CN101116669B - 20(r)-人参皂苷组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由20(R)—人参皂苷为活性成分组合而成的组合物,以及这种组合物作为药品或保健品的应用。本发明所述的20(R)—人参皂苷组合物主要由以下重量百分比的成分组成:20(R)—人参皂苷Rg330~60%、20(R)—人参皂苷Rh210~40%、人参皂苷III10~30%,所述的人参皂苷III为:20(R)一原人参二醇-3-0-β-吡喃木糖基(1→2)β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)β-D-吡喃葡萄糖苷。本发明涉及到这种药物组合物在制备预防和治疗放化疗引起的白细胞降低的抗癌辅助药物及提高机体免疫力的药品或保健品中的应用。

Description

20(R)-人参皂苷组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种由20(R)—人参皂苷为活性成分组合而成的组合物,以及这种组合物作为药品或保健品的应用。
背景技术
癌症是危害人类健康的三大疾病之一,其发病率及死亡率在某些国家已上升到第一位。因此研制抗癌药物是广大医药工作者面临的重大课题之一。目前开发成功的很多抗癌药物,虽然治疗效果较好,但是由于药物本身的毒副作用太大,导致临床应用受到限制。因此,目前抗癌药物的研究,一方面继续寻找杀死癌细胞的药物以增强抗癌药物的疗效,另一方面要寻找以降低抗癌药物的毒副作用为主要功效的抗癌辅助药物。
肿瘤治疗一般分为外科手术、放射疗法、化学疗法3种。肿瘤化疗的目的是通过化学药物杀伤肿瘤细胞,促进肿瘤细胞的死亡或阻止其增殖,但是绝大多数化学药物的细胞毒性缺乏特异性,它在杀死肿瘤细胞的同时,无选择的杀伤正常细胞特别是造血组织细胞,正常细胞的损伤常导致严重的并发症。此外并非所有肿瘤细胞都对化疗敏感,即使对化疗敏感的肿瘤细胞,在停止用药后也易复发。由于肿瘤分化异常在肿瘤发病学上占有重要地位,所以有学者提出使用药物对肿瘤细胞的异常分化进行逆转,即将肿瘤细胞诱导分化为正常细胞或近似正常细胞,作为抗肿瘤药物研究的新途径,而从天然化合物中寻找分化诱导剂成为学者们研究的热点。肿瘤细胞的死亡既可以通过坏死(necrosis)又可以通过凋亡(apoptosis)的形式进行,与坏死不同,凋亡的细胞维持完整的细胞膜结构和功能,细胞解体后形成凋亡小体,不引起周围组织炎症反应,促进肿瘤细胞凋亡成为恶性肿瘤化疗的新目标,越来越多的研究结果使人们从诱导细胞凋亡角度设计新的抗肿瘤治疗方案,以期提高化疗效果。
发明内容
本发明的目的在于针对已有技术存在的不足,提供一种能增强抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性、主要由20(R)—人参皂苷化合物组成的组合物。
本发明的另一目的在于提供这种药物组合物在制备预防和治疗放化疗引起的白细胞降低的抗癌辅助药物及提高机体免疫力的药品或保健品中的应用。
本发明所述的20(R)—人参皂苷组合物主要由以下重量百分比的成分组成:20(R)—人参皂苷Rg330~60%、20(R)—人参皂苷Rh210~40%、人参皂苷III10~30%,所属述的人参皂苷III为:20(R)一原人参二醇-3-O-β-吡喃木糖基(1
Figure S06111094820060817D00002080909QIETU
2)β-D-吡喃葡萄糖基(12)β-D-吡喃葡萄糖苷。
在上述组合物中还可以含有重量百分比的20(S)—人参皂苷Rg32~10%,20(S)—人参皂Rh22~10%。但20(R)—人参皂苷Rg3、20(R)—人参皂苷Rh2和人参皂苷III的总含量应≥60%。
本发明所述的20(R)—人参皂苷Rg3、20(R)—人参皂苷Rh2、人参皂苷III的结构式如下:
Figure S06111094820060817D000021
20(R)—人参皂苷Rg3结构式为:R1:—glu—o—glu;R2:—CH3;R3:—OH。
20(R)—人参皂苷Rh2结构式为:R1:—glu;R2:—CH3;R3:—OH。
人参皂苷III结构式为:R1:—glu—o—glu—o—xyl;R2:—CH3;R3:—OH。
20(R)—人参皂苷Rg3具有抗肿瘤、抑制新生血管生成、促进肿瘤细胞的凋亡、抗炎、提高荷瘤小鼠的免疫功能等作用,其抗肿瘤活性比它的同分异构体20(S)—人参皂苷Rg3强。人参皂苷Rh2可以通过诱导分化或调亡,抑制多种肿瘤细胞的增殖与生长,并对正常细胞的毒性甚低。药理学研究表明人参皂苷III对S180瘤小鼠具有明显抑制作用;能明显提高腹腔巨噬细胞吞噬活性;明显提高NK细胞活性以及明显提高免疫活性(T细胞CD4/CD8比值提高)。本发明具有增强抗癌药物疗效;降低抗癌药物毒性;预防和治疗放化疗引起的白细胞降低及提高机体免疫力的功能。由于组合物中各化学成分骨架相同使得各成分在抑制多种肿瘤细胞方面具有相似的作用机理,不会产生排斥作用。该组合物由于具有较好的提高免疫活性,与其它抗癌药物联合应用能起到减毒增效的作用。
本发明提供的以20(R)—人参皂苷Rg3,Rh2和人参皂苷III为主要成分的组合物作为药品及保健品在用于上述任一用途时,其使用剂量范围为2~1000mg,优选剂量范围为5~500mg。
本发明提供了以20(R)—人参皂苷Rg3,Rh2和人参皂苷III为主要成分的组合物作为药品及保健品可以以口服或注射途径给药,注射给药可以为静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、皮下注射或瘤体内注射。口服制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、软胶囊、悬浮液、滴丸;注射用制剂可以为冻干粉针、注射用静脉乳剂、注射剂、输液。口服制剂优选片剂、胶囊剂、颗粒剂;注射用制剂优选冻干粉针、注射用静脉乳剂、注射剂。
本发明所提供的各种药物剂型均可以以药学常规方法制备而成。
本发明的药效学试验:
本发明组合物体内抑瘤实验:
1、药物及试剂 组合物由昆明滇虹药业有限公司提供,批号20050201,含量为20(R)—人参皂苷Rg361.2克,20(R)—人参皂苷Rh239.75克和人参皂苷III26.25克(实施例1)。批号20050205,含量为20(R)—人参皂苷Rg375.3克,20(R)—人参皂苷Rh229.25克和人参皂苷III24.75克(实施例2)。批号20050208,20(R)—人参皂苷Rg30.585克,20(R)—人参皂苷Rh20.155克和人参皂苷III0.195克(实施例3)。环磷酰胺,上海华联制药有限公司生产,批号:20050205。
2、动物 健康ICR小鼠,18~22g,每批实验采用同一性别。由云南省天然药物药理重点实验室提供。合格证号:滇实动证子2004009号。
3、瘤种 S180(小鼠肉瘤)引自中国科学院上海药物研究所。
4、实验方法 参照文献方法(徐叔云等主编,药理实验方法学,第三版,北京:人民卫生出版社,2002:1759~79),取接种后第7天生长良好的瘤种,用生理盐水调整肿瘤细胞悬液至8×10cells/L,接种于小鼠右侧腋皮下(0.2ml/只)。次日,将动物随机分组,每组10只。各组小鼠均按0.1ml/10g体重灌胃给药(生理盐水配制),连续7天。末次给药24小时后,颈椎脱臼处死动物,取瘤块,胸腺和脾,称重并计算抑瘤率、胸腺指数和脾指数。
5、实验结果
表1 组合物对小鼠S180肉瘤生长的抑制作用(mean±SD,n=10)
*P<0.05,**P<0.01与溶剂对照组比较
三个实验例结果表明,本发明提供的20(R)—人参皂苷Rg3,Rh2和人参皂苷III的含量比在30~60%:10~40%:10~30%范围内对S180肉瘤生长呈剂量依赖性抑制作用,给药组与溶剂对照组(NS)具有统计学显著差异。高、中、低三个剂量组抑瘤率均在35%以上,已经显示突出的抑瘤作疗效。阳性对照(环磷酰胺)组抑瘤率高达68%,但同时对免疫器官(脾、胸腺指数)有明显的抑制作用,对比之下“组合物”各剂量组未见对免疫系统的抑制作用。
本发明涉及上述组合物在制备增强抗癌药物疗效、降低抗癌药物毒性的药物中的应用。
本发明涉及上述组合物在制备治疗放化疗引起的白细胞降低的抗癌辅助药物中的应用。
本发明涉及上述组合物在制备预防放化疗引起的白细胞降低的抗癌辅助药物和保健品中的应用。
本发明涉及上述组合物在制备治疗放化疗引起的白细胞降低的抗癌辅助药物中的应用。
本发明涉及上述组合物在制备提高机体免疫力的药品或保健品中的应用。
具体实施方式
组合物的来源及人参皂苷III结构鉴定:
三七叶苷经酸碱处理得转化后总皂苷,皂苷部分(1.0g)以硅胶(200—300目)吸附进行硅胶柱层析,以氯仿:甲醇:水(8:2:0.2)洗脱,薄层层析检查,合并色点相同份数,得Fr1、Fr2和Fr3三个部分,Fr1部分以氯仿:甲醇(95:5)进行反复硅胶柱层析,蒸干,少量甲醇-水溶解,静置得无色针晶:20(R)—人参皂苷Rh2(0.12g)。Fr2部分以氯仿:甲醇:水(8:2:0.2)进行反复硅胶柱层析,蒸干,少量甲醇溶解,静置得颗粒状结晶:20(R)—人参皂苷Rg3(0.48g)。Fr3部分以反相RP-18柱层析(甲醇:水8:2)进行反复硅胶柱层析,蒸干,少量甲醇溶解,静置得无色针晶:人参皂苷III(0.14g)2。经红外(IR)、质谱(EI-MS,ESI-MS,FAB-MS)、氢谱(1H NMR)、碳谱(13C NMR)、二维核磁共振技术(HMQC、HMBC、1H-1H COSY、13C-1H COSY、ROESY)等光谱数据鉴定了它们的结构分别是为20(R)一原人参二醇一3-O-β-吡喃葡萄糖苷即20(R)—人参皂苷Rh2,20(R)一原人参二醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1
Figure S06111094820060817D00005082843QIETU
2)β-D-吡喃葡萄糖苷即20(R)—人参皂苷Rg3,20(R)一原人参二醇-3-O-β-吡喃木糖基(1
Figure S06111094820060817D00005082848QIETU
2)β-D-吡喃葡萄糖基(1
Figure S06111094820060817D00005082857QIETU
2)β-D-吡喃葡萄糖苷即人参皂苷III。
20(R)—人参皂苷Rh2的结构鉴定:无色针晶(MeOH-H2O),醋酐-硫酸反应呈红色,说明该化合物为三萜类成分。13C NNR及DEPT谱中δ107.0处观察到葡萄糖的C-1′信号,并在δ78.8~63.1处见到与β-D吡喃葡萄糖苷一致的5个碳信号,并且50.6(d,C-17),22.8(q,C-21)及43.3(t,C-22)的特征信号说明该化合物为20(R)型的四环三萜皂苷类成分。13C-NNR(125MHz,C5D5N):39.2(t,C-1),26.7(t,C-2),88.8(d,C-3),40.0(s,C-4),56.4(d,C-5),18.5(t,C-6),35.2(t,C-7),39.7(s,C-8),50.4(d,C-9),37.0(s,C-10),32.2(t,C-11),70.9(d,C-12),49.2(d,C-13),51.8(s,C-14),31.4(t,C-15),26.8(t,C-16),50.6(d,C-17),16.8(q,C-18),16.4(q,C-19),73.0(s,C-20),22.8(q,C-21),43.3(t,C-22),22.6(t,C-23),162.1(d,C-24),130.8(s,C-25),25.9(q,C-26),17.7(q,C-27),28.2(q,C-28),15.9(q,C-29),17.4(q,C-30)。糖部分C-1~C-6:107.0,75.8,78.8,71.9,78.5,63.1。据此该化合物的结构鉴定为20(R)一原人参二醇-3-O-β-D葡萄吡喃糖苷,即20(R)-人参皂苷Rh2
20(R)—人参皂苷Rg3的结构鉴定:白色无定型粉末,醋酐-硫酸反应呈红色,说明该化合物为三萜类成分。13C NNR及DEPT谱中δ104.8,105.9处观察到葡萄糖的C-1′和C-1″信号,并在δ83.1—62.5处见到与β-D吡喃葡萄糖苷一致的10个碳信号,并且50.6(d,C-17),22.8(q,C-21)及43.3(t,C-22)的特征信号说明该化合物为20(R)型的四环三萜皂苷类成分。13C-NNR(125MHz,C5D5N):39.2(t,C-1),26.7(t,C-2),88.8(d,C-3),40.0(s,C-4),56.4(d,C-5),18.5(t,C-6),35.2(t,C-7),39.7(s,C-8),50.4(d,C-9),37.0(s,C-10),32.2(t,C-11),70.9(d,C-12),49.2(d,C-13),51.8(s,C-14),31.4(t,C-15),26.8(t,C-16),50.6(d,C-17),16.8(q,C-18),16.4(q,C-19),73.0(s,C-20),22.8(q,C-21),43.3(t,C-22),22.6(t,C-23),162.1(d,C-24),130.8(s,C-25),25.9(q,C-26),17.7(q,C-27),28.2(q,C-28),15.9(q,C-29),17.4(q,C-30)。糖部分C-1′~C-6′:104.8,83.2,77.6,71.4,77.6,62.6,C-1″~C-6″:105.9,76.5,77.8,71.4,77.8,62.6。据此该化合物的结构鉴定为20(R)一原人参二醇-3-β-D吡喃葡萄糖基(12)β-D-吡喃葡萄糖苷,即20(R)-人参皂苷Rg3。正反相硅胶薄层层析与20(R)-人参皂苷Rg3标准品对照,Rf值均相同,进一步确定该化合物为20(R)-人参皂苷Rg3
人参皂苷III的结构鉴定:无色针晶(甲醇),醋酐-硫酸反应呈红色,说明该化合物为三萜类成分。FAB(-)-MS给出化合物的分子离子峰为916(100%)。13CNNR及DEPT谱中δ104.8,103.2处观察到葡萄糖的C-1′,C-1″信号及δ106.5处观察到木糖的C-1″′信号,并在δ84.6—63.0处见到与两个β-D吡喃葡萄糖苷和一个木糖一致的14个碳信号,并且δ84.6,83.0进一步说明两个葡萄糖直接相连后再与木糖相连。50.5(d,C-17),22.8(q,C-21)及43.3(t,C-22)的特征信号说明该化合物为20(R)型的四环三萜皂苷类成分。13C-NNR(125MHz,C5D5N):39.2(t,C-1),26.8(t,C-2),89.0(d,C-3),39.8(s,C-4),56.5(d,C-5),18.5(t,C-6),35.3(t,C-7),40.1(s,C-8),50.4(d,C-9),37.0(s,C-10),31.5(t,C-11),70.7(d,C-12),49.3(d,C-13),51.8(s,C-14),32.2(t,C-15),26.7(t,C-16),50.5(d,C-17),16.4(q,C-18),15.9(q,C-19),73.0(s,C-20),22.8(q,C-21),43.3(t,C-22),22.7(t,C-23),126.1(d,C-24),130.8(s,C-25),25.9(q,C-26),17.7(q,C-27),28.2(q,C-28),15.9(q,C-29),16.7(q,C-30)。糖部分C-1′~C-6′:104.8,83.0,77.8,71.9,77.7,63.0,C-1″~C-6″:103.2,84.6,78.3,71.2,78.0,63.0,C-1″′~C-5″′:106.5,76.0,78.7,70.9,67.5,据此该化合物的结构鉴定为20(R)一原人参二醇-3-O-β-吡喃木糖基(12)β-D-吡喃葡萄糖基(1
Figure S06111094820060817D00007083308QIETU
2)β-D-吡喃葡萄糖苷。
实施例1:胶囊剂制备
称取20(R)—人参皂苷Rg361.2克,20(R)—人参皂苷Rh239.75克和人参皂苷III26.25克,加入淀粉867.8克,混匀,过筛,用乙醇水溶液作为粘合剂,制成适宜软材,18目筛制粒,60℃烘箱干燥5小时,16目筛整粒,加入5克硬脂酸镁,混匀,制成1000粒。
实施例2:片剂制备
称取20(R)—人参皂苷Rg375.3克,20(R)—人参皂苷Rh229.25克和人参皂苷III24.75克,加入淀粉865.7克,混匀,过筛,用乙醇水溶液作为粘合剂,制成适宜软材,18目筛制粒,60℃烘箱干燥5小时,16目筛整粒,加入5克硬脂酸镁,混匀,压制成1000片。
实施例3:注射用制剂制备
称取20(R)—人参皂苷Rg30.585克,20(R)—人参皂苷Rh20.155克和人参皂苷III0.195克,加入20ml正丁醇和30ml的丙二醇使皂苷完全溶解,将0.15克盐酸丁卡因、0.02克的枸橼酸加入到40ml注射用水中,使完全溶解,并将上述水溶液加入到药物溶液中,混合均匀;以硼砂和硼酸调节PH值为5.5±1.0;加入0.1%的针用活性炭85℃保温30分钟,G3垂熔玻璃漏斗过滤,0.22μm的微孔滤膜过滤;滤液分装于7ml西林瓶中,每支装量2ml(分装好的注射剂可以直接压塞、压铝盖成针剂;或经冻干机冻干制成冻干粉针)。

Claims (2)

1.一种20(R)一人参皂苷组合物,其特征在于由以下重量百分比的成分组成:20(R)一人参皂苷Rg3 30~60%、20(R)一人参皂苷Rh2 10~40%、人参皂苷III 10~30%,所述的人参皂苷III为:20(R)一原人参二醇-3-O-β-吡喃木糖基(1→2)β-D-吡喃葡萄糖基(1→2)β-D-吡喃葡萄糖苷。
2.权利要求1所述组合物在制备抗癌药物中的应用。
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