CN101087985A - 用于制备冷冻干燥材料的工艺 - Google Patents

Abstract

一种用于制备冷冻干燥材料(111)的工艺，提供具有可穿透封套并在载液(17)中容纳该材料的容器(10)，由此利用提供贯穿封套的导管的穿透器(20)穿透可穿透区域(14)，并且载液经导管蒸发出容器(10)，此后抽回穿透器(20)。还公开了适于执行该工艺的设备。

Description

用于制备冷冻干燥材料的工艺

本发明涉及一种用于提供冷冻干燥材料的工艺以及用于这种工艺的设备。

冷冻干燥是制药和疫苗工业中众所周知的工艺，其中对载液(通常是水)中的材料的散布体(例如溶液或悬浮液)进行冻结，随后受到降压作用，以使液体蒸发，例如执行从冻结态到气态的升华转变。这种工艺使得抽回包含在材料中的水以使材料在环境温度下更稳定并因而便于其保存成为可能。在EP-A-0048194中公开了一种典型冷冻干燥工艺。

通常地，散布体容纳在通常是小瓶的容器内，该容器受到降压作用使得液体可以经容器开口蒸发出，例如经小瓶的敞口嘴。小瓶关闭物是公知的，它可以在第一上部位置与小瓶嘴配合，留下用于蒸发液体逸出的通风口，并且在冷冻干燥工艺完成时向下移动到第二位置以便密封小瓶。通常，关闭物处于上部通风位置的小瓶成二维阵列配置在搁架上以便进行冻结并随后受到降压作用。多个搁架彼此竖直叠放，上搁架的下侧在下搁架上的小瓶关闭物上方，并且当冷冻干燥工艺完成时，上搁架下降到紧下方的搁架上的小瓶的关闭物上，以便将关闭物推入到下关闭位置。

在这种容器上执行冷冻干燥工艺的许多类型的设备是公知的，通常包括当容器在内部时可以密封关闭并在其内部可以保持适当的温度和降压状态的腔。

在WO-A-04/018317中公开了一种具有关闭物但并未公开用于冷冻干燥工艺的特定类型的小瓶。

使用上文描述的小瓶的公知冷冻干燥工艺的某些问题在于这些公知小瓶的嘴状开口以及通风口为在材料散布体引入小瓶后污染物进入提供机会，例如在后续将容纳散布体的小瓶加载到适于冷冻干燥设备并将这些小瓶传送到冷冻干燥设备的搁架上的阶段的过程中。

如下文所公开的，本发明的目的是解决这些问题，并且提供进一步的优点。

在第一方面，本发明提供一种用于制备冷冻干燥材料的工艺，包括：

提供由具有可穿透区域的封套束缚并在载液中包含材料散布体的容器，

利用穿透器穿透可穿透区域使得穿透器提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器的内侧和外侧之间提供连通，

经导管将载液蒸发出容器，

从可穿透区域抽回穿透器。

这种工艺可以通过以下方式执行：提供由具有可穿透区域的封套束缚并在载液中包含材料散布体的容器，利用穿透器穿透可穿透区域使得穿透器提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器的内侧和外侧之间提供连通，经导管将载液蒸发出容器，随后从可穿透区域抽回穿透器。

容器可以是由玻璃或塑料材料制成的具有嘴状开口的小瓶，例如典型的制药小瓶，嘴状开口例如由插入嘴状开口的弹性体关闭物关闭，并且可穿透区域可以包括这种弹性体关闭物的一定区域。在这种结构中，小瓶和关闭物的组合包括所述封套。

可以通过一般的常规冷冻干燥条件将载液经导管蒸发出容器，例如将散布体保持在使得载液冻结的温度，并施加降压使得冻结的液体直接从固态升华到气态。例如在EP-A-0 048194的实例中公开了适当的温度和降压条件。

“穿透”以及本申请所使用衍生术语包括至少部分穿透，并且该术语包括打开贯穿可穿透区域的连通通道，例如穿透器从封套一表面到另一表面的实际通道，例如封套的刺破以及物理分裂，通过穿透器扩张已经存在的孔，通过穿透器分裂封套的弱化区域以便产生贯穿封套的开口。

可穿透区域可以包括预先形成的刺破孔。例如，这种预先形成刺破孔可以通过驱动刺破机构(例如针)穿过可穿透区域而形成。这种针可以已经通过封套并且散布体已经经其引入到小瓶中的中空灌注针，随后将针抽回，并且后续对这样引入的液体进行冷却和冻结以便进行冷冻干燥。例如，这种针可以通过小瓶的弹性体关闭物。通常地，由于关闭物的弹性体材料的适当厚度，关闭物的弹性本质使得弹性体材料在针抽回时关闭，以便由此充分关闭残留针孔来减小在对孔进行密封之前污染物经刺破孔进入小瓶的可能性。这种情况提供的优点在于使用灌注针将液体引入到小瓶之后污染物进入小瓶的机会比利用上述公知小瓶的情况小得多。在上述情况下，液体引入小瓶后关闭物插入小瓶嘴但处于部分敞开的通风状态。同样有利的是，在使用这种灌注针进行灌注并留下关闭的刺破孔后，可以通过透明壁对小瓶进行微粒检查，污染物的威胁比利用公知小瓶小。

因而，本发明的工艺包括前述步骤：提供由其内具有可穿透区域的封套束缚的容器，通过使中空灌注针穿过封套，经该针将散布体引入容器，后续抽回针以便在关闭物内留下残留刺破孔。这种灌注针优选具有金字塔形点，因而发现这种针在受控方向上切割孔。这种金字塔形点优选具有三个面，以便在三个受控方向上切割孔。例如，在WO2004/096114中公开了这种灌注针的优选结构。

在WO-A-04/018317中公开了这种小瓶和关闭物的适当结构，具体如图6中以及参照图6所公开的。这种小瓶具有由边沿界定的面向上方的嘴状开口以及关闭系统，该关闭系统包括形状限定为与嘴状开口密封啮合，具有面向小瓶内部的下表面以及面向远离小瓶方向的相对上表面，并能够被针刺破的弹性体关闭部件以及能够与小瓶啮合，特别是与嘴状开口的边沿啮合，并能够支承在关闭部件的上表面上以便将关闭部件保持为与嘴状开口成关闭关系的夹紧部件，该夹紧部件具有当夹紧部件与小瓶啮合时使关闭部件的上表面的一定区域外露的开孔。

在该实施例中，当由上文所描述的针预先刺破时，这种弹性体关闭物的所述外露区域包括可穿透区域。这种小瓶的优点在于可以由关闭物进行密封，并具有无菌内部，例如通过辐射消毒或者例如当通过WO2005/005128所公开的制造工艺以无菌状态制成时。

该工艺优选包括在穿透器已经从可穿透区域抽回后密封或以其它方式覆盖可穿透区域的进一步步骤。

在另一方面，本发明提供适用于本申请所描述的工艺的设备，包括：

能够穿透由其内具有可穿透区域的封套束缚并在载液内包含材料散布体的容器的可穿透区域的穿透器，使得当穿透可穿透区域时穿透器提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器的内侧和外侧之间提供连通，

使穿透器穿透可穿透区域的机构，

将载液经导管蒸发出容器的机构，

将穿透器从可穿透区域抽回的机构。

现在将描述工艺、适用于该工艺的容器和设备的适当实施例以及它们之间的工作关系。

穿透器适于形成贯穿封套的可穿透区域(例如贯穿小瓶的弹性体关闭物)的孔或者扩大预先存在的孔。例如，穿透器可以在截面上定形为当穿透器已经穿透封套时提供贯穿封套的导管。在一个实施例中，穿透器可以包括具有适于穿透可穿透区域的端部(例如尖角端部)的大致管状构件。作为备选方案，穿透器可以在其外表面具有一个或多个凹度以便在穿透器和可穿透区域的相邻表面之间提供这种导管。通常，这种端部一般是有尖角的。例如，穿透器可以包括大致锥形构件，例如具有敞口底部或与其底部相邻的开口以及与其顶点相邻的开口，具有通过穿透器的例如连接顶点的开口和敞口底部的导管的中空锥形，使得其顶点可以穿透可穿透区域并且载液蒸气可以进入顶点，通过锥形的中空内部并经导管输出。这种导管应该具有适当的尺寸，以便允许蒸发液体的蒸气以足以在可接受的时间内实现冷冻干燥，即类似于公知冷冻干燥工艺的速度流动，这些工艺对本领域技术人员是公知的。为了实现这种情况，通常在其最窄处，导管的截面应为至少1mm，优选2mm或更多。

导管可以与渗透气体但阻挡微粒(特别是微生物微粒)通过的障碍物协作，以便由此降低污染物进入容器的可能性。这种障碍物可以包括例如由无菌过滤介质制成的薄渗透膜。

在本发明的工艺和设备的第一实施例中，穿透器可以安装在容器上，例如小瓶上，使得穿透器可以从穿透器在容器外部并且不穿透可穿透区域的第一位置移动(适当地交互移动)到穿透器穿透可穿透区域的第二位置，并且优选随后朝穿透器在容器外部并且不穿透可穿透区域的第一位置返回。

在该第一实施例的一种形式中，提供与导向件组合的穿透器，由此可将穿透器安装在容器上。这种组合包括本发明的另一方面，包括：

适于穿透容器封套的可穿透区域的穿透器，由此提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器的内侧和外侧之间提供连通，以及

可安装在容器上的导向件，以便由此支撑穿透器使得穿透器可以从穿透器不穿透可穿透区域的第一位置移动到穿透器穿透可穿透区域的第二位置，并且任选性朝穿透器不穿透可穿透区域的第一位置返回。

例如，导向件可拆卸地安装在容器上，能够支撑并导引穿透器进行这种运动。在一个实施例中，特别适用于上述大致锥形穿透器，并且特别当容器是具有弹性体关闭物的小瓶时，导向件可以包括穿透器可在其中移动(适当地交互移动)的大致柱状套筒或部分套筒。

在最后提到的设备的优选结构中，穿透器和导向件可通过注塑成型由例如塑料材料一体制成。在这种结构中，穿透器和导向件可以最初制成为由一个或多个薄易碎一体连结物连接，并且穿透器处于第一位置，使得随着穿透器从第一位置朝第二位置移动，发生连结物的断裂。

当小瓶是WO-A-04/018317中公开的上述类型时，这种导向件可利用夹紧部件通过可拆卸啮合安装在小瓶上。在WO-A-04/018317中公开的优选类型的小瓶中，夹紧部件本身设有用于啮合盖部件的机构，在WO-A-04/018317的图1中公开的是沟槽37，并且导向件可以与这种沟槽以扣合方式啮合。优选在小瓶内的液体内容物冻结之前将这种可拆卸导向件与容器(例如，小瓶)啮合，因为啮合零件(例如，扣合啮合)在冷冻干燥工艺中正常用于冻结液体的低温下变得易碎并失去弹性。

可以通过穿透器和容器的相对移动使得适于穿透可穿透区域的端部接触可穿透区域并穿透它使穿透器穿透可穿透区域。例如如果穿透器包括具有尖角端部的管状构件或锥形顶点，这可以是平行于管状构件的纵轴线或锥形的底部-顶点轴线的移动。

通过向穿透器施加作用力以便在该方向上促动穿透器来产生这种移动。如上文所提到的，在搁架上成二维阵列中配置小瓶以便受到降压的作用，并将多个搁架彼此竖直堆叠进行作用是冷冻干燥领域的常用实践。因而，在本工艺中，向穿透器施加作用力以便将第一位置的穿透器朝第二位置方向促动可以通过在搁架上成二维阵列配置容器(例如小瓶)，随后使构件支承在穿透器上以便在该方向上促动穿透器实现。这种构件可以包括支承在穿透器上以便在该方向上促动穿透器的竖直上方相邻搁架的一部分。在液体蒸发过程中，该构件(例如上搁架)可以支承在穿透器上以便将穿透器保持在适当位置。

穿透器和/或导向件可以与适当的通风机构(例如开孔)协作，使得搁架与穿透器的接触不会阻碍载液蒸气经导管的流出。

在第一实施例的另一种形式中，提供其本身可以在穿透器穿透可穿透区域(例如小瓶的弹性体关闭物)的位置安装在容器(例如小瓶)上的穿透器。

和上文一样，这种穿透器包括大致锥形构件，并且可以通过注塑成型由塑料材料制成。这种穿透器可以通过扣合啮合安装在容器(例如小瓶)上。当小瓶是WO-A-04/018317公开的上述类型时，这种穿透器可以利用其夹紧部件通过可拆卸啮合安装在小瓶上，如上文所提到的，夹紧部件本身设有用于啮合盖部件的机构，在WO-A-04/018317的图1中公开的是沟槽37，并且穿透器可以与这种沟槽以扣合方式啮合。例如这种穿透器可以包括由在锥形底部-顶点方向上延伸的裙部至少部分包围的锥形构件，该裙部在最远离锥形底部的边沿附近具有扣合啮合机构。贯穿穿透器的导管由允许气体但不允许颗粒污染物通过的障碍膜关闭。

优选在小瓶内的液体冻结之前将这种穿透器与容器(例如小瓶)啮合，因为啮合零件(例如扣合啮合)在冷冻干燥工艺中正常用于冻结液体的低温下变得易碎并失去弹性。

使用时，这种形式的穿透器例如通过扣合安装在小瓶上，穿透弹性体关闭物使得液体可以从小瓶蒸发，通常在成为冻结固体后。因而，穿透器从固定在小瓶上的状态移除。为了便于将穿透器安装到容器上，提供安装工具以便支承在穿透器上使得形成例如扣合啮合。为了便于从容器移除穿透器，可以提供移除工具。在一种结构中，穿透器的扣合结构可以设有分离机构，例如移除工具可以支承于其上以便分离扣合啮合的枢轴杆。

在本发明的工艺和设备的第二实施例中，多个容器(例如小瓶)可以位于下搁架的面向上方的表面上，并且竖直相邻的上搁架可以包括多个穿透器，并且上搁架和下搁架可以彼此朝向地相对移动，由此使得其穿透器从穿透器不穿透可穿透区域的第一位置交互移动到穿透器穿透可穿透区域的第二位置，并且回到穿透器至少部分不穿透可穿透区域的第一位置。

因而，提供一种特别适用于该工艺的第二实施例的设备，包括：具有其上适于定位多个容器(例如小瓶)的面向上方的表面的下搁架，以及具有包括多个穿透器的面向下方表面的竖直相邻的上搁架，上搁架和下搁架可以彼此朝向地相对移动，由此使得其穿透器从穿透器不穿透可穿透区域的第一位置移动到穿透器穿透可穿透区域的第二位置，并向穿透器不穿透可穿透区域的第一位置交互返回。

第二实施例的设备的这种上搁架、下搁架和穿透器可以由适于冷冻干燥工艺的材料制成，例如不锈钢。

在第二实施例中，上搁架可以向下朝下搁架移动，或者下搁架可以向上朝上搁架移动，或者上搁架可以向下移动，而下搁架可以向上移动。

例如上文所描述的，在该第二实施例中，各穿透器可以包括大致锥形构件，其顶点从上搁架的下表面向下朝下搁架指向，例如具有与其顶点相邻的开口以及敞口底部的中空锥形，使得其顶点可以穿透可穿透区域并且载液的蒸气可以进入顶点，通过锥形的中空内部并经敞口底部输出。这种穿透器可与上搁架一体制成，或者可以附着到上搁架上。

该设备的第二实施例可以包括多个容器(例如小瓶)位于其上的面向上方的表面的上搁架，并且与该第一上搁架竖直相邻有在该面向上方的表面上方包括多个穿透器的另一上搁架，并且该另一上搁架可以类似于上文描述的上搁架移动。另一上搁架本身具有多个小瓶位于其上的面向上方的表面，使得多个这样的搁架可以彼此相对竖直堆叠。

在设备的这两个实施例中，上搁架的重量足以将穿透器保持在克服关闭物的弹性穿透可穿透区域(例如塑料关闭物)的第二位置，并且/或者在蒸发程序过程中将上搁架和下搁架保持在一起。此后，上搁架和下搁架可以竖直相对移开，使得穿透器朝第一位置移动。弹性体关闭物的弹性倾向于促动穿透器离开第二位置。

当使用上搁架的重量将穿透器保持在穿透可穿透区域的第二位置时，例如弹性体关闭物的弹性不足以后续将穿透器从关闭物促动回第一位置，在这种情况下，可以提供相对移动上搁架和下搁架更靠近和更分开的机构，并且这种机构可以是公知用于上升和/或下降搁架的传统机构。例如，竖直相邻的搁架可以例如通过其间的弹簧机构朝第一位置弹性偏置。

施加到穿透器上的作用力和/或穿透器的活动限制，例如向下支承在穿透器上的上搁架的重量是必需的，以便克服关闭物的弹性将穿透器保持在穿透弹性体关闭物的第二位置。当例如通过增加上搁架和下搁架之间的竖直间隔直到上搁架不再支承在穿透器上而释放这种作用力或限制时，弹性倾向于回弹，以便将穿透器从关闭物弹起。可以在弹性体关闭物处于降温并随后允许关闭物朝环境温度变暖的同时增加竖直间隔，或者备选在增加竖直间隔之前允许关闭物变暖到环境温度。

通过穿透器相对容器的移动使得适于穿透可穿透区域的端部从可穿透区域抽回，可以将穿透器从可穿透区域朝第一位置抽回。将穿透器从可穿透区域抽回的适当机构可使用小瓶关闭物的弹性体材料的弹性。

例如，在包括多个小瓶可以成二维阵列配置在其上的下搁架，并且第二搁架竖直位于第一搁架上并能够向下移动的工艺和设备中，适当的机构可以包括将上搁架和下搁架移开的机构。这种机构可以是冷冻干燥工艺中一般惯用的。

备选地，上搁架和下搁架可以朝上述第一位置偏置。

当本发明的工艺是散布体保持在使得载液冻结的温度下，并且在降压下直接将液体从固态升华到气态的冷冻干燥工艺时，在这种降温下用作小瓶关闭物的弹性体可能变得弹性更小，阻止穿透器穿透弹性体关闭物的能力。因而，优选穿透器在液体已经被降温冻结之前穿透这种关闭物。可以应用小瓶关闭物的弹性体材料的弹性将穿透器移回穿透器处于容器外部并且不延伸穿过可穿透区域的第一位置。这种关闭物的弹性本质倾向于关闭由穿透器穿透产生的穿透孔，并倾向于回弹以便将穿透器从关闭物弹出。小瓶关闭物的弹性体材料在低温下变得弹性更小。因而，当本发明的工艺是上述冷冻干燥工艺时，优选在抽回穿透器之前允许关闭物的温度朝环境温度上升，并优选上升到环境温度，使得关闭物的弹性更加有效。

当蒸发操作完成时，通过无菌大气，例如空气或惰性气体的进入，容器内的压力返回到大气压力(在本申请中，术语“无菌”和衍生术语是指将不希望的物质(例如微生物)的等级降低到在冷冻干燥材料(例如药品或疫苗)领域可以接收的等级)。优选在穿透器抽回之前这样做，使得大气可以经导管进入容器，并在小瓶的弹性体关闭物已经回弹以便关闭刺破孔之前。

适当地，设备还包括将载液的温度降低到其为冻结固体的温度。这种机构包括其中可以封装容器和穿透器，以及适当封装使穿透器至少部分穿透可穿透区域的适当机构并适当封装使穿透器从可穿透区域抽回的机构的可密封性密封的冷冻外壳。

适当地，该设备还包括将载液经导管蒸发出容器的机构。这种机构可以包括用在传统冷冻干燥工艺中的传统真空腔以便向处于冻结状态的液体施加降低的大气压力。

适当地，该设备还包括蒸发操作完成时通过无菌大气的进入将压力返回到大气压力的机构。

适当地，该设备还包括通过在封套内形成刺破孔而提供可穿透区域的机构。例如，这种机构可以包括通过封套(例如穿过小瓶的弹性体关闭物)，并且可以通过其将散布体填充到小瓶中，并可以后续抽的的中空灌注针。这种机构和上文讨论的一样。

因而，本发明的工艺操作的优选顺序是：首先将液体引入容器，随后利用穿透器穿透可穿透区域，随后降低容器内液体的温度直到它冻结，随后蒸发冻结的液体以便冷冻干燥内容物，随后允许关闭物的温度朝环境温度上升，随后使压力朝大气压力返回，随后抽回穿透器。

优选地，在该工艺的后续步骤中，对由穿透器留下的贯穿可穿透区域的残留孔进行密封。这可以以各种方式实现。例如，在一种方式中，例如通过加热或者施加其它辐射熔化封套(例如小瓶关闭物)的材料，并允许进行冷却和固定。例如在US-A-2002/0023409和WO-A-2004/026735中公开了这种工艺。附加或备选地，盖机构可以附着到容器上以便关闭穿透器已经穿透容器的位置。可以使用备选密封机构，例如将密封机构(例如补片(patch)或后续固定的液体物质)固定到穿透位置。有利的是如果使用则在密封操作之前从容器移除上述可拆卸导向件。该容器可以通过适当机构(传送带)传递到可以进行密封操作的工作站以便密封穿透位置。

在密封由穿透器留下的贯穿可穿透区域的残留孔之后，如果容器是WO-A-2004/018317中公开的类型的小瓶，如其中所公开的盖部件可以与小瓶啮合以便覆盖新密封的可穿透区域。

适当地，如上文所讨论的，该设备还包括用于密封由穿透器留下的贯穿可穿透区域的残留孔的机构，这可以以各种方式实现。这种机构可以包括在残留孔位置处导引激光辐射的机构。

适当地，如果容器是WO-A-04/018317中所公开的类型的小瓶，该设备可以包括将盖部件与小瓶以便覆盖密封的可穿透区域的机构。

因而，本发明的全部工艺可以包括以下步骤：

通过将中空灌注针通过弹性体关闭物并经针引入液体而将载液中的材料散布体引入到由弹性体关闭物关闭的小瓶中，随后抽回针以便留下贯穿关闭物的残留刺破孔；

利用穿透器穿透弹性体关闭物使得穿透器提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器内侧和外侧之间提供连通；

降低液体的温度使得液体冻结成固体；

通过降低大气压力将载液经导管蒸发出容器；

使弹性体关闭物的温度朝环境温度上升，优选上升到环境温度，并优选利用无菌大气重新加压小瓶内部；

从可穿透区域抽回穿透器，

随后优选密封残留刺破孔。

在又一方面中，本发明提供了适用于上文描述的第一实施例的工艺或设备的容器，其上具有活动安装的穿透器，例如安装在小瓶上，该穿透器可从穿透器处于容器外侧并且不穿透可穿透区域的第一位置交互移动到穿透器穿透可穿透区域的第二位置，使得穿透器提供贯穿封套的导管以便在穿透器穿透可穿透区域时在容器内侧和外侧之间提供连通，并优选返回穿透器处于容器外侧并且不穿透可穿透区域的第一位置。

在最后提到的设备中，穿透器可以和所描述为用于本发明的前述方面的一样，并且可以安装在上文所描述的导向件上。例如，在特别适于容器是小瓶并且上述管状或锥形穿透器的一个实施例中，导向件可以包括穿透器在其中交互移动的大致柱状套筒或部分套筒。

具有活动安装在其上的穿透器的这种容器的适当且优选的特征和上文讨论的一样。

本发明还提供了在本发明的第一和第二方面的工艺和设备中使用具有活动安装在其上的穿透器的容器。

附图说明

现在仅参照所附附图以非限制性实例的方式描述本发明，其中显示了：

图1和图2是具有处于第一和第二位置的穿透器的小瓶；

图3是全部示意性工艺；

图4是位于下搁架和包括穿透器的上搁架上的小瓶；

图5是根据图4的配置的示意图；

图6是根据图4的备选配置的示意图；

图7是穿透器和导向件组合的透视图；

图8和图9是图7的组合的两个截面视图；

图10、图11和12是安装在小瓶上的穿透器的截面视图。

参照图1和图2，以纵向截面显示了制药小瓶10，它是WO-A-04/018317中公开的类型的小瓶。该小瓶10包括由透明塑料材料制成的具有上嘴12的大致柱状体11，该柱状体11由具有上穹顶区域14的弹性体插塞关闭物13关闭。关闭物13由塑料材料夹紧部件15保持在小瓶体11上的适当位置，夹紧部件15扣合在小瓶体10的凸缘16上。小瓶体10和插塞关闭物13的组合包括如本申请所指的封套。

小瓶10容纳在后续通过降低其温度冻结成固体插塞后进行冷冻干燥的疫苗材料的水溶液17。关闭物13具有完全贯通它的刺破孔18。通过对小瓶10的内部进行辐射消毒，使中空灌注针(未图示)贯通关闭物13，将溶液17通过该针引入到小瓶10内，随后抽回针以便留下刺破孔18的过程将溶液17预先引入到小瓶10内。关闭物13的弹性足以使在针抽回后关闭物的弹性体材料弹到一起，以便通过挤压孔18的侧面物理关闭刺破孔18。

穿透器20显示为活动安装在小瓶10上。穿透器20包括大致中空的锥形构件，其顶点向下朝关闭物13的上外表面指向。锥形构件20在其顶点具有最小截面积为大约2mm的开口21，并且具有敞口底部和中空的内部。锥形构件20通过可在柱状导向件30内交互移动的构件20而活动安装在小瓶10上，导向件30通过与其下端相邻的扣合珠31而可拆卸安装在夹紧部件15上，扣合珠31可与夹紧部件15的外表面内的沟槽19啮合。为了便于构件20在导向件30内的交互移动，构件20一体设有外挡圈22，外挡圈22紧密均匀(closeconforming)滑动配合在导向件30内。

穿透器20可从图1所示的穿透器20处于小瓶10外侧并且至少部分不穿透关闭物13的可穿透区域14的第一位置交互移动。在该位置，穿透器20静止在部件14的上表面，与刺破孔18相邻。穿透器20可以从该第一位置移动到图2所示的穿透器20的顶点至少部分穿透关闭物12的可穿透区域14的第二位置。

穿透器20通过位于小瓶10、穿透器20和导向件30的组件上方的构件40从图1所示的第一位置移动到图2所示的第二位置。在实践中，多个小瓶10成二维阵列配置在第一搁架50上，小瓶10的另一搁架(未图示)是与搁架50竖直堆叠。构件40包括支承在穿透器20上以便将穿透器20促动到图2所示的第二位置的竖直相邻的搁架的一部分。这种情况可以通过将搁架40、50加载到台架(未图示)实现，台架以一定竖直间隔支撑它们以便实现这种情况。穿透器20的挡圈22具有其内带有与导向件30内的开孔(未图示)连通的开孔24的上部23。可渗透气体但阻止微粒通过的障碍膜25横过锥形构件20的敞口底部设置。此外，部分23的上边沿可以构造成城形(castellated)。

如图2中可看到的，处于该位置时，穿透器20的尖角顶点部分通过作用开刺破孔18并且作用关闭物的弹性体与刺破孔18紧相邻的部分分开而穿透关闭物13的穹顶上部14。朝小瓶10的内部作用这些相邻弹性体部分110。在图2所示的位置，锥形构件20的开口21和中空内部以及开孔24包括位于小瓶10的内部和外部之间的导管。

在图2所示的配置中，小瓶10、穿透器20和导向件30的组件已经冷却到将溶液17保持成冻结固体的温度并随后受到降低的大气压力的作用。通过升华蒸发溶液17的载液，其蒸气经由锥形构件20的开口21和中空的内部以及开孔24形成的导管逸出，直到以冷冻干燥固体111的形式留下其中溶解的疫苗。

当冷冻干燥工艺完成时，通过允许无菌气体(例如空气)进入小瓶而对小瓶10的内部进行重新加压。

随后提升搁架40，即提升到与图1对应的位置。利用关闭物13的弹性体材料的弹性来将穿透器20移回与图1对应的第一位置。关闭物的弹性本质倾向于关闭由穿透器20的穿透产生的图2所示的穿透孔，并倾向于朝图1所示的位置作用穿透器20。施加到穿透器20的作用力以及由上搁架40对穿透器20的移动限制将穿透器20保持在图2所示的贯穿弹性体关闭物13延伸的位置。当搁架40远离穿透器20上升时，这种作用力和显示释放，并且关闭物13的弹性将穿透器弹回到图1所示的第一位置。同样，关闭物13的弹性物理关闭刺破孔18。

此后，可以从小瓶10拆下导向件30。可以对贯穿关闭物13的残留孔18进行密封，例如这可以通过在刺破孔18导引激光辐射束以便熔化相邻弹性体材料并后续允许熔化的材料固定并密封刺破位置的公知工艺实现。盖部件(未图示)随后可以与夹紧部件15啮合以便覆盖新密封的可穿透区域18。

穿透器20的备选结构(未图示)可以具有除带有尖角顶点还带有一个或多个外部凹度(例如沟槽)的锥形构件，当构件20处于与图2对应的位置时，该凹度在孔18和穿透器20的侧面之间形成溶液17的载液可以经其逸出的导管。

图3A到图3M示意性显示了全部工艺。

在图3A中，显示了具有关闭物13和夹紧部件15的空的小瓶10，由于辐射消毒或无菌制造，其内部是无菌的。

在图3B中，灌注针60通过关闭物13，产生刺破孔18，并且要进行冷冻干燥的材料的溶液17经针60引入小瓶10。

在图3C中，灌注针60已经从关闭物13抽回，留下残留刺破孔18，刺破孔18由在其弹性作用下弹回的关闭物13的相邻弹性体材料关闭。

在图3D中，对穿透器20、导向件30和膜进行组装。图3D显示了为包括上环形框架32和下弹性扣合支脚33的部分柱状套筒的导向件30。

在图3E和图3F中，使用装配工具70来啮合穿透器20和导向件30与容纳溶液17的小瓶10的组合。

在图3G中，装配工具70已经与组件20、30分离，并且小瓶10加上组件20，30已经配置在下托盘50上，上托盘40在上方竖直间隔，并且其上具有类似的小瓶10(未图示)的阵列。穿透器20静止在关闭物13的顶部。

在图3H中，和图2一样，搁架40相对下搁架50下降，并支承在穿透器20上。穿透器20至少部分穿透关闭物13，弹性作用回刺破孔18附近的关闭物的弹性体材料。

在图3I中，使搁架40、50成与图3H相同的配置，降低温度使得溶液17为冻结固体。

在图3J中，冻结溶液17在降温下受到降低的大气压力影响，使得溶液17的冻结液体的蒸气经穿透器20升华，以便留下干的冷冻干燥固体111形式的材料。

在图3K中，冷冻干燥工艺完成，所有液体已经从冻结溶液17升华，利用无菌大气(例如氮)对小瓶进行重新加压，并且允许小瓶10及其关闭物的温度上升到外界温度。搁架40从其支承在穿透器20上的位置提升使得关闭物13的弹性向上朝第一位置弹回穿透器20。

图3G到图3K所示的步骤可以在一般惯用的冷冻干燥器内进行，并且搁架40的下降和上升可以通过一般惯用的机器执行。

在图3L中，组件20、30已经从小瓶10分离。为此可以使用拆卸工具(未图示)，并且方便的是，小瓶10具有允许保持机构(未图示)克服这种拆卸工具的向上的拉力向下保持小瓶的下凸缘112。关闭物13的弹性再次使刺破孔18关闭。

在图3M中，如上文所描述的，在刺破孔18附近的弹性体材料导引激光束80以便密封该孔。

从图3可以看到，小瓶10已经填充后直到小瓶10处于冷冻干燥腔，小瓶10决不向可能被污染的环境打开。如图3C，因为关闭物13的弹性保持刺破孔18关闭，还可以在不害怕进一步污染的情况下检查小瓶的微粒污染物。

可以使用适当的传送带来运送小瓶10通过该工艺，并且可以使用适当的自动机器来组装部件20、30并将该组件与小瓶10啮合。搁架40、50的堆叠可以通过公知机构上下竖直移动，例如以液压方式。部件20、30可以在适当的清洁和消毒后再使用。

图4和图5显示了第二实施例的工艺和适当设备。参照图4，显示了WO-A-04/018317中公开的类型的多个小瓶10。小瓶10位于下搁架41的面向上方的表面40上。表面40设有定中心插塞42，通常是锥形，其装入小瓶10的底部的对应插座以便将小瓶10牢固定位在搁架40上的预定位置。存在竖直相邻的上搁架43。搁架41、43由金属(例如不锈钢)制成。从上搁架43的下表面44延伸的是多个穿透器45A、45B、45C、45D、45E。各穿透器45A、45B、45C、45D、45E包括大致锥形构件，其顶点从上搁架43的下表面44向下朝下搁架40指向。类似上文所描述的，穿透器45A、45B、45C、45D和45E分别是具有与其顶点相邻的孔46，具有敞口底部的中空锥形，使得其顶点可以穿透小瓶10的关闭物13的可穿透区域并且载液的蒸气可以进入顶点，通过锥形的中空内部并经敞口底部输出。穿透器45A、45B和45E以截面显示，以便说明其结构。穿透器45A、45B、45C、45D和45E由金属与上搁架一体制成。位于搁架43的上表面47上方并接触的是允许气体通过但阻止微粒通过的无菌过滤片48，过滤片48本身由具有与穿透器45A-E的敞口底部的位置对应的贯通开孔的上板49保持在适当位置。在图4A中，穿透器4A-4C处于穿透器4A-4C处于小瓶10外侧并且不穿透小瓶10的关闭物13的第一位置。在图4A中，穿透器45B、45C处于与图3G的穿透器20类似的位置。

图4B显示了上搁架43如何向下相对下搁架41移动到穿透器45D穿透小瓶10的关闭物13的第二位置。在该位置，穿透器45D的中空内部允许冻结载液的蒸气经孔46和锥形的敞口底部从小瓶10逸出。在图4B中，穿透器45D处于与图3H-图3J中的穿透器20类似的位置。

图4C显示了上搁架43随后如何返回到穿透器45E处于小瓶10外侧并且不穿透关闭物13的第一位置。在图4B和图4C中。为了清晰起见，省略了过滤器48和板49。在图4C中，穿透器45E处于与图3G中的穿透器20类似的位置。

参照图5，显示了其上具有如图4所示的小瓶10的下搁架41的配置。在图5A中，上搁架43上升，以使穿透器45处于第一位置，即与图4A和图4C一样。在图5B中，上搁架43处于下降位置，使得穿透器45处于如图4B所示的第二位置。上搁架和下搁架41、43通过定位在伸缩式筒状外壳51、52内的弹簧50偏置到如图5A所示的第二位置。在图5B中，弹簧50处于压缩状态。在图4和图5所示的配置中，小瓶10可以在不存在上搁架43的情况下定位在下搁架41上，随后上搁架43可以定位下搁架41上。伸缩式弹簧外壳51、52有助于将穿透器45定位在小瓶10并随着上搁架43克服弹簧50的偏置朝下搁架41下降而朝小瓶10导引穿透器45。上搁架43可以在将冻结载液蒸发出小瓶10的步骤过程中克服弹簧50的偏置由适当的机构(例如制动器)保持在图5B所示的位置。

参照图6，上搁架43具有多个小瓶10以与图4和图5类似的方式位于其上的面向上方的表面60。与该上搁架43竖直相邻有在该面向上方的表面上方具有多个穿透器451的另一上搁架61。搁架43和61由定位在伸缩式管状外壳63、64内的弹簧62以与图5类似的方式偏置开。该另一上搁架61可以与如上文参照图5所描述的搁架43向下朝下搁架41移动的方式类似地向下朝搁架43移动。另一上搁架61本身具有多个小瓶(未图示)可位于其上的面向上方的表面65，使得多个这样的搁架可以彼此相对地竖直堆叠。

图4-图6所示的配置可用于类似于图3的工艺中。容纳要进行冷冻干燥的材料溶液的小瓶10可以定位在下搁架41上，上搁架43可以如图4A和5A所示地定位。随后，上搁架43可以例如克服弹簧50的偏置下降到图4B和图5B所示的位置，使得穿透器45穿透小瓶10的关闭物13。随后，可以通过受到降温的影响冻结小瓶10内的载液。随后，冻结的载液可以经穿透器45蒸发出小瓶10。随后，可以利用无菌大气(例如氮气)对小瓶10进行重新加压，并且允许其温度朝环境温度上升。随后，可以相对下搁架41升高上搁架43使得搁架43、41处于图4C和图5A所示的位置。

因而，小瓶10可以从下搁架41移除，并且如图3M利用聚焦的激光束密封关闭物13内的残留刺破孔18。

图3、图4、图5和图6所示的工艺和设备分别适当地执行并定位在无菌外壳内，无菌外壳的温度可以控制在环境温度和载液冻结的温度之间，并且其大气压力可以控制在环境压力和降低的大气压力之间。

参照图7、图8和图9，显示了穿透器71和导向件72的组合70，在图8和9中显示为安装在小瓶10上。如图8和图9更清楚看到的，穿透器71具有大致锥形构件73，其具有中空内部74和位于其顶点的开口75。这种锥形构件的顶点适于穿透作为小瓶10的弹性体关闭物13的刺破孔18的可穿透区域。关闭物80的可穿透区域包括已经由用于将要进行冷冻干燥的液体内容物(未图示)引入小瓶81的灌注针(未图示)形成的残留刺破孔(未图示)。

导向件72包括穿透器71安装在其中的大致柱状套筒。如图8所示，穿透器71处于第一位置，锥形穿透器73的顶点75如所看到地朝下指向，穿透器71不穿透关闭物13，并且在穿透器71的顶点75和关闭物13的上(如所看到的)表面之间具有大约0.1mm的空间。

穿透器71和导向件72由塑料材料一体制成，并且最初制成为由多个(显示为六个，可以更多或更少)的薄易碎一体连结物76连接，同时穿透器处于如图8所示的第一位置。

如图9所示，穿透器71类似图1和图2所示地朝第二位置移动，由此使得穿透器71穿透关闭物13，打开残留刺破孔18。发生连结物76的断裂。在图8和图9中未显示小瓶10的液体内容物。

穿透器71具有带有与图1的通风口24对应的开口77的上边沿。使用与小瓶10的沟槽19啮合的弹性指状物78，导向件72通过类似于图1的扣合连接可拆卸安装到小瓶10上。类似于图1的障碍膜25的可以渗透气体但阻碍微粒通过的障碍膜横过锥形构件73的敞口底部设置。

参照图10、图11和图12，穿透器100显示为安装在先前所示类型的小瓶10上。穿透器100包括与上文示范的穿透器类似的，并通过注塑成型由塑料材料制成的大致锥形构件101。穿透器100通过扣合啮合安装在小瓶10的夹紧部件15。这种扣合由在锥形的底部-顶点方向上延伸并包围锥形构件101的裙部102提供，和上文一样，具有扣合啮合指状物103的裙部102是与最远离与夹紧部件15的沟槽啮合的锥形底部的边沿相邻的机构。贯穿穿透器的锥形构件101的导管104由例如如图所示的横过中空锥形内部的敞口底部的允许气体但不允许微粒污染物通过的障碍膜108关闭。障碍膜阻止污染物经穿透器100的导管104进入小瓶10内部。

如图10、图11和图12所示，穿透器100在穿透器以与上文类似的方式穿透小瓶10的弹性体关闭物13的残留刺破孔(未图示)的位置处安装在小瓶10上。这种安装通过向下支承在穿透器100上以便进行扣合啮合的安装工具105完成。

和上文一样，利用成图11所示配置关系的穿透器100和小瓶10，小瓶10中的冻结的液体内容(未图示)可以经导管104蒸发出。

当蒸发完成时，穿透器100从小瓶10移除。如图12所示，这是通过支承在枢轴杆107的向上延伸的部分上的移除工具106实现的，显示了其相对一个指状物103的操作，由此分离扣合啮合。随后关闭物13的弹性可以将穿透器弹出其与关闭物13的穿透关系。

Claims (24)

1.一种用于制备冷冻干燥材料的工艺，包括：

提供由具有可穿透区域的封套束缚并在载液中包含所述材料的散布体的容器，

利用穿透器穿透所述可穿透区域使得所述穿透器提供贯穿所述封套的导管以便在所述穿透器穿透所述可穿透区域时在所述容器的内侧和外侧之间提供连通，

将所述载液经所述导管蒸发出所述容器，

从所述可穿透区域抽回所述穿透器。

2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于：通过以下步骤执行所述工艺：提供由具有可穿透区域的封套束缚并在载液中包含所述材料的散布体的容器，利用所述穿透器穿透所述可穿透区域使得所述穿透器提供贯穿所述封套的导管以便在所述穿透器穿透所述可穿透区域时在所述容器的内侧和外侧之间提供连通，将所述载液经所述导管蒸发出所述容器，随后从所述可穿透区域抽回所述穿透器。

3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于：所述容器为小瓶，具有由弹性体关闭物关闭的嘴状开口，并且所述可穿透区域包括该弹性体关闭物的一定区域。

4.根据权利要求1、2或3所述的工艺，其特征在于：将所述载液经所述导管蒸发出所述容器是通过将所述散布体保持在一定温度使得所述载液冻结，并施加降压使得所述冻结液体直接从固态升华到气态。

5.根据权利要求1到4任意一项所述的工艺，其特征在于：所述可穿透区域包括在所述可穿透区域内预先形成的刺破孔。

6.一种适用于根据权利要求1到5任意一项所述的工艺的设备，包括：

能够穿透由其内具有可穿透区域的封套束缚并在载液内包含所述材料的散布体的容器的可穿透区域的穿透器，使得当穿透所述可穿透区域时所述穿透器提供贯穿所述封套的导管，以便在所述穿透器穿透所述可穿透区域时在所述容器的内侧和外侧之间提供连通，

使所述穿透器穿透所述可穿透区域的机构，

将所述载液经所述导管蒸发出所述容器的机构，

将所述穿透器从所述可穿透区域抽回的机构。

7.根据权利要求6所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括具有适于穿透所述可穿透区域的端部的大致管状构件，或者位于其外表面的一个或多个凹度以便在所述穿透器和所述可穿透区域的相邻表面之间提供导管。

8.根据权利要求6或7所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括具有与其顶点相邻的开口、敞口底部或者与其底部相邻的开口、并具有通过所述穿透器连接这两个开口的导管的大致锥形构件，使得其顶点可以穿透所述可穿透区域并且所述载液的蒸气可以进入所述顶点，通过所述锥形的中空内部并输出。

9.根据权利要求6、7或8任意一项所述的设备，其特征在于：所述穿透器可安装在所述容器上使得所述穿透器可以从所述穿透器处于所述容器外侧并且不穿透所述可穿透区域的第一位置移动到所述穿透器穿透所述可穿透区域的第二位置。

10.根据权利要求9所述的设备，其特征在于：所述穿透器与导向件组合，所述组合包括：

适于穿透所述容器的封套的可穿透区域的穿透器，由此提供贯穿所述封套的导管以便在所述穿透器穿透所述可穿透区域时在所述容器的内侧和外侧之间提供连通，以及

可安装在所述容器上的导向件，以便由此支持所述穿透器使得所述穿透器可以从所述穿透器不穿透所述可穿透区域的第一位置移动到所述穿透器穿透所述可穿透区域的第二位置，并且任选性朝所述穿透器不穿透所述可穿透区域的第一位置返回。

11.根据权利要求10所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括大致锥形构件，而所述导向件包括所述穿透器可以在其中移动并且可以安装在小瓶上的大致柱状套筒或部分套筒。

12.根据权利要求10或11所述的设备，其特征在于：所述穿透器和所述导向件由塑料材料一体制成，并且最初制成为由一个或多个薄的易碎一体连结物连接并且所述穿透器处于所述第一位置，使得随着所述穿透器从所述第一位置朝所述第二位置移动，发生所述连结物的断裂。

13.根据权利要求6、7或8所述的设备，其特征在于：具有适于将多个容器定位于其上的面向上方的表面的下搁架，以及具有包括多个穿透器的面向下方的表面的竖直相邻上隔架，所述上隔架和所述下搁架彼此朝向地相对移动，使得所述穿透器由此从所述穿透器不穿透所述可穿透区域的第一位置交互移动到所述穿透器穿透所述可穿透区域的第二位置，并且任选性朝所述穿透器至少部分不穿透所述可穿透区域的第一位置返回。

14.根据权利要求13所述的设备，其特征在于：各穿透器分别包括大致锥形构件，其顶点从所述上隔架的下表面向下朝所述下搁架指向。

15.根据权利要求1到5任意一项所述的工艺，其特征在于：操作顺序为：

首先将载液中的所述材料散布体引入到所述容器，

然后利用所述穿透器穿透所述可穿透区域，

然后降低所述容器内的液体温度直到它冻结，

然后蒸发所述冻结液体以便由此冷冻干燥内容物，

随后允许所述关闭物的温度朝环境温度上升，

随后将压力朝大气压返回，

随后抽回所述穿透器。

16.根据权利要求15所述的工艺，其特征在于：所述容器是具有弹性体关闭物的小瓶，所述可穿透区域包括弹性体小瓶关闭物内的刺破孔，以及密封所述残留刺破孔的进一步操作。

17.一种适用于根据权利要求1到5任意一项所述的工艺内的设备，包括：

适于穿透容器封套的可穿透区域的穿透器由此提供贯穿所述封套的导管以便当所述穿透器穿透所述可穿透区域时在所述容器的内部和外部之间提供连通，以及

可安装在所述容器上的导向件以便由此支撑所述穿透器使得所述穿透器可以从所述穿透器不穿透所述可穿透区域的第一位置移动到所述穿透器穿透所述可穿透区域的第二位置，并且可选地朝所述穿透器不穿透所述可穿透区域的第一位置返回。

18.根据权利要求17所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括具有适于穿透所述可穿透区域的端部的大致管状构件或者位于其外表面的一个或多个凹度以便在所述穿透器和所述可穿透区域的相邻表面之间提供这种导管。

19.根据权利要求17所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括具有与其顶点相邻的开口、敞口底部或者与其底部相邻的开口、并具有通过所述穿透器的导管的大致锥形构件，使得其顶点可以穿透所述可穿透区域并且所述载液的蒸气可以进入所述顶点，通过所述锥形的中空内部并输出。

20.根据权利要求17、18或18所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括大致锥形构件，并且所述导向件包括所述穿透器可以在其中移动并且可以安装到具有弹性体关闭物的小瓶上的大致柱状套筒或部分套筒。

21.根据权利要求17到20任意一项所述的设备，其特征在于：所述穿透器和所述导向件由塑料材料一体制成，并且最初制成为由一个或多个薄的易碎一体连结物连接并且所述穿透器处于所述第一位置，使得随着所述穿透器从所述第一位置朝所述第二位置移动发生所述连结物的断裂。

22.一种适用于根据权利要求1到5任意一项所述的工艺中的设备，其特征在于：提供穿透器，所述穿透器本身可在所述穿透器穿透所述容器的可穿透区域的位置安装在所述容器上。

23.根据权利要求22所述的设备，其特征在于：包括大致锥形构件并且可通过扣合啮合方式安装在所述容器上的穿透器。

24.根据权利要求22或23所述的设备，其特征在于：所述穿透器包括由在所述锥形的底部-顶点方向上延伸的裙部至少部分包围的锥形构件，所述裙部具有与最远离所述锥形底部的边沿相邻的扣合啮合机构。

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