CN101085200B - 一种治疗心力衰竭的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心力衰竭的中药组合物及其制备方法，旨在提供一种药效高、可显著改善心力衰竭临床症状的中药，其技术方案是由下述重量份的中药原料制成的药物，红参338～413份、制附子1013～1238份、茯苓1013～1238份、葶苈子675～825份、三七563～688份、麦冬675～825份；制备方法包括下述步骤：(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，合并两次煎液，滤过；(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；(3)清膏喷雾干燥后加药用辅料，压片或填装成胶囊或制成颗粒装袋。本发明的中药组合物用于慢性、慢性充血性、顽固性、慢性肺心病心力衰竭的治疗。

Description

一种治疗心力衰竭的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物，特别是指用于治疗慢性、慢性充血性、顽固性、慢性肺心病心力衰竭的中药组合物，本发明还涉及上述中药组合物的制备方法。

背景技术

慢性充血心力衰竭(CHF)，是指各种心脏病发展到终末期，引起心脏结构发生改变，导致心脏收缩功能明显减退，心排血量明显减少，各组织器官血液灌注不足，临床表现以喘促、气急、动则加重，甚至伴有水肿、胸水、腹水为主的一组临床症侯群，是内科常见危重病，为多种心脏病的后期转归，是对人类，尤其是心脏病人生命威胁最大的疾病之一。据我国50多家医院住院病人调查资料显示，心衰住院率只占同期心血管病的20％，但其病死率却占40％。从发生心衰开始，其五年存活率不到50％，与恶性肿瘤相似，提示后果严重。目前，除了心脏移植外，治疗方面尚无突破性进展。所以现代医学把心衰与心房纤颤并列为心血管病两大疑难症。随着人口的老龄化及生活水平的提高，高血压及冠心病发病率不断增加，加之心血管疾病诊治水平的提高，大量心血管患者寿命延长，所以，慢性心力衰竭发病率日益增长。近年来，随着分子、细胞生物学以及基因工程研究的不断深入，新的理论不断提出和治疗观点的不断更新，尤其是对治疗药物如β-受体阻滞剂、利尿剂、血管转换酶抑制剂等的重新评价和新药的应用，似乎给慢性心衰的治疗带来了新的曙光。但临床观察，并没有取得预期的理想疗效。中医药治疗心力衰竭的研究不少，例如补气以治本的黄芪注射液、人参注射液、参附注射液；活血以治标的药物如丹参注射液等，对于早期的心衰有一定的效果，但对于程度较重的心衰患者难收良效。而且慢性病人不可能长期使用静脉注射剂，更需要有效的可长期口服的中药制剂。所以从中医药学探索有确切疗效的中药制剂仍是一个重大课题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种药效高、可显著改善心力衰竭临床症状的治疗心力衰竭的中药组合物。

本发明要解决的另一技术问题是提供一种上述中药组合物的制备方法。

本发明的前一技术方案是这样的：一种治疗心力衰竭的中药组合物，是由下述重量份的中药原料制成的药物，红参338～413份、制附子1013～1238份、茯苓1013～1238份、葶苈子675～825份、三七563～688份、麦冬675～825份。

上述的一种治疗心力衰竭的中药组合物中所述的药物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

本发明的后一技术方案是这样的：一种治疗心力衰竭的中药组合物的制备方法，包括下述步骤：(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，合并两次煎液，滤过；(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；(3)清膏喷雾干燥后加药用辅料，压片或填装成胶囊或制成颗粒装袋。

上述一种治疗心力衰竭的中药组合物的制备方法中步骤(1)中第一煎煮时加8倍量水，煎煮时间2小时，第二煎煮时加6倍量水，煎煮时间1小时。

本发明的中药组合物，是由红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药组成，其功效为益气温阳，活血利水，用于治疗慢性充血性心力衰竭之心阳虚衰兼有血瘀、水饮所致的喘促气急，胸闷气短，心悸怔忡，疲倦乏力，形寒肢冷，颜面或四肢水肿，唇甲青紫，舌淡胖或瘀暗，或有瘀斑瘀点，苔白滑或滑腻，脉沉细或结代等证。“心主身之血脉”。血液之所以能够在经脉内运行不息，把水谷之精微运送至五脏六腑，四肢百骸，全赖心脏阳气的推动作用。若因年老体弱，或大病久病或外感六淫之邪等，损伤心脏阳气，久而久之，心阳虚衰，无力推动血液在经脉中运行，可导致血脉瘀滞，流行不畅。水是组成血液的主要成份，血瘀则水停，二者常共同为患，反过来更加损伤心脏阳气，使阳气愈虚，血、水愈停，最终出现心阳虚衰，血脉不通，五脏六腑皆失所养，出现喘促气急、心悸乏力，水肿，甚或心阳暴脱，手足逆冷，头晕气短，汗出脉微等危及生命的危重证侯。方中红参味甘苦而气温，能“回阳气于垂危，劫虚邪于俄倾，为补五脏阳气之君药”(《本草集要》)；“附子大辛大热，具纯阳之性，功专助阳气，能上温心阳，下补命门，内温脾土，外固卫阳”(《新编中药学》)，二者共用，能补益心气，振奋心阳以治本，共为君药；田七活血通脉，茯苓健脾利水、葶苈子泻肺行水，三者共凑疏通经脉之功，共为臣药；麦冬甘寒入心经，滋阴养心，且可制约上药的温燥之性，又可引诸药入心，以为佐、使药。诸药合用，共凑益气温阳，活血利水之效。心阳复，血脉通，痰水消，则病已矣。

本发明的中药组合物中的红参、附子有显著增强心肌收缩力的作用，三七有显著改善血液循环的作用，茯苓、葶苈子有显著的利水作用，麦冬有营养心肌，改善心脏功能的作用，诸药合用可显著改善心脏功能和临床症状作用，这种作用是通过改善心脏重构、提高左心室内压和左心室舒张末期压，增加心输出量来实现的；通过临床实验也证实其总有效率高达92.23％，尤其在改善喘促、心悸、水肿、紫绀等心力衰竭的主要症状方面，更能显现出治疗心衰的优势。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但不构成对本发明的任何限制。

实施例1

本发明中药片剂的制备

配方：红参338g、制附子1013g、茯苓1013g、葶苈子675g、三七563g、麦冬675g。

制备方法：

(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，第一煎煮时加8倍量水，煎煮时间2小时，第二煎煮时加6倍量水，煎煮时间1小时；合并两次煎液，滤过；

(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；

(3)清膏喷雾干燥后加常用片剂辅料适量，压制成500片。

用法与用量：日服两次，每次4片。

实施例2

本发明中药胶囊剂的制备

配方：红参413g、制附子1238g、茯苓1238g、葶苈子825g、三七688g、麦冬825g。

制备方法：

(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，第一煎煮时加8倍量水，煎煮时间2小时，第二煎煮时加6倍量水，煎煮时间1小时；合并两次煎液，滤过；

(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；

(3)清膏喷雾干燥后加常用胶囊剂辅料适量，填装成500粒。

用法与用量：日服两次，每次4粒。

实施例3

本发明中药颗粒剂的制备

配方：红参375g、制附子1125g、茯苓1125g、葶苈子750g、三七625g、麦冬750g。

制备方法：

(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，第一煎煮时加8倍量水，煎煮时间2小时，第二煎煮时加6倍量水，煎煮时间1小时；合并两次煎液，滤过；

(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；

(3)清膏喷雾干燥后加常用颗粒剂辅料适量，制成1000g颗粒，分装成125包，每包8g。

用法与用量：日服两次，每次1包。

实施例4

本发明中药组合物的急性毒性实验

用NIH小鼠40只，雌雄各半，采用一天灌胃给药3次，给药间隔4小时，40只小鼠活动减少(一级)，14只小鼠有稀便(一级)，24小时后小鼠行为活动均恢复正常，连续观察1周，未出现动物死亡，其最大耐受量为250.2g生药/kg，为临床用药的197.5倍。

实施例5

慢性心力衰竭的临床研究

1.临床研究目的：

客观评价本发明中药组合物的临床有效性和安全性

1.1诊断标准：

1.1.1西医诊断标准：

按照美国心脏病协会(AHA)标准委员会1994年修订的心功能评价标准，心功能2级和3级心衰患者。

心功能评价标准：

心功能1级：一般体力活动不受限制；

心功能2级：体力活动稍受限制，休息是无症状，日常活动则出现呼吸困难、乏力、心悸、心绞痛和心率增快等；

心功能3级：体力活动明显受限制，休息是无症状，日常活动则出现上述症状，并可有肝肿大、水肿等；

心功能4级：不能胜任任何体力活动，休息时仍有上述症状和体征。

心脏评分(以病史、物理检查、胸部X线检查的结果评分)，总积分在8分以上。心脏评分标准如表1：

表1心脏功能评分表

1.1.2中医诊断标准：

中医证候诊断标准，按照卫生部《中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则》和高等院校中医内科教材的有关内容，主要选择心阳虚弱衰证型，或兼血瘀、水停证。

主症：心阳虚衰(1)喘促，动则加重，甚则不能平卧；(2)心悸怔忡；(3)面色苍白；(4)疲倦乏力；(5)形寒肢冷，甚或四肢厥冷；(6)舌质淡胖，或有齿痕，苔白或白滑；(7)脉沉细物理或结代。

上述症状具备四项以上即可确定诊断。

兼证：1)血瘀证：(1)面色晦暗；(2)唇甲青紫；(3)舌淡胖或瘀暗，或有瘀斑瘀点；(4)脉细涩或结代。2)水湿内停：(1)气促、心悸；(2)胸闷痞满；(3)痰涎上涌；(4)渴不欲饮；(5)恶心或呕吐；(6)小便短少；(7)下肢浮肿；(8)舌苔白滑或滑腻；(9)脉弦滑或细滑。

上述兼证只要具备两项以上即可视为有血瘀或水停兼证。

1.1.3纳入病例标准

(1)符合西医慢性心力衰竭的诊断标准，总积分8分以上，心功能分级为2级以上；

(2)中医证型符合上述心阳虚衰证，或兼证的2项以上症状者；

(3)年龄≥18周岁，≤75周岁；

1.1.4排除病例标准

(1)合并有严重心绞痛、心肌梗塞、休克、呼吸衰竭，脑梗塞等危及生命安全者；

(2)合并有严重肝肾功能损害者；

(3)妊娠及哺乳期妇女；

(4)年龄＜18周岁或＞75周岁者；

(5)不符合纳入病例、未按规定用药，无法客观判断疗效或资料收集不全者；

(6)精神病患者或老年痴呆患者；

(7)其它不符合纳入标准者。

1.2临床实验实施办法

1.2.1试验方案：

采用随机(查随机数字表法)单盲对照试验方法，常规西药治疗作为对照组；常规治疗加用本发明的颗粒剂作为治疗组，治疗组和对照组各50例。

1.2.2治疗方法：

(1)药物制备：根据本发明配方，颗粒剂由广东一方制药厂制成浓缩颗粒剂型，每袋8克(含生药38克)，储存备用。

(2)服药方法：对照组：按照西医常规治疗：口服地戈辛0.25mg，每日1次，速尿20mg，每日2次，卡托普利25mg，每日2次。治疗组：西医治疗措施同对照组，另加用本发明的颗粒剂1包，每日2次，早晚冲服。

两组观察期间，均不用与本发明颗粒剂作用相同或相近的中药和中成药，其它合并症如高血压、糖尿病等则对症治疗。

疗程：均为1个月。

1.2.3观察项目与方法

(1)安全性检测：血、尿、大便三大常规；谷丙转氨酶、肌酐、尿素氮；心电图检查等；

(2)证候疗效观察：主要观察心悸、喘促、水肿等临床症状、舌象、脉象等。上述症状根据患者的临床情况按无(-)、轻(+)、中(++)、重(+++)、极重(++++)程度进行分级(《中药新药治疗充血性心力衰竭的临床研究指导原则》)，如气喘，无气喘记为(-)，记为0分；休息时无喘促，较重体力活动后明显者为轻度(+)，记为1分，休息时不明显，稍稍活动即喘者为中度(++)，记为2分；休息时亦喘者为重度(+++)，记为3分；端坐呼吸，必须立即抢救者为极重度(++++)，记为4分。

(3)心功能指标：主要观察左心室收缩末期内径(LVDS)、左心室舒张末期内径(LVDD)、室间隔(IVS)及舒张末期左室后壁厚度(LVPWD)、心脏每搏输出量(SV)、每分输出量(CO)、左心室射血分数(EF)、心脏指数(CI)等。

上述症状改善情况用表格法每周记录1次，心功能等所有物理检查指标均于治疗前后各做1次。

1.2.4不良反应检测项目

心血管：用药后新出现的心悸、心慌、胸闷、胸痛、烦躁不安等，或原有的上述症状加重以及出现各种新的心律失常等。

呼吸系统：用药后新出现的咳嗽、气促或原有症状加重等。

神经系统：失眠、多梦、头晕、头痛等。

消化系统：腹痛腹泻、恶性呕吐、食欲减退、口干口苦、大便秘结等。

其它：心电图、血、尿、大便常规、谷丙转氨酶、血肌酐的改变等。

以上不良反应如有出现，要记录其发生时点、持续时间、严重程度、与药物的相关性、针对不良反应所采取的措施、结果等。

1.2.5疗效评定标准

(1)综合疗效评定标准：

近期临床治愈：心功能恢复至1级，症状体征基本消失，各项检查基本恢复至正常。

显效：心功能进步2级以上，而未达1级，症状体征及各项检查均有明显改善。

有效：心功能进步1级，症状体征及各项检查均有所改善。

无效：心功能无明显变化，或病情加重或死亡。

(2)中医证候疗效评定标准：

临床治愈：症状基本消失，证候总积分较治疗前减少90％以上；

显效：症状明显减轻，证候总积分较治疗前减少70％以上，但不足90％。

有效：症状改善，证候总积分较治疗前减少30％以上，但不足70％；

无效：症状改善不明显或加重，证候总积分较治疗前减少不足30％。

(3)临床症状疗效评定标准

近期治愈：各项症状消失；

显效：治疗后各主要症状减少2个等级，但未达1级；

有效：治疗后各主要症状减少1个等级，但未达1级；

无效：症状无改善或加重。

1.2.6统计学处理方法

分类资料用X²检验，等级资料用两样本比较的秩和检验(校正法)，两样本均数比较用t检验或秩和检验，自身前后比较用配对t检验或配对秩和检验。

2.结果

2.1治疗前两组基线比较

2.1.1两组一般情况比较：

本研究共收集到符合上述诊断和中医辩证标准的病例164例，其中失访7例，因并发急性心肌梗塞和脑梗塞而剔除5例，实际纳入统计的病例152例。

其中治疗组103例，男66例，女38例，年龄最大75岁，最小54岁，平均67.14岁，其中50～59岁者8例，60～69岁者34例，70～75岁者61例。

对照组49例，男32例，女17例，年龄最大75岁，最小56岁，平均66.18岁，其中50～59岁者6例，60～69岁者16例，70～75岁者27例。经X²检验，P＞0.05，表明两组一般情况无明显差异，具有可比性。

2.1.2两组基础疾病分类及病程比较

治疗组冠心病48例，高心病18例，风心病10例，扩张型心肌病12例，肺心病15例，病程最长28年，最短3年，平均9.16年。

对照组冠心病24例，高心病8例，风心病5例，扩张型心肌病5例，肺心病7例，病程最长26年，最短5年，平均10.14年。经X²检验，P＞0.05，表明两组一般情况无明显差异，具有可比性。

2.1.3两组心功能比较

治疗前两组心功能积分比较，表明两组心功能积分比较，差异无显著性意义，具有可比性，见表2所示。

表2治疗前两组心功能积分比较

治疗前两组心功能分级比较，表明两组心功能分级比较，差异无显著性意义，具有可比性，见表3所示。

表3两组心功能分级比较

2.1.4两组证候症状比较

表4两组证候分布比较

表5治疗前两组主要症状积分比较

2.2治疗后疗效比较

2.2.1治疗后临床疗效比较

表6两组治疗前后症状积分比较(^-x±s)

注：差值＝治疗前-治疗后，*P＜0.05，**P＜0.01，与治疗前比较，P＜0.01，与对照组比较。

表7治疗后两组证候疗效比较

组别	n	临床治愈	显效	有效	无效	总有效率(％)
							治疗组	103	13	34	48	8	92.23*
对照组	49	6	11	26	6	87.75

注：*表示与对照组比较，P＜0.05，差异有显著性意义。

表8治疗后两组主要症状疗效比较

注：*表示与对照组比较，P＜0.05，差异有显著性意义。#表示与对照组比较，P＜0.01，差异有非常显著意义。

2.2.2治疗后心功能疗效比较

表9治疗前后两组心功能分级比较

经Ridit分析，治疗前后两组心功能改善均有显著性差异(P＜0.05)，治疗组与对照组比较，两组之间也有显著性差异(P＜0.05)。

表10两组治疗前后心功能疗效比较

组别	例数	显效	有效	无效	恶化	总有效率(％)
							治疗组	103	41(40.4％)	56(53.8％)	6(5.8％)	0	94.17
对照组	49	12(24.5％)	19(38.8％)	15(30.6％)	3(6.1％)	63.26

卡方检验X2＝25.27，P＜0.01。

表11两组治疗前后每分心输出量(CO)比较(^-x±s)

注：差值＝治疗后-治疗前，t＝0.45，P＞0.05，与治疗前比较；t＝-0.91，P＞0.05，与对照组比较。

表12两组治疗前后左室射血分数(LVEF)比较(％)(^-x±s)

注：差值＝治疗后-治疗前，*表示P＜0.001，与治疗前比较治疗组t＝-15.51对照组t＝-7.00；t＝-6.12，#表示P＜0.01，与对照组比较。

2.2.3治疗后左室结构改善比较

表13两组治疗前后左室舒张末期内径(LVDD)比较(mm)(^-x±s)

注：差值＝治疗后-治疗前，*表示P＜0.001，与治疗前比较治疗组t＝-5.93对照组t＝5.13；t＝-5.51，P＜0.05，与对照组比较，差异有显著性意义。

表14两组治疗前后左心室收缩末期内径(LVDS)比较(mm)(^-x±s)

注：差值＝治疗后-治疗前，*表示P＜0.001，与治疗前比较治疗组t＝4.33对照组t＝-4.56；t＝5.274，P＜0.05，与对照组比较，两组差异有显著性意义。

2.3安全性指标变化比较

2.3.1治疗前后肝、肾功能比较

表15治疗前后谷丙转氨酶变化比较(^-x±s)

组别	n	治疗前	治疗后	差值	T值	P值
							治疗组	103	22.94±13.94	21.91±9.54	2.03±8.51	1.412	0.167
对照组	49	22.94±13.94	25.16±10.99	-0.25±6.34	-2.89	0.774

表16治疗前后血尿素氮(BUN)变化比较(^-x±s)

组别	n	治疗前	治疗后	差值	T值	P值
							治疗组	103	5.95±1.69	5.88±1.41	0.08±0.78	0.51	0.613
对照组	49	6.19±3.22	5.75±2.30	0.44±2.50	1.30	0.198

表17治疗前后血肌酐(CR)变化比较(^-x±s)

组别	n	治疗前	治疗后	差值	T值	P值
							治疗组	103	89.13±21.82	82.20±19.14	6.93±9.32	4.402	0.000
对照组	49	83.02±20.02	75.42±22.02	7.60±16.12	3.056	0.004

注：治疗前后比较，两组的肝肾功能均在正常范围，说明上述治疗是安全的。其中治疗后较治疗前有显著性差异，说明治疗对肾脏可能有一定的保护作用。

2.3.2不良反应出现率比较

两组患者在治疗过程中均无出现严重的不良反应事件。个别患者初次服用本发明的颗粒剂时曾有心率加快现象，但继续服用，这种情况可自行消失，对治疗没有带来影响。

实施例6

观察本发明的中药组合物治疗顽固性心力衰竭的临床治疗及对心功能的影响方法：治疗组50例按西医常规治疗加服本发明的颗粒剂，每日服用量16g(每包8g，含生药38g，分早晚两次服用)；对照组50例按西医常规治疗。对两组治疗前后及两组间心功能改善的临床疗效进行比较。

结果：治疗组和对照组的总有效率分是84.07％和72.0％，其差别有非常显著性意义(P＜0.01)；对喘促气急、心悸、水肿等主要症状改善，治疗组也明显优于对照组(P＜0.01、P＜0.05)。超声心动图检查心脏每分输出量(CO)，射血分数(EF)、心脏指数(CI)也有明显改善，治疗组和对照组比较，差别也有显著性意义(P＜0.05)。证明本发明的中药组合物对治疗顽固性心力衰竭有效。

实施例7

观察本发明的中药组合物对治疗慢性肺心病心力衰竭的临床疗效方法：将64例慢性肺心病心力衰竭患者随机分为治疗组和对照组，治疗组在西医综合治疗的基础上加服本发明的颗粒剂，每日服用量16g(每包8g，含生药38g，分早晚两次服用)；对照组仅采用西医综合治疗。

结果：对治疗咳嗽痰、呼吸困难、水肿等症状的改善及肺部体症、血压及心率等变化其显效率、总有效率治疗组均优于对照组(P＜0.05)；治疗组症状体征好转率、PaO2改善程度明显优于对照组。证明本发明的中药组合物对慢性肺心病心力衰竭患者具有良好的治疗作用。

Claims (4)

1.一种治疗心力衰竭的中药组合物，其特征是由下述重量份的中药原料制成的药物，红参338～413、制附子1013～1238、茯苓1013～1238、葶苈子675～825、三七563～688和麦冬675～825。

2.根据权利要求1所述的一种治疗心力衰竭的中药组合物，其特征是所述的药物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。

3.权利要求2所述的一种治疗心力衰竭的中药组合物的制备方法，其特征是包括下述步骤；(1)将红参、制附子、茯苓、葶苈子、三七、麦冬六味中药加水煎煮两次，合并两次煎液，滤过；(2)滤液浓缩至相对密度为1.07～1.10/60℃的清膏；(3)清膏喷雾干燥后加药用辅料，压片或填装成胶囊或制成颗粒装袋。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征是步骤(1)中第一煎煮时加8倍量水，煎煮时间2小时，第二煎煮时加6倍量水，煎煮时间1小时。