指的是希望进行诊断、治疗或疗法的任何受试者，尤其是人。其它受试者可包括牛、狗、猫、豚鼠、家兔、大鼠、小鼠和马等。在一些优选实施方案中，受试者是人。
当用于本文中时，术语“粘膜炎”指的是任何粘膜的炎症。它包括了诸如口炎、食道炎和直肠炎等术语。在一些实施方案中，粘膜炎是由暴露于放射线或一种或多种细胞毒素剂引起的。暴露可能继发于癌症治疗或在准备造血干细胞移植时发生。粘膜炎的其它原因包括意外事故或恶意暴露于放射线或细胞毒素剂。在一些实施方案中，粘膜炎是口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎或直肠粘膜炎。
当用于本文中时，术语“施用”、“给药”或“提供”指的是或者直接施用ERβ选择性配体，或者施用会在体内形成有效量的ERβ选择性配体的ERβ选择性配体的前药、衍生物或类似物。该术语包括全身给药途径(例如经由注射，以片剂、丸剂、胶囊口服给药，或用于药物全身给药的其它剂型，等等，如本文下面所述的那些)，和局部给药途径(例如乳膏、溶液等，包括诸如漱口剂类的用于局部口腔施用的溶液)。
术语“有该需求的”等当用于本文中时指的是已被确定需要治疗下列疾病如粘膜炎或膀胱炎、优选由暴露于或怀疑暴露于放射线或细胞毒素剂引起的粘膜炎或膀胱炎，或治疗粘膜炎、膀胱炎或暴露于放射线或细胞毒素剂引起的症状的患者。这种确定可以是医学诊断的结果。进一步的，“需要”本发明方法的患者包括已知或怀疑已暴露于放射线或细胞毒素剂的那些患者。“需要”本发明方法的其它患者包括暴露于放射线和/或细胞毒素剂的危险增加的那些患者。这些患者的实例包括但不限于，例如，被放射线和/或化学疗法主动治疗的那些人、与放射线或细胞毒素剂经常接触的那些人(例如医务工作者、参与制造和/或分配化学疗法的那些人、或者处于核工业中的那些人)。
当用于本文中时，短语“暴露于放射线”等指的是任何故意或非故意地暴露于放射线。放射线可为任何类型，包括α-、β-和γ-射线。
当用于本文中时，术语“细胞毒素剂”指的是引起患者细胞死亡的组合物。在一些实施方案中，细胞毒素剂是化疗剂。
ERβ选择性配体是本领域技术人员已知的，如优选结合于ERβ的化合物。某些示例性的ERβ选择性配体，包括式I和II的那些化合物，如2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯唑-5-酚(ERB-041)的制备，描述在U.S.专利第6,794,403号和WO 03/050095中，它们中的每一篇都全文引入本文作为参考。在一些实施方案中，ERβ选择性配体包括在U.S.专利第6,794,403号、WO 03/050095、2002年12月11日提交的U.S.专利申请系列第10/316,640号、和在2003年9月25日出版的US 20030181519、2004年12月17日提交的U.S.专利申请系列第60/637,144号和PCT申请第US2005/045375号中所列的那些化合物，这些文献中的每一篇都全文引入本文作为参考。
在一些实施方案中，ERβ选择性配体是2-(3-氟-4-羟基苯基)-7-乙烯基-1，3-苯唑-5-酚，它具有下式：
Figure A20068000497700271
在一些实施方案中，ERβ选择性配体是3-(3-氟-4-羟基苯基)-7-羟基-1-萘甲腈，它具有下式：
Figure A20068000497700281
当用于本文中时，术语“ERβ选择性配体”指的是在测试对ERβ和ERα的结合亲和力的标准药理学试验法中，配体对ERβ的结合亲和力(当以IC50来衡量时，17β-雌二醇的IC50在ERα和ERβ之间的区别不超过3倍)比它对ERα的结合亲和力高至少约10倍。优选ERβ选择性配体对ERβ的结合亲和力是它对ERα的结合亲和力的至少约20倍。更优选ERβ选择性配体对ERβ的结合亲和力是它对ERα的结合亲和力的至少约50倍。进一步优选ERβ选择性配体是不亲子宫且不亲乳腺的。
当按照本发明使用时，术语“不亲子宫的”指的是在标准药理学试验法中产生的子宫湿重增加比在相同方法中用最大有效剂量阳性对照所观察到的子宫湿重增加低约50％。在一些优选实施方案中，测量亲子宫活性的标准药理学试验法是公开在Harris HA等，Endocrinology2002；143(11)：4172-4177中的药理学试验法，在下文中称之为“亲子宫试验法”。在一些实施方案中，阳性对照是17β-雌二醇、17α-乙炔基-17β-雌二醇或己烯雌酚(DES)。优选子宫湿重增加比在阳性对照中观察到的低大约25％，更优选子宫湿重增加比在阳性对照中观察到的低大约10％。最优选当用最小显著差数试验进行方差分析测定，与不具备亲子宫活性的对照(例如赋形剂)相比时，不亲子宫的ERβ选择性配体不显著地增加子宫湿重(p＞0.05)。阳性对照的最大有效剂量将根据许多因素而改变，包括但不限于特定的分析方法、阳性对照本身、赋形剂的量和赋形剂本身等等。在一些实施方案中，阳性对照是17β-雌二醇，最大有效剂量为0.1μg/kg到100μg/kg，优选1.0μg/kg到30μg/kg，更优选3μg/kg到30μg/kg，更优选10μg/kg到20μg/kg。在一些实施方案中，阳性对照是17α-乙炔基-17β-雌二醇，最大有效剂量为0.1μg/kg到100μg/kg，优选1.0μg/kg到30μg/kg，更优选3μg/kg到30μg/kg，更优选10μg/kg到20μg/kg。在一些实施方案中，阳性对照是DES，最大有效剂量为0.1μg/kg到100μg/kg，优选1.0μg/kg到30μg/kg，更优选3μg/kg到30μg/kg，更优选10μg/kg到20μg/kg。
当用于本文中时，术语“不亲乳腺的”指的是不刺激乳腺发育的化合物。在一些实施方案中，“不亲乳腺的”指的是在标准药理学试验法中产生的防卫素β1 mRNA增加比在相同方法中用最大有效剂量17β-雌二醇(与孕酮联合给予)所观察到的防卫素β1 mRNA增加低约50％。在一些实施方案中，测量亲乳腺活性的标准药理学试验法是乳房终蕾试验法。在一些实施方案中，优选防卫素β1 mRNA的增加比阳性对照所观察到的低于大约25％，更优选防卫素β1 mRNA的增加比阳性对照所观察到的低于大约10％。最优选当与不具备亲乳腺活性的对照(例如赋形剂)相比时，不亲乳腺的ERβ选择性配体不显著地增加防卫素β1 mRNA(p＞0.05)。在一些实施方案中，“不亲乳腺的”化合物可以用测量防卫素β1水平的试验来鉴定，包括但不限于RT-PCR、RNA印迹、原位杂交、免疫组织化学(IHC)和蛋白质印迹。在一些实施方案中，“不亲乳腺的”化合物可以用组织学来测定，例如通过证实乳腺发育的身体标记的缺乏。在一些实施方案中，指示标记包括但不限于导管伸长和小叶肺泡终蕾的出现。
本发明还提供了治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者粘膜炎的方法。该方法包括向患者提供有效量的一种或多种不亲子宫的、不亲乳腺的ERβ选择性配体。
在一些实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线伴随着治疗或诊断过程。在一些实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是意外事故。在一些实施方案中，暴露于细胞毒素剂或放射线是恐怖袭击的结果。
治疗或抑制放射性膀胱炎的方法
本发明还提供了治疗或抑制患者放射性膀胱炎的方法。在一些实施方案中，放射性膀胱炎由暴露于细胞毒素剂或放射线引起。该方法包括向患者提供有效量的一种或多种优选一种ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。在一些实施方案中，患者是人。
本发明还提供了治疗或预防怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者放射性膀胱炎的症状的方法。该方法包括向患者提供有效量的一种或多种优选一种不亲子宫的、不亲乳腺的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
当按照本发明使用时，术语“放射性膀胱炎”指的是继发于射线照射或暴露于细胞毒素剂而产生的膀胱炎症。射线照射可为治疗性的(例如用于癌症治疗)，或者是无意识的，例如在意外事故或恶意暴露之后(例如核事故、战争或恐怖行动)。
改善粘膜炎或膀胱炎症状的方法
本发明还提供了通过向患者施用ERβ选择性配体而改善粘膜炎或膀胱炎症状的方法。在上面讨论了粘膜炎和膀胱炎的几个症状。在一些实施方案中，有效量的一种或多种优选一种ERβ选择性配体向有该需求的患者施用。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括施用有效量的至少一种常用药物。在一些实施方案中，常用药物与ERβ选择性配体同时向患者施用。
治疗照射症状的方法
本发明进一步提供了治疗患者暴露于细胞毒素剂或放射线的至少一种症状的方法。该方法包括向患者施用有效量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，症状选自排尿困难、血尿、水肿、充血、瘀点、和膀胱溃疡。在一些实施方案中，症状选自口腔发红、干燥或肿胀，当吃喝东西时灼热或不舒服，口腔和咽喉处的开放疮，腹部痛性痉挛，直肠发红或溃疡。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
本发明还提供了治疗或预防怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者照射症状的方法。该方法包括向患者提供有效量的一种或多种优选一种ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
当用于本文中时，术语“烷基”意思指的是直链或支链的饱和烃基。示例性的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)等。烷基可以含有1-约20、1-约10、1-约8、1-约6、1-约4、或1-约3个碳原子。在一些实施方案中，烷基可以被下述至多4个取代基取代。当用于本文中时，术语“低级烷基”打算指代具有至多6个碳原子的烷基。
当用于本文中时，“链烯基”指的是具有一个或多个碳碳双键的烷基。示例性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。在一些实施方案中，链烯基可以被下述至多4个取代基取代。
当用于本文中时，“炔基”指的是具有一个或多个碳碳三键的烷基。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施方案中，炔基可以被下述至多4个取代基取代。
当用于本文中时，“环烷基”指的是非芳香碳环，包括成环的烷基、链烯基和炔基。环烷基可以是单环(例如环己基)或多环(例如2、3或4稠环、桥环或螺环单价饱和烃部分)，其中碳原子位于环系内或环系外。环烷基部分的任何合适的环位置可与确定的化学结构相连。环烷基的实例包括环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基(norbornyl)、降蒎烷基(norpinyl)、降蒈烷基(norcarnyl)、金刚烷基、螺[4.5]deanyl、同系物、异构体等。还包括在环烷基定义内的是具有一个或多个与环烷基环稠合(即与环烷基环具有共同的键)的芳香环的部分，例如环戊烷的苯并衍生物(茚满基)、环己烷的苯并衍生物(四氢萘基)等。
当用于本文中时，“羟基”指的是OH。
当用于本文中时，“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
当用于本文中时，“氰基”指的是CN。
当用于本文中时，“烷氧基”指的是-O-烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基可以含有1-约20、1-约10、1-约8、1-约6、1-约4、或1-约3个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基可以被至多4个下述取代基取代。
当用于本文中时，术语“全氟烷氧基”表示式-O-全氟烷基基团。
当用于本文中时，“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。其中所有氢原子都被卤素原子取代的烷基可以被称为“全卤代烷基”。示例性的全卤代烷基包括CF3和C2F5。
当用于本文中时，“卤代烷氧基”指的是-O-卤代烷基。
当用于本文中时，“芳基”指的是芳香的碳环基团，包括单环或多环芳烃，如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基等。在一些实施方案中，芳基具有6-约20个碳原子。
当用于本文中时，“杂环”打算指代具有5-10个环原子且含有1-3个选自O、N和S的杂环原子的单环芳环或非芳环系。在一些实施方案中，一个或多个环氮原子可以具有本文所述的取代基。
当用于本文中时，“芳基烷基”或“芳烷基”指的是式-烷基-芳基的基团。优选地，芳基烷基的烷基部分是低级烷基，即C1-6烷基，更优选C1-3烷基。芳烷基的实例包括苄基和萘甲基。
在本说明书中的各种情况下，本发明化合物的取代基都以组或以范围的形式公开。特别期望本发明包括这些组和范围的所有成员的各个和每个单独的亚组合。例如，术语“C1-6烷基”尤其希望逐一公开甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基等。
给药及药物组合物
ERβ选择性配体激动剂可单独给药，或可与如以上公开的那些其它药物混合一起递送，用于治疗膀胱炎、粘膜炎或与膀胱炎或粘膜炎相关的或伴随暴露于或怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的其它疾病、症状或病症。在一些实施方案中，普通的给药赋形剂(例如，丸剂、片剂、植入剂、可注射溶液等)包含ERβ选择性配体和其它的治疗剂。因此，本发明还提供了用于医疗用途的药物组合物，其中包含本发明的ERβ选择性配体和一种或多种药学可接受的载体和任选其它的治疗成分。
根据本发明，治疗还可以包括联合治疗。当用于本文中时，“联合治疗”指的是有治疗需求的患者被治疗或给予与本发明的ERβ选择性配体相联合的另一种用于该疾病的药物或治疗形式。联合治疗可以是序贯疗法，其中首先用一种然后用另一种治疗患者，或者同时给予两种或多种治疗形式。优选地，与ERβ选择性配体联合给予的治疗形式不干扰ERβ选择性配体的治疗活性。
在一些实施方案中，施用ERβ选择性配体可以与常用的粘膜炎或膀胱炎疗法相联合，例如与“常用疗法”联合。优选地，常用疗法不干扰或降低ERβ选择性配体的作用。常用疗法可包括或可不包括非基于药物的治疗。
当施用以治疗或抑制特别的疾病状态或病症时，应当理解为有效剂量可根据所使用特定的化合物、给药的模式、病症及其严重性、受治疗的病症和与受治疗患者相关的不同身体因素而变化。本发明化合物的有效施用方案可以约5μg/kg到约100mg/kg的日口服剂量给予。设计的日剂量预期随着给药途径和所给予化合物的性质而变化。在一些实施方案中，本发明的方法包括给予患者逐步升高剂量的ERβ选择性配体。在一些实施方案中，ERβ选择性配体是局部施用的。在一些进一步的实施方案中，ERβ选择性配体是不亲子宫的、不亲乳腺的、或不亲子宫且不亲乳腺的。
可以用于指引本文活性化合物进入受试者血流的任何方式施用，包括口服、植入、胃肠外(包括静脉注射、腹膜内注射和皮下注射)、关节内、直肠、鼻内、眼内、阴道或经皮。
包含本发明活性化合物的口服制剂可包括任何常规施用的口服形式，包括片剂、胶囊、含服形式、含锭、锭剂和口服液体、混悬剂或溶液。胶囊可包含活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，这些填充剂或稀释剂如药学可接受的淀粉(如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等。有用的片剂可通过常规压缩、湿法制粒或干法制粒法和施用药学可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面调节剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂而制备，包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、月桂硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、海藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、糖胶、糊精、蔗糖、山梨醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、氯化钠、云母、干淀粉和糖粉。优选的表面调节剂包括非离子和阴离子表面调节剂。表面调节剂的代表性实例包括但不限于：泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、cetostearl alcohol、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡、山梨坦酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可利用标准的延迟或时间-释放制剂以改变活性化合物的吸收。口服制剂还可包括将活性成分加入到包含所需的适当的增溶剂或乳化剂的水或果汁中。
在一些情况下，可能需要将化合物以气雾剂的形式直接施用到气道中。
本发明的化合物还可胃肠外(例如直接进入关节腔)或腹膜内施用。作为游离碱或药学可接受盐的这些活性化合物的溶液或混悬剂可以在水中与诸如羟丙纤维素等表面活性剂适当混合而制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油溶液中制备。在贮存和使用的普通条件下，这些制剂包含防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体和临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，药物形式必须是无菌的且必须具有一定程度的流动性以易于注射。其在制造和贮存条件下必须是稳定的，且必须防止微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(如甘油、乙二醇和液体聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
为了本文公开的目的，经皮给药被理解为包括经过上皮和粘膜组织在内的身体表面和身体通道的内皮的所有的给药方式。这些给药可使用本发明化合物或其药学可接受的盐以洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)的形式进行。
经皮给药可通过使用经皮贴剂而实现，该经皮贴剂包含活性化合物和对该活性化合物惰性的载体，对皮肤无毒，且通过皮肤允许递送试剂而全身吸收入血流中。载体可采用任何形式，例如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和闭塞装置。乳膏和软膏可以是水包油或油包水形式的粘稠液体或半固体乳液。由分散于石油或亲水性石油中的可吸收性粉末组成的包含活性成分的糊剂也是适合的。许多闭塞装置可用于将活性成分释放入血流中，如覆盖包含活性成分与载体或不含载体，或包含活性成分的基质的贮器的半透膜。其它闭塞装置在文献中是已知的。
栓剂可由常规材料制备，包括可可脂，添加或不添加蜡类以改变栓剂的熔点，和甘油。也可使用水溶性栓剂基质，例如各种分子量的聚乙二醇。
在一些实施方案中，本发明的方法通过局部施用ERβ选择性配体而实施。在一些这样的实施方案中，局部给药经由漱口溶液，例如下面讨论的在口腔粘膜炎试验法中所描述的。
适合用于与本发明的固体分散体联合使用的其它许多不同的赋形剂、剂型、分散剂等在本领域是已知的，描述于如Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985中，其全部引入本文作为参考。
药盒
在一些实施方案中，提供了用于治疗本文描述的疾病或病症的包含一种或多种ERβ选择性配体的药盒。该药盒包括容器和贴在容器上或与容器在一起的标签或包装说明书。适当的容器包括，例如瓶子、小玻璃瓶、注射器等。容器可由多种物质制备，如玻璃或塑料。容器拥有或包含有效治疗所选疾病或病症的组合物，且可具有无菌的通道口(例如容器可以是静脉注射溶液袋或具有可被皮下注射针头刺穿的塞子的小玻璃瓶)。组合物中至少一种活性成分是ERβ选择性配体。标签或包装说明书表明，该组合物用于治疗患有或易患粘膜炎或膀胱炎的患者或用于已暴露于或认为已暴露于放射线和/或细胞毒素剂的患者。制造的商品可进一步包括含有药学可接受的稀释缓冲剂的第二容器，这些缓冲剂例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲生理盐水、Ringer′s溶液和葡萄糖溶液。其可进一步包括商业和使用者立场所希望的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、填充剂、针状物和注射器。任选地，该药盒可包含其它元件，包括但不限于，用于检测暴露于放射线和/或细胞毒素剂的传感器、阳性和阴性对照或治疗膀胱炎或粘膜炎的常用药物。可以施用本领域技术人员已知的许多方法来试验ERβ选择性配体。这些方法包括，例如，测量Erβ与Erα的相对亲合力和评价公知方法中的一种或多种活性。
通过特定的实施例将更加详细地描述本发明。提供下列实施例用于举例说明目的，并不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易认识到可以改变或修饰许多非关键参数以得到本质上相同的结果。
实施例
实施例1：Erβ与Erα亲合力的评价
使用Erβ和Erα可以评估化合物与17β-雌二醇的竞争能力。该试验法为与ERβ或ERα的相对亲合力的测定提供了方法。所使用的方法如Harris HA等，Steroids 2002；67(5)：379-384中所述。
实施例2：亲子宫作用的评价
试验化合物的亲子宫作用可以根据如Harris HA等，Endocrinology2002；143(11)：4172-4177中公开的标准药理学试验法测定。为了简洁起见，Harris等人公开的标准药理学试验法将被称为“亲子宫试验法”。
实施例3：在乳房终蕾试验法中的评价
雌激素对于全导管伸长和乳房导管分支来说是必需的，在孕酮的影响下小叶肺泡终蕾随后发育。在该试验法中，Erβ选择性化合物的亲乳腺活性可以如下评价。将7周龄的C57/b16小鼠(Taconic Farms，Germantown，NY)切除卵巢，休息约9天。小鼠在12-小时光照/黑暗循环中圈养，喂养以酪蛋白为基础的Purina Laboratory Rodent Diet 5K96(Purina，Richmond，IN)和随意引用水。然后用载体、17β-雌二醇(1μg/kg，在50％DMSO/50％1×杜伯科磷酸缓冲盐溶液载体中皮下给予)或ERβ选择性配体(不同剂量，在2％吐温-80/0.5％甲基纤维素载体中口服)给予小鼠7天。到最后4天，还用孕酮皮下给予小鼠(30mg/kg，在50％DMSO/50％1×杜伯科磷酸缓冲盐溶液载体中皮下给予)。在第7天，对小鼠实施安乐死，将编号4或9腹股沟乳腺和下面的脂肪垫切除。分析脂肪垫的防卫素1β mRNA表达作为终蕾增殖的标志。单独从各个乳腺制备总RNA。使用Polytron均质器PT3100(Brinkmann；Westbury，NY)将每一样品在2mL的QIAzol lysis试剂(Qiagen；Valencia，CA)中均化15-25秒。用0.2mL氯仿萃取1ml的均浆后，收集约0.5mL水相。然后根据制造商的实验方案使用Qiagen RNeasy药盒从水相中纯化RNA。在RNA纯化过程中通过柱RNase-Free Dnase处理除去RNA样品中的痕量基因组DNA。将RNA浓度调节到0.05mg/ml用于测定。根据制造商的实验方案在ABI PRISM 7700序列测定系统上使用即时定量-PCR分析信使RNA表达(Applied Biosystems Inc；Foster City CA)。
防卫素β1序列对本领域技术人员来说是已知的，包括如基因银行登记编号BC024380(小鼠)和NM_005218(人类)。用于防卫素β1mRNA测定的引物和标记探针的序列如下：正向引物，5′-AATGCCTTCAACATGGAGGATT-3(SEQ ID NO：1)；反向引物，5′-TTACAGGTTCCCTGTAGTTTGGTATTAG-3′(SEQ ID NO：2)；探针，5′FAM-TGTCTCCGCTCCAGCTGCCCA-TAMRA-3′(SEQ IDNO：3)。为了比较样品间的mRNA表达水平，使用用于18S mRNA检测的源自Applied Biosystems TaqMan ribosomal RNA对照试剂盒(VIC探针)的引物和标记探针将防卫素β1 mRNA表达标准化为18S RNA表达。预期结果是防卫素β1 mRNA被17β-雌二醇和孕酮的联合强烈地正向调节，但是并不被单独给予的任一化合物所正向调节。然后，评价了试验化合物在该方案中取代17β-雌二醇的能力。
实施例4：在口腔粘膜炎试验法中的评价
这个引起仓鼠颊囊口腔粘膜炎的标准药理学试验法描述在Sonis ST等(Cytokine 1997；9(8)：605-612)中。
实施例5：在甲氨蝶呤引起的肠粘膜炎试验法中的评价
这个用甲氨蝶呤引起肠粘膜炎的标准药理学试验法描述在CameiroBA等(Digestive Diseases & Sciences 2004；49(1)：65-72)中。
实施例6：在化疗和放射线合用引起的粘膜炎试验法中的评价
这个标准药理学试验法描述在Orazi A等(Lab Invest.1996 Jul；75(1)：33-42)中。
实施例7：在放射线引起的膀胱炎试验法中的评价
这个标准药理学试验法描述在Kanai A，Z等(American Journal ofPhysiology Renal Physiology 2002；283：F1304-F1312)中。
实施例8：雌激素受体-β选择性激动剂
在仓鼠口腔粘膜炎急性放射模型中的评价
仓鼠急性放射模型已经被证明是一个为抗粘膜炎化合物提供前期评价的正确的、有效的和划算的技术(Sonis等，Oral Surg Oral Med OralPathol 1990；69(4)：437-448)。在该模型中很好地确定了粘膜炎的过程，在辐射后大约14-16天达到最高评分。该急性模型具有极小的全身毒性，只导致了极少数仓鼠死亡，这使得该急性模型能顺利进行初期效力研究。该急性模型也已经在粘膜炎发病机理中被用于研究特定的机械基础。
粘膜炎评价
在研究开始时，使用四十只(40)5-6周龄的、平均体重为116.3g的雄性LVG叙利亚金仓鼠(Charles River Laboratories)。用耳孔将动物们单独编号，每个笼子圈养10只动物。用Purina Labdiet5061啮齿动物饮食喂养动物，并随意提供水。在研究开始前使动物适应2天。
在放射之前将动物随机并按期望地分成四个(4)治疗组。用标准化急性放射方案诱导粘膜炎，在第0天给所有动物施用单剂量辐射(40Gy/剂量)。在30cm焦距处，用被Al过滤系统加固的160千伏电压(15-ma)源引发辐射。以3.2Gy/分钟的速度将辐射对准左面颊囊粘膜。在辐射之前，用氯胺酮(160mg/kg)和赛拉嗪(8mg/kg)腹腔内注射麻醉动物。用铅遮板将左面颊囊外翻、固定并分离。
按照表1中所述的体积和给药途径给予对照或3-(3-氟-4-羟基-苯基)-7-羟基-萘-1-腈(化合物1)，给药在放射处理前一天开始。
表1.研究设计
  组编号   动物数   癌症疗法   治疗   治疗进度表   体积(mL)
  1   10只雄性   只辐射   赋形剂对照(2％吐温-80/0.5％甲基纤维素)强饲法   每天一次，从第-1天开始   0.2
  2   10只雄性   只辐射   化合物1(10mg/kg)强饲法   每天一次，从第-1天开始   0.2
  3   10只雄性   只辐射   赋形剂对照(0.00021％羟丙基-β-环糊精，pH～8.3)局部给药(面颊囊内)   每天一次，从第-1天开始   05
  4   10只雄性   只辐射   化合物1(10mg/kg)局部给药(面颊囊内)   每天一次，从第-1天开始   0.5
从第6天开始对粘膜炎的等级评分，此后每个第二天都评分，直至且包括第28天。为了评价粘膜炎，用吸入麻醉法使动物麻醉，并使左面颊囊外翻。通过与经确认的影像等级比较来从视觉上对粘膜炎进行评分，从正常为0开始，到5是严重溃疡(临床评分)。用描述性的术语将该等级定义如下：
评分：描述：
0面颊囊完全健康。没有红斑或血管舒张。
1轻度到重度红斑和血管舒张。没有粘膜糜烂。
2重度红斑和血管舒张。粘膜表面外观糜烂，留有裸露的区域。粘膜斑点减少。
3在一个或多个地方形成灰白色溃疡。由于假膜，溃疡可能具有黄色/灰色外观。溃疡的累积大小应当等于面颊囊的大约1/4。严重的红斑和血管舒张。
4溃疡的累积大小应当等于面颊囊的大约1/2。丧失柔软性。严重的红斑和血管舒张。
5几乎所有面颊囊都溃烂。丧失柔软性(面颊囊只能从嘴里部分取出)
认为1-2的评分代表疾病的轻度阶段，而认为3-5的评分表示中度到重度粘膜炎。
通过测定各组中仓鼠患溃疡性(评分≥3)粘膜炎的天数的区别，评价与赋形剂相比化合物1的各个给药途径对粘膜炎的作用。用卡方检验(Chi-squared test)评价统计学显著性，认为p＜0.05是统计学显著的。
结果
实验结果列在下表2中。当化合物1通过强饲法给药时，两组仓鼠患溃疡性(评分≥3)粘膜炎的天数没有显著改变。然而，剂量的改变有可能产生统计学显著的作用。
当化合物1通过局部给药时(给药到面颊囊内)，动物经历溃疡性(评分＞3)粘膜炎的天数显著减少了。
表2：化合物1对辐射引起的粘膜炎的影响
  治疗   给药途径   总天数  粘膜炎评分≥3的天数  粘膜炎评分≥3的天数％   P值
  赋形剂   局部给药   240  118  49
  化合物1(500nM)   局部给药   240  72  30   ＜0.001
  赋形剂   强饲法   240  100  42
  化合物1(10mg/kg)   强饲法   240  106  44   0.645
本文提出的材料、方法和实施例都旨在解释说明，并不打算限制本发明的范围。所有的出版物，包括专利申请、专利、基因银行登记的记录和本文提及的其它参考文献都全文引入本文作为参考。
本申请要求享有2/16/05提交的U.S.临时申请系列第60/653,376号的权益，其全部公开内容都引入本文作为参考。

Claims (20)

1.治疗或抑制有该需求的患者粘膜炎的方法，所述粘膜炎是由暴露于细胞毒素剂或放射线引起的，该方法包括给所述患者施用有效量的ERβ选择性配体。
2.权利要求1的方法，其中，粘膜炎是口腔粘膜炎、胃肠粘膜炎或直肠粘膜炎。
3.治疗或抑制患者放射性膀胱炎的方法，所述放射性膀胱炎由暴露于细胞毒素剂或放射线引起，该方法包括给所述患者施用有效量的ERβ选择性配体。
4.治疗患者暴露于细胞毒素剂或放射线的至少一种症状的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的ERβ选择性配体。
5.权利要求4的方法，其中，至少一种症状选自排尿困难、血尿、水肿、充血、瘀点、和膀胱溃疡。
6.权利要求4的方法，其中，至少一种症状选自口腔发红、干燥或肿胀，当吃喝东西时灼热或不舒服，口腔和咽喉处的开放疮，腹部痛性痉挛，直肠发红或溃疡。
7.任一权利要求1-6的方法，进一步包括施用有效量的至少一种常用药物。
8.权利要求7的方法，其中，常用药物与ERβ选择性配体同时给患者施用。
9.治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者放射性膀胱炎的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的ERβ选择性配体。
10.治疗或抑制怀疑暴露于细胞毒素剂或放射线的患者粘膜炎的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的ERβ选择性配体。
11.任一权利要求1-10的方法，其中，暴露于细胞毒素剂或放射线是伴随着治疗或诊断过程，或者是意外事故，或者是工业事故或恐怖事件的结果。
12.任一权利要求1-11的方法，其中，所述患者被施用增加剂量的所述ERβ选择性配体。
13.任一权利要求1-12的方法，其中，ERβ选择性配体是局部施用的。
14.任一权利要求1-13的方法，其中，ERβ选择性配体是不亲子宫且不亲乳腺的。
15.任一权利要求1-14的方法，其中，ERβ选择性配体对ERβ的结合亲和力比它对ERα的结合亲和力大至少约20倍。
16.任一权利要求1-15的方法，其中，患者是人。
17.任一权利要求1-16的方法，其中，ERβ选择性配体具有式I：
Figure A2006800049770003C1
其中：
R1是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的三氟烷基、3-8个碳原子的环烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷氧基、1-6个碳原子的硫代烷基、1-6个碳原子的sulfoxoalkyl、1-6个碳原子的sulfonoalkyl、6-10个碳原子的芳基、具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环、-NO2、-NR5R6、-N(R5)COR6、-CN、-CHFCN、-CF2CN、2-7个碳原子的炔基、或2-7个碳原子的链烯基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的链烯基、或2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3、R3a和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基或链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其药学可接受的盐；
或
式II：
Figure A2006800049770004C1
其中：
R1是2-7个碳原子的链烯基；其中链烯基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R2和R2a各自独立地是氢、羟基、卤素、1-6个碳原子的烷基、1-4个碳原子的烷氧基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R3和R3a各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-4个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的三氟烷基、或1-6个碳原子的三氟烷氧基；其中烷基、链烯基或炔基部分任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-COR5、-CO2R5、-NO2、CONR5R6、NR5R6或N(R5)COR6取代；
R5、R6各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基；
X是O、S或NR7；
R7是氢、1-6个碳原子的烷基、6-10个碳原子的芳基、-COR5、-CO2R5或-SO2R5；
或其药学可接受的盐；
或
式III：
Figure A2006800049770005C1
其中：
R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或卤素；
R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的烷基或链烯基部分可任选被羟基、CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18、R19或R20的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R11、R12、R13、R14、R17、R18、R19或R20是羟基，或其药学可接受的盐；
或
式IV：
其中：
R11和R12各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、和2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中，R15、R16、R17、R18或R19的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中，R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R15或R19不是氢，或其药学可接受的盐；
或
式V：
其中：
R11和R12各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、和2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-CHO、三氟甲基、7-12个碳原子的苯烷基、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R15、R16、R17、R18或R19的烷基或链烯基部分可任选被羟基、CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、NO2、或苯基取代；其中R15、R16、R17、R18或R19的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
其中，至少一个R15或R19不是氢，或其药学可接受的盐；
或
式VII：
Figure A2006800049770008C1
其中：
A和A′各自独立地是OH或OP；
P是烷基、链烯基、苄基、酰基、芳酰基、烷氧羰基、磺酰基或磷酰基；
R1和R2各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基；
R3是H、卤素、或C1-C6烷基；
R4是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、或杂芳基；
R5和R6各自独立地是H、卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基，条件是至少一个R4、R5和R6是卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、C2-C7炔基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、酰基、苯基、芳基或杂芳基；
其中，R4、R5或R6的烷基或链烯基部分可任选被卤素、OH、-CN、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；
其中，R4、R5或R6的炔基部分可任选被卤素、CN、-CHO、酰基、三氟烷基、三烷基甲硅烷基、或任选取代的苯基取代；
其中，R5或R6的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、OH、C1-C6烷氧基、-CN、-CHO、-NO2、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、硫羟、或C1-C6烷硫基；
条件是当各个R4、R5和R6是H、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基时，那么至少一个R1和R2是卤素、C1-C6烷基、C2-C7链烯基、或C1-C6烷氧基；
条件是至少一个R4和R6不是H；
或其N-氧化物；
或
式X：
Figure A2006800049770009C1
其中：
R1和R2各自独立地选自氢、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、或卤素；其中R1或R2的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；条件是至少一个R1或R2是羟基；
R3、R4、R5、R6和R7各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、卤素、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、-CHO、苯基、或具有1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6元杂环；其中R4、R5、R6或R7的烷基或链烯基部分可任选被羟基、-CN、卤素、三氟烷基、三氟烷氧基、-NO2、或苯基取代；其中R4或R5的苯基部分可任选被下列基团单-、二-或三-取代：1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、卤素、羟基、1-6个碳原子的烷氧基、-CN、-NO2、氨基、1-6个碳原子的烷氨基、每个烷基有1-6个碳原子的二烷氨基、硫代、1-6个碳原子的烷硫基、1-6个碳原子的烷基亚硫酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、2-7个碳原子的烷氧羰基、2-7个碳原子的烷基羰基、或苯甲酰基；
或其药学可接受的盐或前药。
18.任一权利要求1-16的方法，其中，ERβ选择性配体是具有下式的化合物：
Figure A2006800049770010C1
或其药学可接受的盐；
或具有下式的化合物：
Figure A2006800049770010C2
或其药学可接受的盐。
19.包含治疗有效量的ERβ选择性配体和用于粘膜炎或膀胱炎的常用药物的药物组合物。
20.包含如权利要求17或权利要求18中定义的ERβ选择性配体和用于粘膜炎或膀胱炎的常用药物的药物组合物。
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