CN101099850B

CN101099850B - 一种用于慢性活动性肝炎、早期肝硬化的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN101099850B
Application number: CN 200710119347
Authority: CN
Inventors: 付立家; 付建家
Original assignee: Beijing Asia East Bio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Asia East Bio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-07-20
Filing date: 2007-07-20
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2027-07-20
Also published as: CN101099850A

Abstract

本发明提供了一种清热解毒，利湿退黄，行气活血，柔肝止痛的中药组合物，该中药组合物由茵陈、半枝莲、茯苓、郁金、泽兰、红花、柴胡、琥珀、白芍等原料药组成，用于慢性活动性肝炎，早期肝硬化的治疗。本发明还提供了该中药组合物的制备方法及其制剂。

Description

一种用于慢性活动性肝炎、早期肝硬化的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明提供了一种治疗肝炎的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种用于慢性活动性肝炎、早期肝硬化的中药组合物，属于中药技术领域。

背景技术

乙型肝炎病毒性慢性活动性肝炎，临床症状一般较迁延型肝炎明显。主要表现为劳动能力逐渐减退，乏力，纳差，厌油腻，腹胀持续且明显，常有齿龈出血及鼻出血。有的患者常有低热、月经失调、性功能紊乱或减退，部分患者兼有关节炎、肾炎、糖尿病、干燥综合征等肝外损害表现。早期肝硬化系指临床上无任何特异性症状或体征，肝功能检查无明显异常，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化。国内外研究均已证实，早期肝硬化患者，肝内各种胶原含量均有所增加，其中以I、III型胶原沉积增多为主。

慢性活动性肝炎，由于病毒持续感染，免疫功能紊乱或低下，多致本病迁延不愈，对患者影响深远，长达10～30年，统计数字表明，有24％发展成肝硬化，1％患者转化为肝癌。目前，尚无特效清除病毒的药物，虽然干扰素、拉米夫定是被国际公认的抗病毒疗效较肯定的药物，但因HBsAg转阴率低，副作用大、价格昂贵、服用时间长、复发率达70％～80％，患者难以接受。现代中医药治疗此类疾病，经临床证明，效果显著，不仅克服了西药副作用大、复发率高的缺点，而且价格便宜。

发明内容

本发明提供了一种清热解毒、利湿退黄、行气活血、柔肝止痛，用于慢性活动性肝炎，早期肝硬化的中药组合物。

本发明的另一目的是提供了本发明药物组合物的制备方法。

本发明提供的中药组合物由下述重量配比的原料制备而成：

茵陈100～500重量份半枝莲100～500重量份

伏苓100～500重量份郁金25～150重量份

泽兰50～250重量份红花25～150重量份

柴胡25～150重量份琥珀10～50重量份

白芍100～500重量份

本发明的中药组合物优选由下述重量配比的原料制备而成：

茵陈150～450重量份半枝莲150～450重量份

茯苓150～450重量份郁金40～150重量份

泽兰80～250重量份红花40～150重量份

柴胡40～150重量份琥珀15～45重量份

白芍150～450重量份

本发明的中药组合物还优选由下述重量配比的原料制备而成：

茵陈350～450重量份半枝莲350～450重量份

茯苓350～450重量份郁金80～120重量份

泽兰150～220重量份红花80～120重量份

柴胡80～120重量份琥珀30～45重量份

白芍350～450重量份

本发明的中药组合物更优选由下述重量配比的原料制备而成：

茵陈400重量份半枝莲400重量份

茯苓400重量份郁金100重量份

泽兰200重量份红花100重量份

柴胡100重量份琥珀40重量份

白芍400重量份

本发明的中药组合物可以通过本领域的常规技术制备成各种制剂。

本发明还提供了一种该中药组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

以上九味，加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.20～1.35(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达60～70％，静置20～48小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.25～1.40(50℃)，加适量辅料，制备成临床应用的各种制剂，如：颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、软胶囊剂、滴丸剂、分散剂、泡腾剂、缓释制剂等。

本发明药物组合物组方中茵陈、半支莲清热解毒、祛湿退黄。茯苓助君药祛湿，并达健脾之功效。白芍柔肝，缓急止痛，和茯苓共为臣药。郁金行气化淤、利胆退黄，泽兰、红花活血化淤，柴胡、琥珀疏肝解郁共为佐药。诸药相配共奏清热解毒，利湿退黄，行气活血，柔肝止痛之效。

本发明药物组合是按照科学的制备工艺制备成临床适合应用的制剂，包括颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、软胶囊剂、滴丸剂、分散剂、泡腾剂、缓释制剂等各种制剂。本发明药物组合物不仅组方科学合理，而且通过提取加工制备成临床应用的制剂，疗效更好，更易为患者接受。

本发明药物组合物的组方原理依据中医药理论，结合现代制药技术，通过对组方药中有效成份的提取浓缩，不仅方便了临床应用，而且药物疗效得到充分发挥。

有益效果

试验例1一般药理学试验结果

1.1实验药物

试验药品：

本发明药物组合物I，按照本发明实施例1生产制备的颗粒剂。

本发明药物组合物II，按照本发明实施例15生产制备的颗粒剂。

本发明药物组合物III，按照本发明实施例16生产制备的颗粒剂。

阳性对照药物，市售肝复康丸。

其他试剂：

MEM，胎牛血清、G418为美国Giboo公司生产。MTT为Sigma公司生产。HbsAg，HbeAg固相放射免疫检测试剂盒为3V公司生产。测DHBV、DNA斑点杂交试剂：用同位素标记核酸探针，进行斑点杂交。

1.2，实验动物及细胞

一日龄北京雏鸭，购于哈尔滨市养禽厂。Wistar大白鼠，体重150-220g，昆明种小鼠，体重18-24克，雌雄兼用。

试验细胞：2215细胞为HBV、DNA克隆传染到HepG2产生的细胞系，可特异性分泌HbsAg，HbeAg，引自北京医科大学第一附属医院传染科。

病毒：鸭乙肝病毒(DHBV DNA)阳性血清。

1.3，实验仪器

酶标仪：DK-2610，由奥地利SLT公司生。

r计数仪：由美国Abbot公司生产。

自动生化分析仪：日立7020，上海长征一康仁医学科学有限公司

2方法与结果

2.1，对异硫氰酸-1-奈酯诱发大鼠肝损伤的影响

取大鼠60只，雄性，随机分6组，10只/组，分设空白对照组，异硫氰酸-1-奈酯模型组，本发明药物组合物I、II、III组，肝复康丸组。分别灌胃给予本发明药物组合物6g/kg、阳性对照药物4.5g/kg，相当于成人用量的10.5倍；空白对照组、模型组灌胃生理盐水；各组给药15ml/kg，每天一次，连续6天，于最后一次给药后1小时，各组按70mg/kg灌胃异硫氰酸-1-奈醋橄榄油溶液1次(空白对照组除外)。48小时后将动物全部处死，取血分离血清，测定SGPT，SB(胆红素)，结果见表1；取肝组织制作病理切片，进行组织形态学观察，结果见表2。

表1本发明药物组合物对异硫氰酸-1-奈酯诱发大鼠肝损伤的影响(X±SD)

*与异硫氰酸-1-奈酯组比较P＜0.05；**与异硫氰酸-1-奈酯组比较P＜0.01；与阳性对照组比较P＜0.05。

结果表明，本发明药物组合物有极显著降低SGPT，SGOT，SB含量作用，与阳性对照药物比较有显著差异，作用效果更好。

表2对异硫氰酸-1-奈酯诱发大鼠肝损伤肝脏病理改变的影响(X士SD)

组别	肝脏病理
组别	肝脏病理	生理盐水	肝细胞、肝小叶、肝细胞索结构清楚，肝板结构宽窄如常。
异硫氰酸-1-奈酯	肝细胞广泛坏死(空泡变、嗜酸变)、肝细胞索排列紊乱，中央静脉扩张充血。	生理盐水	肝细胞、肝小叶、肝细胞索结构清楚，肝板结构宽窄如常。
异硫氰酸-1-奈酯	肝细胞广泛坏死(空泡变、嗜酸变)、肝细胞索排列紊乱，中央静脉扩张充血。	本发明药物组合物I	肝小叶中央静脉扩张充血，肝细胞轻度颗粒变性，肝索排列恢复正常。

组别	肝脏病理
组别	肝脏病理	本发明药物组合物II	肝细胞少量坏死，中央静脉扩张充血，肝索排列基本正常。
本发明药物组合物III	肝细胞轻度颗粒变性，肝索排列恢复正常，中央静脉扩张充血。	本发明药物组合物II	肝细胞少量坏死，中央静脉扩张充血，肝索排列基本正常。
本发明药物组合物III	肝细胞轻度颗粒变性，肝索排列恢复正常，中央静脉扩张充血。	阳性对照药物组	肝细胞广泛颗粒变性，疏松化空泡变，嗜酸性变，中央静脉扩张充血。

试验结果表明，本发明药物组合物与阳性对照药物均能减轻对异硫氰酸-1-奈酯肝损伤的大鼠病理改变，本发明药物与阳性对照药物比较作用更显著。

2.2对大鼠胆汁分泌的影响

采用胆道插管法，取大鼠50只，雄性，体重200-220g，随机分5组，10只/组，分设空白对照组、本发明药物I、II、III组。阳性对照药物组。用乙醚麻醉，手术、插胆管，给药前收集2小时的胆汁量作为自身对照，然后分别灌胃给予本发明药物I、II、III，2.0g/kg*次，相当于成人用量的10.5倍，阳性对照药肝复康丸1.5g/kg*次，相当于成人用量的10.5倍，空白对照组灌胃生理盐水；各组给药15ml/kg*次。继续收集胆汁4小时，记录胆汁量/小时，并灌胃5％葡萄糖盐水5ml/kg，实验结果见表3。

表3本发明药物组合物对大鼠胆汁分泌的影响(X士SD)

*与生理盐水组比较P＜0.05，**与生理盐水组比较P＜0.01；

与阳性对照组比较P＜0.05。

结果表明，本发明药物组合物能明显提高大鼠胆汁分泌量，本发明药物与阳性对照药物比较对大鼠胆汁分泌量的影响更显著。

2.3对正常小鼠血清胆固醇的影响

取昆明种小鼠50只，体重18-22克，雌雄兼用，称重后随机分5组，每组10只，分别灌胃给予本发明药物组合物I、II、III，阳性对照药物，空白对照组给生理盐水.各组给药20ml/kg*次，1次/日，连续给药4天。末次给药1小时后取血分离血清测定胆固醇含量，实验结果见表4。

表4本发明药物组合物对正常小鼠胆固醉的影响

*与生理盐水组比较P＜0.05；**与生理盐水组比较P＜0.01；

与阳性对照组比较P＜0.05。

结果表明，本发明药物组合物能明显降低小鼠胆固醇的含量，与阳性对照药物组比较，本发明药物组合物效果更好。

2.4体内抗乙肝病毒试验

取1日龄雏鸭取血留样，静脉感染病毒后第7天取血留样，分别灌胃给予本发明药物I、II、III，6/kg*日(相当于成人用量的10.5倍)，阳性对照药物，4.5/kg*日(相当于成人用量的10.5倍)，病毒对照组给生理盐水，15ml/kg；各组连续给药10天。在给药前、给药后10天及停药后3天，取鸭血分离血清，同时点膜，测定鸭血清DHBV-DNA水平的动态。结果见下表：

*与生理盐水组比较P＜0.05；**与生理盐水组比较P＜0.01；

与阳性对照组比较P＜0.05。

从以上结果可以看出，本发明药物组合物对鸭体内乙肝病毒有显著抵抗作用，本发明药物组合物抗体内乙肝病毒的效果好于阳性对照药物。

试验例2临床试验结果

1材料和方法

1.1一般情况：选择近5年来在门诊确认为慢性乙型活动性肝炎、旱期肝硬化的病人153例。观察组78例.，男55例，女23例，年龄24～69岁，平均38.7岁，疗程3～28年，平均5.8年。对照组75例，男54例.，女21例，年龄27～71岁，平均32.5岁，病程2～26年，平均5.3年。

1.2病例选择：凡符合下列几条的患者，作为观察病例。①根据1990年上海第六次全国病毒性肝炎会议

修订的《病毒性肝炎防治方案》符合临床诊断为慢活肝且HBSAg阳性者；②血小板计数＜8万/mm³；③蛋白电泳r＞23％；④脾肿大，B超显示脾厚＞4.0cm或肋下触及脾脏。

1.3治疗方法：两组患者同时给子西药治疗，乙肝疫苗30μg肌注一月一次，维生素C 0.2％一日3次.潘生丁25mg，一日3次，左旋咪吟25mg一日3次。观察组给予本发明药物组合物(按照实施例1制备的颗粒剂)一日2次。对照组给予市售肝泰乐片0.2，一日3次。服用2个月。

1.4检测指标：生化检测(包括ALT、AST、血小板、蛋白电泳)，肝纤维化检测(包括HA、PIIIP，LN)。

1.5疗效判定标准：参照中华全国中医学会内科肝病专业委员会1991年天津会议制定的《病毒性肝炎疗效判定标准(试行)》慢活肝疗效判定标准。

2疗效结果

2.1药物对生化检测指标的影响：见表4

表4生化指标治疗前后变动情况(x士s)

注：与对照组相比：*P＜0.05**P＜0.01

从上表可以看出，临床中对生化指标的影响本发明药物与阳性对照药物比较有显著性差异，本发明药物优于阳性对照药物。

2.2对肝纤维化检测指标的影响：见表5

表5肝纤维化检测指标变动情况(x士s)

注：与对照组相比：*P＜0.05**P＜0.01

从上表可以看出，本发明药物对肝纤维化指标的的影响显著高于阳性对照药物组，本发明药物在对肝纤维化的改善效果更好。

2.3病状体征变化情况：

表6症状体征治疗前后比较

2.4疗效综合判定：

表7临床疗效综合判定

	临床治愈	显效	好转	无效	总有效率
	临床治愈	显效	好转	无效	总有效率	观察组n＝78	6(7.6)	32(41.0)	31(39)	9(11.5)	88.5*
对照组n＝75	5(6.7)	27(36)	27(36)	16(21.3)	78.7	观察组n＝78	6(7.6)	32(41.0)	31(39)	9(11.5)	88.5*

注：与对照组相比：*P＜0.05

从表6和表7结果可以看出，本发明药物组合物对治疗慢性活动性肝炎、早期肝硬化与阳性对照药物肝泰乐片比较疗效有显著性提高，本发明药物具有明显改善肝病症状，恢复肝功能、促进蛋白合成、抑制肝纤维化指标的作用，对治疗慢性乙型活动性肝炎早期肝硬化有较好疗效。

下面进一步详细说明本发明所述的技术方案，但本发明并不因此而受到任何限制

具体实施例

实施例1

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

实施例2

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，取清膏1份，蔗糖3份，糊精1份，制成颗粒，干燥，即得；

实施例3

茵陈100g 半枝莲100g 茯苓100g 郁金25g 泽兰50g

红花25g 柴胡25g 琥珀10g 白芍100g

实施例4

茵陈150g 半枝莲150g 茯苓150g 郁金40g 泽兰80g

红花40g 柴胡40g 琥珀15g 白芍150g

实施例5

茵陈350g 半枝莲350g 茯苓350g 郁金80g 泽兰150g

红花80g 柴胡80g 琥珀30g 白芍350g

实施例6

茵陈450g 半枝莲450g 茯苓450g 郁金150g 泽兰250g

红花150g 柴胡150g 琥珀45g 白芍450g

实施例7

茵陈500g 半枝莲500g 茯苓500g 郁金150g 泽兰250g

红花150g 柴胡150g 琥珀50g 白芍500g

实施例8

茵陈380g 半枝莲380g 茯苓200g 郁金70g 泽兰200g

红花100g 柴胡60g 琥珀20g 白芍200g

实施例9

茵陈280g 半枝莲460g 茯苓130g 郁金110g 泽兰140g

红花50g 柴胡90g 琥珀35g 白芍300g

实施例10

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，与适量糊精、甜橘素混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。

实施例11

茵陈200g 半枝莲200g 茯苓200g 郁金50g 泽兰100g

红花50g 柴胡50g 琥珀20g 白芍200g

以上九味，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，与适量糊精、甜橘素混合均匀，制成颗粒，干燥，即得。

实施例12

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，真空干燥，粉碎，与适量糊精混合均匀，制粒，干燥，整粒，加入适量滑石粉，压片，包衣，即得。

实施例13

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，与适量糊精、淀粉混匀，干燥，粉碎，装入胶囊，即可。

实施例14

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，真空干燥，粉碎，药物细粉与适量植物油混合均匀，压制成软胶囊，即得。

实施例15

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

以上九味，第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，真空干燥，粉碎，药物细粉与熔融的聚乙二醇400混合均匀，在70～80℃保温，滴入10～15℃的液体石蜡中，沥尽液体石蜡，晾干，即得。

实施例16

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 白芍400g

茵陈、郁金用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，提取后的水溶液另器收集；茯苓加8倍量水，超生提取3次，每次30min，提取液合并，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的清膏，备用；其余半枝莲等第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，再与茵陈、郁金提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，与茯苓清膏合并，与适量糊精，甜橘素混合均匀，制粒，干燥，喷入挥发油，即得。

实施例17

茵陈400g 半枝莲400g 茯苓400g 郁金100g 泽兰200g

红花100g 柴胡100g 琥珀40g 芍400g

茵陈、郁金用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，提取后的水溶液另器收集，挥发油用β-环糊精包合，备用；其余半枝莲等第一次加8倍量水煎煮2小时，第二次加6倍量水煎煮2小时，合并煎液，再与茵陈、郁金提取挥发油后的水溶液合并，浓缩至相对密度1.30(50℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，上清液回收乙醇，浓缩至相对密度1.35(50℃)，加入β-环糊精包合物，并与适量糊精，甜橘素混合均匀，制粒，干燥，即得。

Claims

1.一种用于治疗慢性活动性肝炎，早期肝硬化的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料制备而成：

茵陈100～500重量份半枝莲100～500重量份

茯苓100～500重量份郁金 25～150重量份

泽兰50～250重量份红花 25～150重量份

柴胡25～150重量份琥珀 10～50重量份

白芍100～500重量份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述原料的重量配比为：

茵陈150～450重量份半枝莲150～450重量份

茯苓150～450重量份郁金 40～150重量份

泽兰80～250重量份红花 40～150重量份

柴胡40～150重量份琥珀 15～45重量份

白芍150～450重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述原料的重量配比为：

茵陈350～450重量份半枝莲350～450重量份

茯苓350～450重量份郁金 80～120重量份

泽兰150～220重量份红花 80～120重量份

柴胡80～120重量份琥珀 30～45重量份

白芍350～450重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述原料的重量配比为：

茵陈400重量份半枝莲400重量份

茯苓400重量份郁金 100重量份

泽兰200重量份红花100重量份

柴胡100重量份琥珀40重量份

白芍400重量份。

5.如权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、滴丸剂、分散剂、泡腾剂、缓释制剂。

6.如权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：

以上九味，加水煎煮1～3次，每次1～3小时，合并煎液，浓缩至50℃时相对密度1.20～1.35的清膏，加入乙醇使含醇量达60～70％，静置20～48小时，回收乙醇，浓缩至50℃时相对密度1.25～1.40，加适量辅料，制备成临床应用的颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液、滴丸剂、分散剂、泡腾剂、缓释制剂。

7.如权利要求6所述的药物组合物的颗粒剂制备方法，其特征在于该方法为：

以上九味，加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，浓缩至50℃时相对密度1.30的清膏，加入乙醇使含醇量达65％，静置24小时，回收乙醇，浓缩至50℃相对密度1.35，取清膏1份，蔗糖3份，糊精1份，制成颗粒，干燥，制成1000重量份，即得。

8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述胶囊剂为软胶囊剂。

9.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：所述胶囊剂为软胶囊剂。