CN101092642A - 喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，由营养琼脂培养基和多价阳离子金属盐组成，每升营养琼脂培养基含有0.005～0.1mol多价阳离子金属盐。喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基是专门用于喹诺酮类药物非灭菌制剂细菌数测定的培养基，适用于喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查。该培养基可以使得喹诺酮类药物微生物限度检查更为有效、简便。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基及其用途，属于微生物培养基工程领域。
背景技术
医药产品的微生物污染是潜在不安全因素之一，为保证临床应用的安全性，目前各国药典不仅对注射用药品规定必须进行无菌检查，对口服制剂的微生物污染状况也有明确的质控指标。
医药类产品，均经过各种生产步骤的处理，往往使得可能污染的微生物处于受损、休眠或亚致死状态，而许多药物本身亦对微生物生长不利、或具有杀灭、致死作用，加剧了这一状态。但受损、休眠或亚致死的微生物一旦进入人体，会由于体液对药物的稀释，以及人体内环境相对于微生物良好的营养条件，而迅速复苏、繁殖、危及生命。所以，在产品微生物限度检查时，通常通过去除药物对受损、休眠或亚致死微生物复苏、繁殖的影响，创造良好的营养条件，使得这些污染微生物体生长、繁殖得以检出，从而最终确保产品的安全。
在对具有抗菌活性的药品进行微生物限度检查时，应首先消除其抗菌活性，并通过实验验证抗菌活性去除的是否彻底，以保证检验结果的有效性。
喹诺酮类药物是目前临床广泛使用的一类化学合成抗菌药物，有数十个品种之多，而且也是目前创新速度最快的一类药物。在这些品种中有许多为口服用药品。喹诺酮类药物具有显著而广泛的抗细菌活性，这使得对口服喹诺酮药物进行有效地微生物限度检查成为目前药品检验工作中的一个难题，目前尚未见对喹诺酮类口服制剂进行微生物限度检查的详细报道；对如何有效地去除喹诺酮药物的抗菌活性，进而快速建立其微生物限度检查法的研究也较少见报道。
实验表明，即使采用目前微生物限度检查法中去除抑菌最有效的薄膜过滤法，也往往因为滤膜上残存的微量药物抑制阳性菌生长。以加替沙星为例，如果仅仅采用常规薄膜过滤法，处理过药典规定最低检验量加替沙星样品的滤膜，即使冲洗体积增加到1000ml/膜，接种50～100cfu枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌等仍不生长；而同时进行的不处理样品的阳性对照则生长正常。
这一情况说明，滤膜中残存的微量加替沙星即可影响检验过程中微生物(细菌)的正常生长。这一问题在其他喹诺酮类药物的微生物限度检查中，以及全国许多地方均有发现。解决这一问题目前能够采用的手段仅仅是加大冲洗量，但依靠这一单一手段存在很多缺陷，一是机械冲洗在达到一定程度后，药物在滤膜上的基本吸附量与冲洗达到一个平衡，使得增大冲洗量难以对其彻底去除；二是长时间、大体积冲洗是无菌检查所不允许的，这样可能造成滤膜孔径的变化而使检验结果无效，也可能因为长时间液流的剪切力造成污染微生物体的死亡，而出现漏检。
相同的情况在另一类抗生素药品β-内酰胺类(青霉素和头孢菌素)的无菌检查中也曾存在，但通过研究，找到β-内酰胺酶作为中和剂有效地解决了这一问题，这一方法目前已成为各国药典收载的通用方法。
是否可以参照β-内酰胺类抗生素无菌检查的情况，找到一种适合喹诺酮类抗生素产品微生物限度检查的中和剂？这成为我们寻找喹诺酮类药有效的微生物限度检查方法的切入点。
发明内容
本发明的目的是提供一种喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，用于喹诺酮类药物非灭菌制剂的细菌数测定，适用于喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查，可以使得喹诺酮类药物微生物限度检查更为有效、简便。
本发明的另一目的是提供一种喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基在喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查中的应用。
为了实现本发明目的，本发明所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其由营养琼脂培养基和多价阳离子金属盐组成，每升营养琼脂培养基中含0.005～0.1mol/L的多价阳离子金属盐。
所述多价阳离子金属盐为钙(Ca2+)、镁(Mg2+)、铝(Al3+)、锌(Zn2+)或锰(Mn2+)盐中的任意一种。
本发明选用多价阳离子金属盐的作为中和剂，以去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
优选的为金属锰(Mn2+)盐，更优选的为硫酸锰。
所述的营养琼脂培养基为药物微生物限度检查常用的细菌计数培养基。
所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸锰(MnSO4·H2O)0.845～16.9g，水1000ml，调pH 7.1±0.2。
本发明喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基在喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查中应用。
本发明研究人员经过大量的实验研究发现，金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性。在喹诺酮类药物的临床应用中，金属离子是不能与其配伍使用的，如果可以利用金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性这一特点，在喹诺酮类药物微生物限度检查的适当环节加入多价金属阳离子就可以有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
因此，在对加替沙星、诺氟沙星、氧氟沙星等几类喹诺酮药物的研究中，研究人员选择多价金属离子盐作为中和剂，经验证，所选择多价金属离子盐对细菌生长没有负面影响，而且能有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用，与营养琼脂培养基配制成喹诺酮类药物微生物限度检查培养基，其澄清度、透明度，与常规微生物限度检查无菌检查营养琼脂培养基外观一致，本发明喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基可采用按各组成临用配制使用，也可采用目前营养琼脂培养基生产工艺制成干粉培养基，临用配制、灭菌使用。
喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基是专门用于喹诺酮类药物非灭菌制剂细菌数测定的培养基，适用于喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查。该培养基可以使得喹诺酮类药物微生物限度检查更为有效、简便。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸锰(MnSO4·H2O)4.2g，水1000ml，调pH7.1。
配制过程：依次按上述配方称(量)取各成分，加水900ml使溶解，用1mol/LNaOH溶液调解pH至7.1，再加水至1000ml。下同。
实施例2
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸锰(MnSO4·H2O)0.845g，水1000ml，调pH 6.9。
实施例3
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸锰(MnSO4·H2O)16.9g，水1000ml，调pH 7.2。
实施例4
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸钙(CaSO4)0.68g，水1000ml，调pH 73。
实施例5
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸镁(MgSO4)1.2g，水1000ml，调pH 7.0。
实施例6
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸铝6g，水1000ml，调pH 7.2。
实施例7
配制过程同实施例1，不同的是，喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基为：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，硫酸锌(ZnSO4)14.5g，水1000ml，调pH 6.9。
实验例1
本实验例在于研究喹诺酮类药物微生物限度检查法中和剂的研究。
1、喹诺酮类药物微生物限度检查法中和剂的选择
本发明研究人员了解金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性。这些金属离子包括Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+、Mn2+等多价阳离子。在喹诺酮类药物的临床应用中，这些金属离子被告知不能与其配伍使用，但反过来，这一弱点可以成为微生物限度检查中细菌数测定的优点。
利用金属离子的螯合作用可以降低喹诺酮类药物的活性这一特点，在喹诺酮类药物微生物限度检查的适当环节加入多价金属阳离子就可以有效去除或降低药物对微生物生长的抑制作用。
在对环丙沙星、氧氟沙星等几类喹诺酮药物的研究中，以Mn2 +的络合作用最强，所以优选MnSO4进行实验研究。
2、喹诺酮类药物微生物限度检查法中和剂研究
由于喹诺酮类抗生素通常仅对细菌生长具有抑制作用，实际验证实验中也发现，取加替沙星供试液，直接加入50～100cfu的白色念珠菌以及黑曲霉，以45℃玫瑰红钠琼脂培养基注皿，与不加供试液的阳性对照比较，生长情况一致。表明喹诺酮类药物微生物限度检查中无需考虑真菌检查的中和剂问题，而仅需解决细菌计数测定的中和剂问题。
评价一种中和剂是否适当基于两点，一是对微生物生长的毒副作用；二是有效性。而中和剂最终在检验过程发挥作用，还必须明确合理的应用环节。
1)毒副作用分析与研究
在中国药典微生物限度检查法中，细菌数测定和真菌(霉菌及酵母)数测定分开进行，由于喹诺酮类药物仅对细菌有抑制作用，故仅需考虑去除或降低喹诺酮类药物对细菌数测定的影响即可，相应地，仅需考虑所选择中和剂对细菌生长的影响即可。按如下方法考察中和剂对细菌的影响：
配制喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基(含0.025mol/LMnSO4)，直接接种中国药典规定的微生物限度检查验证实验用的3株阳性对照菌株(枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌)，与普通营养琼脂培养基进行对比实验，结果表明MnSO4的存在对3株阳性对照菌的生长均没有影响作用，说明以MnSO4为中和剂对细菌没有毒副作用。
2)有效性研究
以加替沙星胶囊样品，按药典规定的取样量制备1∶10供试液，取规定量至200ml pH7.0蛋白胨-氯化钠缓冲液摇匀，通过薄膜过滤，采用pH7.0蛋白胨-氯化钠缓冲液冲洗滤膜，100ml/次，每次冲洗充分振摇，抽干，在最后一次冲洗液中分别接种1ml阳性菌菌液，滤干后，将膜转移贴至营养琼脂培养基及喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基(含MnSO4 0.025mol/L)平板上，按规定条件培养，以3株实验菌进行比较实验，以实验菌株正常生长和回收率为指标，观察两种培养基的实验结果(见下表1)。
表1处理过加替沙星样品的滤膜分别接种3株验证实验阳性菌
在两种培养基生长上的比较实验结果
| 阳性菌 | 营养琼脂培养基 | 喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基 |
| 金葡球菌枯草杆菌大肠埃希菌 | 1000ml仍不生长1000ml仍不生长1000ml仍不生长 | 200ml回收率85％200ml回收率100％200ml回收率75％ |
表1结果表明，采用MnSO4作为中和剂，结合薄膜过滤法，简单冲洗，3株微生物限度检查验证实验阳性菌株的回收率均大于70％，符合药典要求，显示了此中和剂的有效性。
3)应用环节研究
由于多价金属离子与喹诺酮类药物的主要作用是产生难溶的复合物，MnSO4溶液加入喹诺酮样品产生沉淀，用0.1mol/L MnSO4溶液或者0.005mol/L MnSO4溶液冲洗样品滤筒以及把MnSO4溶液与样品溶液混合过滤均造成液流不畅，所以，选择以5ml 0.1mol/L MnSO4溶液直接添加到(每皿)培养基中作为中和剂添加方法。由此制成含MnSO4的喹诺酮类药品微生物限度检查细菌计数培养基，这不仅使得喹诺酮类药品微生物限度检查更加有效，而且使用方便。
实验例2
本实验例在于研究喹诺酮类药物微生物限度检查培养基的有效性。
根据上述有效性和应用环节研究结果表明，将MnSO4直接加入培养基制成喹诺酮类药物细菌计数专用培养基，是一个切实可行的方案。在目前中国药典细菌计数用培养基(营养琼脂)的基础上，增加MnSO4即制成喹诺酮类细菌计数专用培养基。
喹诺酮类抗生素细菌计数专用培养基灭菌后清澈、澄明，与常规营养琼脂培养基外观一致，而经过多个喹诺酮药物实验均效果显著。
1)加替沙星片微生物限度检查方法验证实验及样品检查
经过系统的方法验证实验，建立了如下加替沙星片微生物限度检查方法中的细菌计数测定法：
取本品，按中国药典2005版(附录XIJ)，加pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml，制成1∶10供试液。取上述供试液500转/min离心5min，取上清液1ml，加入0.1％无菌蛋白胨水溶液100ml中，滤过，冲洗滤膜3次(约100ml/次)，将滤膜贴至喹诺酮类抗生素细菌计数专用培养基(含0.025mol/LMnSO4的营养琼脂)平板，以枯草芽孢杆菌为阳性对照菌，测定细菌数，结果应符合规定。
以上述方法对5家企业16批加替沙星片细菌数进行测定，阳性对照菌枯草芽孢杆菌回收率均大于70％，表明测定结果可靠，方法可行。
2)加替沙星胶囊微生物限度检查方法验证实验及样品检查
经过系统的方法验证实验，建立了如下加替沙星胶囊微生物限度检查方法中的细菌计数测定法：
取本品，按中国药典2005版(附录XIJ)，加45℃pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml，制成1∶10供试液。取上述供试液500转/min离心5min，取上清液1ml，加入45℃0.1％无菌蛋白胨水溶液100ml，滤过，冲洗滤膜3次(约100ml/次)，将滤膜贴至喹诺酮类抗生素细菌计数专用培养基(含0.025mol/L MnSO4的营养琼脂)平板，以枯草芽孢杆菌为阳性对照菌，测定细菌数，结果应符合规定。
以上述方法对10家企业共21批加替沙星胶囊细菌数进行测定，阳性对照菌枯草芽孢杆菌回收率均大于70％，表明测定结果可靠，方法可行。
3)诺氟沙星胶囊微生物限度检查方法验证实验及样品检查
经过系统的方法验证实验，建立了如下诺氟沙星胶囊微生物限度检查方法中的细菌计数测定法：
取本品，按中国药典2005版(附录XIJ)，加45℃pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml，制成1∶10供试液。取上述供试液500转/min离心5min，取上清液1ml，加入45℃0.1％无菌蛋白胨水溶液100ml，滤过，冲洗滤膜3次(约100ml/次)，将滤膜贴至喹诺酮类抗生素细菌计数专用培养基(含0.025mol/L MnSO4的营养琼脂)平板，以枯草芽孢杆菌为阳性对照菌，测定细菌数，结果应符合规定。
以上述方法对两批诺氟沙星胶囊细菌数进行测定，阳性对照菌枯草芽孢杆菌回收率均大于70％，表明测定结果可靠，方法可行。
此方法经大连、青岛、武汉、厦门四家口岸药检所的复核，并对多批诺氟沙星胶囊样品进行了检验，表明方法切实可行，在实际检验工作中发挥了重要作用。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1、一种喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其特征在于，其由营养琼脂培养基和多价阳离子金属盐组成，每升营养琼脂培养基中含0.005～0.1mol/L的多价阳离子金属盐。
2、如权利要求1所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其特征在于，所述金属盐为钙、镁、铝、锌或锰盐中的任意一种。
3、如权利要求1或2所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其特征在于，所述的金属盐为锰盐。
4、如权利要求3所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其特征在于，所述的锰盐为硫酸锰。
5、如权利要求1或4所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基，其特征在于，所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基由如下成分组成：胨10.0g，牛肉浸出粉5.0g，氯化钠5.0g，琼脂14.0g，MnSO4·H2O0.845～16.9g，水1000ml，调pH7.1±0.2。
6、如权利要求1～5中任意一种所述的喹诺酮类药物微生物限度检查细菌计数培养基在喹诺酮类口服或外用制剂用原料、口服制剂以及表皮完整的外用制剂的微生物限度检查中应用。
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