CN101070300A - 柠檬烯类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种柠檬烯类似物及其制备方法，与柠檬烯相比，活性有所提高。其柠檬烯类似物的结构式为(1)：其中：X代表－CO－，或－CHOH－，或－CH2－；Y代表C1－C20酰氧基；或者代表C1－C20胺基或C1－C20含有杂环的胺基；化合物分子骨架有一个手性中心，包括d－，l－两种构型。本发明所述柠檬烯类似物具有较好的水溶性，通过MTT法对LNCaP人胰腺癌肿瘤细胞的体外活性测试，因此，可从中找到治疗肿瘤的新型药物。

Description

柠檬烯类似物及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切地说是新的柠檬烯类似物及其制备方法，涉及合成所述的中间体及其制备方法，并且涉及所述柠檬烯类似物的应用。

背景技术：

d-柠檬烯是一种来源于植物的法尼基转移酶抑制剂，对多种肿瘤具有抑制和逆转作用(Crowell PL，Gould MN.Chemoprevention and therapy ofcancer by d-limonene[J].Crit Rev Oncol，1994，5(1)：1-22.)(Crowell PL，SiarAyoubi A，Burke YD.Antitumorigenic effects of limonene and perillyl alcoholagainst pancreatic and breast cancer[J]. Adv Exp Med Biol，1996，401(2)：131-136.)(Elegbede JA，Elson CE，Qureshi A，et al.Inhibition ofDMBA-induced mammary cancer by the monoterpenes d-limonene[J].Carcinogenesis，1998，5(5)：661-664.)。该化合物毒性低、抗瘤谱广且同时具有癌症预防和癌症治疗作用，现已进入临床I期和临床II期试验(Vigushin DM，Poon GK，Boddy A，et al.Phase I and pharmacokinetic study ofd-limonene in patients with advanced cancer.Cancer research campaign phaseI/II clinical trials committee[J].Cancer ChemotherPharmacol，1998，42(2)：111-117.)。柠檬烯的疏水性强，不易进入肿瘤细胞，因而活性较低。对其代谢物及含氧类似物的研究表明，提高化合物的极性或水溶性有利于其抗肿瘤活性的提高(Pamela L，Crowell PL，Ren ZB，et al.Structure-activityrelationships among monoterpenes inhibitorys of protein isoprenylation and cellproliferation[J].Bioch Pharm，1994，47(8)：1405-1415)。

发明内容：

本发明以柠檬烯为先导化合物，在结构中引入极性基团，提高化合物的极性或亲水性，以增强其抗癌活性。目的在于提供一种结构新颖的柠檬烯类似物，并提供其制备方法，对此类化合物构效关系进行探讨，寻找高活性的结构新颖的柠檬烯类似物，从而创制疗效更好的含杂原子柠檬烯类似物应用于新药。

本发明提供的柠檬烯类似物具有以下结构：

式I

其中：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表C1-C20酰氧基；或者代表C1-C20胺基或C1-C20含有杂环的胺基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

优选地，本发明提供具有式I结构的柠檬烯类似物，其中：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

更优选地，本发明提供具有式I结构的柠檬烯类似物，其中：

1)X代表-CO-时，Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

2)X代表-CHOH-，或-CH2-时；Y代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，.l-两种构型。

最优选地，本发明提供具有式I结构的柠檬烯类似物，其中：

1)X代表-CO-时，Y代表在邻位和/或间位和/或对位上带有取代基的苯甲酰氧基，所述取代基包括：甲基，F，Cl，Br，甲氧基，NH₂，或者NO₂；或者代表带有取代基的哌嗪，所述取代基包括：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表带有取代基的胺基，所述取代基包括：甲基，乙基，叔丁基，环己基，羟基乙基，氯乙基，或者2-噻唑乙基；或者代表吗啉基，四氢吡咯基或哌啶基；

2)X代表-CHOH-，或-CH2-时；Y代表带有取代基的哌嗪，所述取代基包括：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表带有取代基的胺基，所述取代基包括：甲基，乙基，叔丁基，环己基，羟基乙基，氯乙基，或者2-噻吩乙基；或者代表吗啉基，四氢吡咯基或哌啶基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

本发明还提供了上述柠檬烯类似物和药学上可被接受的赋形剂的药物组合物。

本发明所述柠檬烯类似物或组合物可以用于制备各种抗肿瘤的药物。

本发明还提供了上述柠檬烯类似物及其药用盐类的制备方法，其特征在于：通过氯代香芹酮中间体(II)或氯代柠檬烯中间体(III)，与取代苯甲酸、取代胺类或取代哌嗪类化合物，在溶剂中进行组合反应，中间体结构为：

本发明中提供了用于合成檬烯类似物的合成路线如下：

本发明上述柠檬烯类似物及其药用盐类的制备过程中所用溶剂剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。

本发明的优点是：本发明所述柠檬烯类似物具有较好的水溶性，通过MTT法对LNCaP人胰腺癌肿瘤细胞的体外活性测试，与柠檬烯相比，活性有所提高，因此，有可能从中找到治疗肿瘤的新型药物。

具体实施方式：

实施例1  氯代香芹酮中间体的制备

将d-或l-香芹酮15.0g(0.1mol)溶于300mL正己烷中置于带温度计的500mL三颈瓶中，冷却反应液至0-5℃，搅拌下滴加氯代叔丁醇酯13.3g(0.11mol)，加毕升至室温，继续反应3h后，反应液用饱和亚硫酸钠水溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物，经硅胶柱色谱分离纯化得浅黄色油状产品10.7g，产率76.0％。

实施例2  氯代柠檬烯中间体的制备

将d-或l-柠檬烯13.6g(0.1mol)置于带温度计的500mL三颈瓶中，加入冰醋酸9g(0.15mol)，二氯甲烷100mL。冷却反应液至0-5℃，搅拌下滴加次氯酸钠溶液148g，反应8h后，分离有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物，经硅胶柱色谱分离纯化得浅黄色油状产品7.8g，产率46.0％。

实施例3  取代苯甲酸2-(4-甲基-5-氧-3-环己烯)丙烯酯的通用合成方法

1)将0.1mol取代苯甲酸，适量乙醇置于100mL反应瓶中(可适当加热使之全部溶解)，搅拌下滴加0.1mol氢氧化钾的乙醇溶液。滴加过程中会有固体析出，加毕，适当浓缩并放置冷却使产品充分析出。抽滤，干燥得到白色晶体产品即取代苯甲酸钾。

2)将实施例1中的产物氯代香芹酮中间体8.1mmol、碳酸钾8.9mmol、取代苯甲酸钾8.1mmol溶于15mL N，N-二甲基甲酰胺中，加热至80～85℃，反应6h。冷却，加入饱和食盐水50mL，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。所得油状物经硅胶柱色谱分离纯化(展开剂为体积比20∶1的石油醚-乙酸乙酯)，得产品。

实施例4  2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-环己烯-1-酮盐酸盐的通用合成方法

将实例1中的产物氯代香芹酮中间体8.1mmol、碳酸钾8.9mmol、N-取代哌嗪或取代胺8.1mmol溶于15mL乙醇中，加热回流8h。蒸去乙醇，剩余物溶于30mL二氯甲烷中，用3N盐酸溶液洗涤(30mL×3)，合并酸液，无水碳酸钠中和至pH9.0～10.0，二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物，溶于盐酸乙醇，静置析晶，得白色晶状固体。

实施例5  2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇盐酸盐的通用合成方法

将实施例4中的产品2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-环己烯-1-酮盐酸盐8.1mmol溶于15mL甲醇中，冰浴冷却下，1h内分批加入硼氢化钠共20mmol，加毕室温下继续搅拌2h。蒸出甲醇，加饱和食盐水30mL，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅胶柱色谱分离(展开剂为体积比10∶1∶0.1的石油醚-乙酸乙酯-甲醇)，产物加入盐酸乙醇，静置析晶，得白色固体。

实例6  1-取代基-4-[2-(4-甲基-3-环己烯)丙烯基]哌嗪盐酸盐的通用合成方法(一)

将实施例4中的产品2-甲基-5-(1-取代哌嗪或取代胺甲基乙烯基)-2-环己烯-1-酮盐酸盐8.1mmol、80％水合肼1.6mL(40.0mmol)、乙二醇15mL加入反应瓶中，加热于120℃下反应2h。冷却至70℃，加入氢氧化钾56mmol，于180～185℃下反应4h。停止反应，冷却至室温，加入饱和食盐水100mL，用二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。剩余物经硅胶柱色谱分离(展开剂为体积比15∶1的石油醚-乙酸乙酯)，产物加入盐酸乙醇，静置析晶，得白色晶状固体。

实例7  1-取代基-4-[2-(4-甲基-3-环己烯)丙烯基]哌嗪盐酸盐的通用合成方法(二)

将实例2中的产物氯代柠檬烯中间体8.1mmol、碳酸钾8.9mmol、N-取代哌嗪或取代胺8.1mmol溶于15mL乙醇中，加热回流8h。蒸去乙醇，剩余物溶于30mL二氯甲烷中，用3N盐酸溶液洗涤(30mL×3)，合并酸液，无水碳酸钠中和至pH9.0～10.0，二氯甲烷萃取(30mL×5)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得黄色油状物，溶于盐酸乙醇，静置析晶，得白色晶状固体。

实施例8  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：65～67℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.31-2.51(m，2H)，2.59(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，1H)，4.79-4.90(d，2H)，5.11(s，1H)，5.29(s，1H)，6.70(m，1H，)，7.44(t，2H)，7.56(t，1H)，8.04(d，2H)。

实施例9  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-甲基苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：63～64℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，5H)，2.58(m；1H)，2.65(m，1H)，2.88(m，1H)，4.77-4.88(d，2H，J＝6.3Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.25(d，2H，J＝8.4Hz)，7.93(d，2H，J＝8.4Hz)。

实施例10   的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-氟苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：73～75℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.31-2.50(m，2H)，2.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.88(m，1H)，4.82-4.84(d，2H，J＝4.8Hz)，5.12(s，1H)，5.27(s，1H)，6.76(m，1H)，7.13(t，2H，J＝9Hz)，8.06(d，2H，J＝9Hz)。

实施例11   的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-氯苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：56～58℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，2.57(m，1H)，2.69(m，1H)，2.87(m，1H)，4.83-4.84(d，2H，J＝6Hz)，5.12(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.44(d，2H，J＝9Hz)，7.97(d，2H，J＝9Hz)。

实施例12  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-溴苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：56～58℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，2H)，2.57(m，1H)，2.69(m，1H)，2.83(m，1H)，4.83(d，2H，J＝6Hz)，5.11(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.60(d，2H，J＝9Hz)，7.90(d，2H，J＝9Hz)。

实施例13  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-羟基苯甲酸钾进行合成，得黄色油状产物。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30-2.49(m，2H)，2.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.89(m，1H)，4.58(s，1H)，4.80-4.82(d，2H，J＝6Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，6.93(d，2H，J＝9Hz)，7.98(d，2H，J＝9Hz)。

实施例14  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-甲氧基苯甲酸钾进行合成，得黄色油状产物。¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30～2.50(m，2H)，2.58(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(m，1H)，3.87(s，3H)，4.80～4.82(d，2H，J＝6Hz)，5.09(s，1H)，5.27(s，1H)，6.76(m，1H)，6.92(d，2H，J＝9Hz)，7.99(d，2H，J＝9Hz)。

实施例15  

的合成

按照实施例3方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和4-氨基苯甲酸钾进行合成，得白色晶体，mp：64～65℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.30-2.50(m，4H)，2.56(m，1H)，2.73(m，1H)，2.88(m，1H)，4.81-4.83(d，2H，J＝6Hz)，5.10(s，1H)，5.27(s，1H)，6.75(m，1H)，7.25(d，2H，J＝9Hz)，7.94(d，2H，J＝9Hz)。

实施例16  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-甲基哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：183～185℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.75(s，3H)，2.30～2.55(m，15H)，2.88(m，1H)，2.90(s，2H)，4.88(s，1H)，4.98(s，1H)，6.75(m，1H)，11.91(s，2H)。

实施例17   的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-乙基哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：143～149℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.51(t，3H，J＝7.5Hz)，1.79(s，3H)，2.23～2.45(m，2H)，2.68～2.74(m，2H)，3.22(t，2H，J＝7.5Hz)，3.31(m，1H)，3.58(m，4H)，3.76(s，2H)，3.95～4.20(m，4H)，5.47(s，1H)，5.61(s，1H)，6.75(m，1H)，12.11(s，1H)。

实施例18  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-异丙基哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：170～172℃。.¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.50(s，6H)，1.79(m，3H)，2.30(m，2H)，2.71(m，2H)，3.25(m，1H)，3.40～4.40(m，11H)，5.46(s，1H)，5.63(s，1H)，6.76(m，1H)，13.2(s，2H)。

实施例19  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-异丁基哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：190～191℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：0.89(m，6H)，1.64(s，3H)，1.88(m，1H)，2.21～2.31(m，3H)，2.33～2.43(m，3H)，2.49(m，1H)，2.57(s，4H)，2.72(s，4H)，2.90(s，2H)，4.84(s，1 H)，4.91(s，1H)，6.64(m，1H)，12.43(s，2H)。

实施例20  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-苄基哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：169～171℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.76(s，3H)，2.36(m，2H)，2.70(m，2H)，3.33(m，1H)，3.45～3.63(m，4H)，3.76(s，2H)，4.03(m，4H)，4.27(s，2H)，5.44(s，1H)，5.58(s，1H)，6.74(m，1H)，7.47(m，3H)，7.67(m，2H)，13.65(s，2H)。

实施例21   的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-(4-甲氧基苯基)哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：192～193℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(m，3H)，2.37(m，2H)，2.77(m，2H)，3.36(m，1H)，3.79(m，9H)，4.27(m，2H)，4.89(m，2H)，5.50(s，1H)，5.67(s，1H)，6.76(m，1H)，7.00(d，2H，J＝9Hz)，7.86(d，2H，J＝9Hz)，12.9(s，2H)。

实施例22  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-(2-甲氧基苯基)哌嗪进行合成，得白色晶体，mp：198～200℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.35～2.51(m，2H)，2.56～2.66(m，6H)，2.89(m，1H)，3.00(s，2H)，3.05(m，4H)，3.84(s，3H)，4.93(s，1H)，5.05(s，1H)，6.75(m，1H)，6.83～7.00(m，4H)，13.31(s，1H)。

实施例23  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和N-(2-氯苯基)哌嗪进行合成得白色晶体，mp：170～172℃。¹H-NMR(CDCl₃)，δ(ppm)：1.79(s，3H)，2.20～2.42(m，2H)，2.66～2.86(m，2H)，3.40(m，1H)，3.44～3.81(m，8H)，4.40(s，2H)，5.48(s，1H)，5.63(s，1H)，6.77(m，1H)，7.24(m，1H)，7.35(m，2H)，7.47(m，1H)，13.20(s，1H)。

实施例24  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为190～192℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.51(s，6H)，1.78(s，3H)，2.34(m，2H)，2.70(m，2H)，3.15(s，1H)，3.51(s，2H)，5.25(s，1H)，5.66(s，1H)，6.68(m，1H)，9.23～9.42(2H，HCl).

实施例25  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和叔丁氨进行合成，mp：210～212℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.49(s，9H)，1.77(s，3H)，2.23-2.39(m，2H)，2.64-2.73(m，2H)，3.13(m，1H)，3.60(m，2H)，5.24(s，1H)，5.65(s，1H)，6.77(m，1H)，9.29(s，1H)，9.48(s，1H)。

实施例26   的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和环戊氨进行合成，mp208～210℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.80(s，3H)，2.08(m，2H)，2.29(m，3H)，2.37～2.46(m，1H)，2.64～2.70(m，1H)，2.77～2.84(m，3H)，3.30(s，1H)，3.57～3.80(m，4H)，5.35(s，1H)，5.56(s，1H)，6.77(m，1H)，12.51(brs，1H)。

实施例27  

的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和环己基氨进行合成，mp192～194℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.24(m，3H)，1.65(m，3H)，1.79(s，3H)，1.86(m，2H)，2.18～2.27(m，3H)，2.39(m，1H)，2.65(m，1H)，2.72(m，1H)，2.92(m，1H)，3.07(m，1H)，3.55(d，1H，J＝6.9Hz)，3.64(d，1H，J＝6.9Hz)，5.28(s，1H)，5.52(s，1H)，6.75(m，1H)，9.56(brs，1H)，9.68(brs，1H)。

实施例28   的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和2-噻唑乙氨进行合成，mp 173～175℃.¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.77(s，3H)，2.20～2.66(m，4H)，2.97(m，1H)，3.20(m，2H)，3.50(d，1H，J＝5.4Hz)，3.53(d，1H，J＝5.4Hz)，3.62(m，2H)，5.30(s，1H)，5.50(s，1H)，6.71(s，1H)，6.94(d，2H，J＝3.3Hz)，7.18(t，1H，J＝3.3Hz)，9.97(brs，1H)，9.99(brs，1H)。

实施例29   的合成

按照实施例4方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和金刚烷氨进行合成，mp：255～257℃。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.60～1.62(m，3H)，1.69(m，3H)，1.78(m，7H)，1.79(s，3H)，2.08(m，3H)，2.34(m，1H)，2.47(m，1H)，2.52(m，1H)，2.64(m，1H)，2.88(m，1H)，3.25(m，2H)，4.91(s，1H)，5.10(s，1H)，6.75(m，1H)，9.58(brs，1H)。

实施例30  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为：180～182℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.57(m，1H)，1.77(s，3H)，1.96(m，2H)，2.14(m，2H)，2.21(m，1H)，2.29(s，3H)，2.42～2.44(m，8H)，2.92(s，2H)，4.17(s，1H)，4.93(s，1H)，4.95(s，1H)，5.51(m，1H)，10.98(2H，HCl).

实施例31  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为179～180℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.56(m，1H)，1.76(s，3H)，1.95(m，1H)，2.15(m，2H)，2.44(m，10H)，2.92(s，2H)，3.50(s，2H)，4.15(s，1H)，4.86(s，1H)，4.92(s，1H)，5.49(m，1H)，7.30(m，3H)，7.31(m，2H)，11.20(s，1H).

实施例32  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为198～200℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.59(m，1H)，1.77(s，3H)，1.95(m，2H)，2.20(m，2H)，2.45(m，1H)，2.55(m，4H)，2.95(m，2H)，3.25(m，4H)，3.75(s，3H)，4.19(m，1H)，4.95(s，1H)，5.02(s，1H)，5.50(m，1H)，6.82(d，2H，J＝9Hz)，6.90(d，2H，J＝9Hz)，11.60(s，1H).

实施例33  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为190～192℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.51(m，2H)，1.65(s，3H)，1.79(m，1H)，1.90(m，1H)，2.12(m，1H)，2.15(m，1H)，2.21(m，1H)，2.27(s，3H)，2.46(m，8H)，2.93(s，2H)，4.87(s，1H)，4.94(s，1H)，5.39(m，1H)，10.88(2H，HCl).

实施例34  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为142～144℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.49(m，2H)，1.65(s，3H)，1.77～2.21(m，5H)，2.44(m，8H)，2.91(s，2H)，3.51(s，2H)，4.85(s，1H)，4.93(s，1H)，5.39(s，1H)，7.30(s，3H)，7.31(s，2H)，10.90(s，1H).

实施例35  

的合成

按照实施例5方法用实施例1中的产物氯代香芹酮中间体和二甲氨进行合成，产物熔点为137～138℃.¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)，δ(ppm)：1.58(m，2H)，1.70(s，3H)，1.86～2.25(m，5H)，2.59(m，4H)，3.03(m，2H)，3.12(m，4H)，3.80(s，3H)，4.95(s，1H)，5.03(s，1H)，5.45(s，1H)，6.85(d，2H，J＝9Hz)，6.94(d，2H，J＝9Hz)，10.56(s，1H).

以下实施例选择测定了目标化合物对胰腺癌细胞株Lncap的增殖抑制作用。但并不限制本发明。从实验室中的测定来看，目标化合物对其它癌细胞也有类似的抑制作用。

实施例36

用MTT法测定了目标化合物对胰腺癌细胞株Lncap的增殖抑制作用。向96孔培养板中，加入100μL密度为每毫升1×10⁴个细胞的Lncap细胞悬浮液，于37℃、5％(V/V)二氧化碳恒温培养箱中培养24h后加药，药物浓度范围为10～100μmol·L^-1。加药后继续培养4d，在各孔中加入MTT溶液，37℃恒温培养4h，弃去培养液，在各孔中加入DMSO，轻微振荡后，在492nm波长处测量每孔的光密度(OD)，以未加入受试药物的吸光度值作对照来求得药物对细胞的生长抑制率。按以下公式计算药物对肿瘤细胞体外增殖的抑制率(Inhibition Rate，IR％)：

IR％＝(1-OD_sample/OD_control)×100％

用ICP1.0.0软件计算药物的半数抑制浓度(IC₅₀)。

结果见表1，表明与d-柠檬烯比较，这些目标化合物抑制胰腺癌细胞株Lncap的IC₅₀值有所提高，因此这类化合物有望开发成为治疗耐药肿瘤的药物。

Claims (7)

1、一种柠檬烯类似物，其特征在于：其柠檬烯类似物具有如下结构特征：

其中：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表C1-C20酰氧基；或者代表C1-C20胺基或C1-C20含有杂环的胺基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

2、根据权利要求1所述的柠檬烯类似物，其特征在于：

X代表-CO-，或-CHOH-，或-CH2-；

Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

3、根据权利要求1所述的柠檬烯类似物，其特征在于：1)X代表-CO-时，Y代表任选地带有一个至几个取代基的C6-C20苯甲酰氧基；或者代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

2)X代表-CHOH-，或-CH2-时；

Y代表C1-C20的仲胺基或叔胺基；或者代表任选地带有一个或几个取代基的哌嗪基；所述取代基选自：H，卤原子，C1-C20烷基，C2-C20烯基或C2-C20炔基，C1-C20烷氧基，C1-C20胺基，C1-C20醚基，C1-C20硫醚基，C1-C20羧基，C1-C20羰基，C1-C20酰氨基，C6-C20芳基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-两种构型。

4、根据权利要求1所述的柠檬烯类似物，其特征在于：

1)X代表-CO-时，Y代表在邻位和/或间位和/或对位上带有取代基的苯甲酰氧基，所述取代基包括：甲基，F，Cl，Br，甲氧基，NH₂，或者NO₂；或者代表带有取代基的哌嗪，所述取代基包括：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表带有取代基的胺基，所述取代基包括：甲基，乙基，叔丁基，环己基，羟基乙基，氯乙基，或者2-噻唑乙基；或者代表吗啉基，四氢吡咯基或哌啶基；

2)X代表-CHOH-，或-CH2-时；

Y代表带有取代基的哌嗪，所述取代基包括：甲基，乙基，异丙基，异丁基，苄基，2-Cl苯基，2-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基；或者代表带有取代基的胺基，所述取代基包括：甲基，乙基，叔丁基，环己基，羟基乙基，氯乙基，或者2-噻吩乙基；或者代表吗啉基，四氢吡咯基或哌啶基；

化合物分子骨架有一个手性中心，包括d-，l-种构型。

5、一种药用组合物，其特征在于：所述组合物是由柠檬烯类似物和药学上可被接受的赋形剂组成的。

6、一种柠檬烯类似物及其药用盐类的制备方法，其特征在于：通过氯代香芹酮中间体(IV)或氯代柠檬烯中间体(V)，与取代苯甲酸、取代哌嗪类或取代胺类，在溶剂中进行组合反应，中间体结构为：

檬烯类似物的合成路线如下：

本发明上述柠檬烯类似物及其药用盐类的制备过程中所用溶剂剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。

7、柠檬烯类似物及其药用盐类的用途，其特征在于：柠檬烯类似物及其药用盐类可用于制备抗肿瘤药物。