CN101068525B - 用于改善皮肤情况和外观的组合物及其应用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于处理、预防和改善皮肤情况和外观美感，特别是处理、预防、改善、减轻和/或消除皮肤细纹和/或皱纹的组合物和方法，其中所述的组合物包括增加与皮肤病学老化征兆相关的基因表达水平的天然植物成分。一般将本发明的组合物每天一次局部施用在皮肤上，或通过定向方式递送至有此需要的部位，其用量可有效改善皮肤情况和外观美感。

Description

用于改善皮肤情况和外观的组合物及其应用方法
发明领域
本发明主要涉及化妆品组合物及其应用，且更具体地说，本发明涉及化妆品组合物及其在改善皮肤情况和外观中的应用。
发明背景
在化妆品工业中对研发可以局部施用于皮肤以改善皮肤情况和外观的产品的需求正在增加。消费者关注的是减轻或延缓时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆，诸如细纹、皱纹和松垂的皮肤以及其它因真皮表皮间连接处(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况。在老化过程中，皮肤的表象，即皮肤的颜色和外观因老化和/或暴露于日光下而缓慢变差。已经研发了大量化妆品和医学处理方法来尝试处理正在老化或已经老化的皮肤。这类化妆品或处理方法通常含有有机酸作为其活性组分或成分。这些活性成分通常使消费者产生不适感，诸如烧灼、瘙痒和发红。
因此，在化妆品工业中仍然存在对延缓或对抗皮肤的老化效应的产品的普遍需求，并且更具体地说是对产生这类效应而无不需要的副作用的产品的普遍需求。特别地，对具有抗老化和皮肤肌理有益性的使用天然植物材料作为活性成分的局部施用的化妆品组合物仍然存在需求。
已经将白花丹科(Plumbaginaceae)的紫雪花(Plumbago indicaLinn．)，也称作Red Plumbago和Jettamoonp leung用于各种药用目的。刮擦的根已经用于泥敷剂，其中将泥敷剂施用于疼痛或发炎的头部或区域。其树皮也可以用作有效的发疱膏药，并且可以施用于脊柱以便治疗某些发热。还认为紫雪花具有抗消化不良、抗微生物和抗生育活性。紫雪花通常发现于热带的亚洲和泰国。
番荔枝科(Annonaceae)的依兰(Cananga ordorata Lamk.)，通常称作Ylang-Ylang、Alanguilan和Kradung-nga，且特别是其精油可以用于传统药物中以缓解疼痛和起松弛作用。依兰分布在整个南亚地区，但主要作为栽培植物。特别地，这种树通常发现于泰国的所有地区。
无患子科(Sapindaceae)的毛瓣无患子(Sapindus rarak)，在泰国通常称作无患子(Soap Nut tree)和Ma Kam Dee Kao可以用于传统药物中。毛瓣无患子果实的煎煮液可以用作解热药并且用于缓解哮喘。其果实和花的热水提取物还可以作为抗真菌、抗细菌、防头皮屑和对抗头皮疾病的药物外用，并且可以用于减轻因皮疹产生的炎症。除上述有益性以外，毛瓣无患子还具有抗寄生虫和止痛活性。毛瓣无患子通常生长在大部分泰国北部山顶上的原始森林中。
姜科(zingiberaceae)的Curcuma Xanthorrhiza ROXb.，在泰国通常称作野生姜黄(wild Turmeric)和Wan Too Ra Hod，具有与Cape York姜黄显著的相似性，仅花苞的颜色为较深的粉红色/紫色并且具有朝向叶中心的深条纹。然而，正如在泰国得知的，Curcumaxanthorrhiza Roxb．与普通的姜黄或Khamin chan不同，不过，它们具有相似性。Curcuma xanthorrhiza Roxb．在药物上通常通过用含有棕榈糖的水煎煮根茎的干燥切片而作为饮用剂使用。另一种草药饮用品使用切碎的球茎，将它们在水和棕榈糖中煮沸。植物的枝条、花和根茎以及幼嫩的部分可以不经加工食用或煮熟后食用。亚洲人使用不经加工混合物形式的这种植物用于肝、胆结石和消化不良疾病。还证实了Curcuma xanthorrhiza Roxb．有助于减少胆固醇和净化血液。姜黄科植物已经在泰国、爪哇和巴厘岛的国家和地区中使用，以便美化、熏香、紧绷皮肤并且使皮肤祛臭。已经证实姜黄或Curcumaxanthorrhiza Roxb.具有抗细菌、抗真菌和抗病毒特性。curcumaxanthorrhiza Roxb．中的关键成分姜黄素将炎症减轻约达50％并且作为抗氧化剂起作用。
茄科(Solanaceae)的苦
Figure S05840937020070531D000021
(Physalis minima Linn．)，也称作Sunberry、Gooseberry和Tong Tang常用于传统药物中。在Punjab(印度)认为其果实为滋补剂、利尿药和泻药。Chhota-Nagpur的Mundas(部落)将其叶的汁与水和芥子油混合并且将其用作针对耳痛的药物。苦
Figure S05840937020070531D000031
植物具有食欲刺激、利尿、缓泻和抗炎活性。该植物还可以用于治疗脾扩大和各种腹部疾病。苦
Figure S05840937020070531D000032
通常发现于泰国，特别是发现于ChiangMai、Angtong、Nakornsrithummarath和Mahasarakham省。
防己科(Menispermaceae)的圆叶千金藤(Stephania rotundaLour．)为藤本植物并且其泰国俗名为Boorapet Pung Chang。取叶和根的煎煮液作为传统药物中的食欲刺激剂。花可以外用治疗皮肤病，诸如癣茵病和真菌感染。圆叶千金藤还可以用于溃疡治疗并且公知其具有抗细菌、抗真菌和抗炎活性。该植物通常生长在泰国南方。
需要拥有包含改善皮肤外观美感的天然植物材料的局部用组合物。还需要拥有用于有效处理皮肤病学老化征兆的方法。因此，处理、预防、减轻、抑制和/或改善皮肤病学老化征兆的安全、有效和新的组合物对用于皮肤的加药制品和产品而言是有利的。如本文所述，本发明提供了处理皱纹等的新的和有益的方法和组合物及其作用方式以及个人皮肤护理用产品。
发明概述
本发明的一个目的在于提供递送有效水平的来自天然植物材料的活性成分的局部用化妆品组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有在化妆品、皮肤病学、生理学或药学可接受的赋形剂中的天然植物材料或天然植物材料掺合物的局部用化妆品组合物。
本发明的另一个目的在于提供具有天然植物材料或来源于其中的成分的局部用组合物，它可导致与时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆相关的基因表达增加，所述时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆诸如细纹、皱纹和松垂皮肤和其它因真皮表皮间连接处(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况，其中该局部用组合物为用于面部和/或身体的美容产品。
本发明的另一个目的在于提供处理、预防和/或改善细纹和/或皱纹的外观的方法，包括给皮肤施用具有天然植物材料的局部用组合物，其用量可有效预防、改善和/或减轻时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆，诸如细纹、皱纹和松垂皮肤和其它因真皮表皮间连接层(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况。
本发明的另一个目的在于提供具有下列天然植物材料中的一种或多种的局部用组合物：紫雪花、依兰、毛瓣无患子、Curcumaxanthorrhiza、苦
Figure S05840937020070531D000041
和圆叶千金藤，其用量可有效处理、预防、控制、改善、抑制和/或减轻时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆，诸如细纹、皱纹和松垂皮肤和其它因真皮表皮间连接层(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况，以便改善皮肤的外观美感。
本发明的另一个目的在于提供具有天然植物组分的局部用化妆品组合物，所述的组合物可增加与皮肤的真皮表皮间连接层相关的基因表达水平、皮肤的真皮与表皮之间的通讯和皮肤的机械特性以及皮肤的表皮中的细胞间粘着、皮肤细胞的锚定、皮肤细胞之间的通讯和皮肤的组织稳定性，以便改善皮肤的外观美感。
本发明的这些和其它目的和优点及其等效方案通过具有天然植物组分或其掺合物的化妆品组合物和使用这类局部施用的组合物以便改善皮肤外观美感的方法来实现。
发明详述
本发明涉及具有来源于天然植物材料的活性成分的局部用组合物。更具体地说，本发明的一个实施方案涉及具有天然植物材料，争括来源于其中的成分或提取物或其天然植物材料的掺合物的局部用组合物，它们通过提供各种抗老化和皮肤肌理有益性改善皮肤的外观美感或情况并且使皮肤恢复年轻或增强皮肤活力。皮肤外观美感的改善可以通过每天给皮肤局部施用这些化妆品组合物来实现。
本发明的一个实施方案涉及天然植物材料分别在局部施用于面部和/或身体以便改善皮肤的情况和外观美感的局部用化妆品组合物中的新的应用，所述的天然植物材料诸如，但不限于那些来源于下列植物的天然植物材料：白花丹科(白花丹属(plumbago))；番荔枝科(Cananga)；无患子科(Sapindaceae)(无患子属(Sapindus))；姜科(Curcuma)；茄科(Solanaceae)(酸浆属(Physalis))；和防己科(千金藤属(Stephania))，或更具体地说为紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000051
；和圆叶千金藤植物。
在另一个实施方案中，具有天然植物材料或来源于其中的提取物的局部用组合物可以用于处理、预防、改善和/或减轻时序年龄老化的皮肤病学征兆，它们体现了与老化和其它身体器官的退化性改变平行发生的皮肤中结构、功能或代谢的改变；或用于处理、预防、改善和/或减轻光老化皮肤，其为单独的过程且主要涉及损害皮肤中的胶原蛋白和弹性蛋白纤维，如细纹、皱纹和松垂的皮肤以及因真皮表皮间连接层(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况，以便改善皮肤的情况和外观美感。
时序年龄老化的症状包括：干和薄皮肤、细皱纹、异常血管、老年斑以及良性和恶性皮肤肿瘤。年轻人的皮肤比老年人的皮肤更频繁地自我更新。由此上层因老化过程而失去了更多的水分，并且老年人的皮肤具有更干燥和更脱水的外观。胶原蛋白产生减少导致最初在眼部、前额和其它日光照射区周围观察到的细皱纹(常称作“鱼尾纹”)。更显著的效应包括表部表情细纹部位的皱纹和眼睑、颈、颌和臂上的松垂褶皱。在许多给皮肤提供营养物的小的精细血管内发生异常。这种情况在鼻部和面颊上明显。老年斑为作为目光照射区中色素细胞失调结果在表面出现的色素沉着。
尽管遗传学起着重要作用，但是出现的皱纹数量高度依赖于目光照射的量。″饱经风霜的面部″上的细纹，尤其是大量时间在户外度过的那些人的细纹部分是因氧化损伤造成的结果，而氧化损伤是因过度接触紫外线(UV)目光-UVA(导致晒黑、起皱纹和黑素瘤)和UVB(导致晒伤和基底和鳞状细胞癌)。UV光可能通过增加蛋白水解酶的产生进一步损害皮肤，所述的蛋白水解酶分解胶原蛋白，即位于真皮下的结缔组织。
皮肤由多层细胞构成，这些细胞通过在反复的循环中每隔30天恒定地进行一次自我脱落和再生。可以将这些层大致分成两部分一上部的表皮和下部的真皮。对皮肤的组织学研究表明皱纹在一系列主要细胞改变后形成。在老化的早期(年龄35-45岁)过程中，存在细胞更新和再生的渐进性和进行性减慢。这导致皮肤变得更薄。作为结果，正常起伏的皱褶状真皮表皮间连接层(DEJ)变得更平坦。这种平坦性减少了底部上下部的真皮和上部上的表皮之间的营养交换表面积。
因老化而对表皮提供的营养减少是导致细胞耗竭和弱化的一个因素。在没有对表皮提供适当营养的情况下，表皮细胞的细胞代谢减缓。此外，细胞代谢的某些不需要的副产物，诸如自由基的转运减少。这类自由基在细胞内蓄积可能导致细胞中不需要的突变损害并且最终导致癌症。
DEJ中的粘附通常由胶原蛋白4(多片结构或基底层)和胶原蛋白7(锚定于片结构上)提供。对DEJ的营养物的进行性减少使用于促进这类胶原蛋白新合成过程的信使循环减缓。由于没有最佳量的胶原蛋白，所以皮肤更松垂，从而使得营养物持续缺乏。自相矛盾的情况是，成熟老化的皮肤含有更多的弹性蛋白，身体以此来填充因胶原蛋白缺乏而留下的空位。令人遗憾的是，这类弹性蛋白断裂成碎片、钙化并且含有过量脂质。除因缺乏胶原蛋白支持而导致皮肤厚度减小外，正在老化或已经老化的皮肤更加松弛并且缺乏弹性。这两种特性为皱纹的标志。这种老化过程和皱纹外观在衰老的后期(45岁和45岁以上)过程中加速。截止到50岁时，几乎没有女性可以逃避皱纹。
本发明的实施方案涉及如下发现：在局部用化妆品组合物或制品中，本发明中确定的天然植物材料减少了皮肤细纹和皱纹并且缓解了松垂或其它因弱化的皮肤基质导致的情况。优选将该组合物局部施用于皮肤受损区域，每天一次、两次或两次以上，并且使其保留在受损区域上。可以使每日的施用保留在皮肤的受损区域上至少一周的时间，但可以持续长达2、4、8、12周或12周以上的一段时间以便改善皮肤的情况和外观美感。
特别地，天然植物材料，诸如，但不限于紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000071
；和圆叶千金藤，包括来源于其中的成分或提取物增加下列基因中的一种或多种的表达：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶，使得当局部给予具有所述的天然植物材料的组合物时，通过减轻面部细纹、皱纹和松垂的皮肤而改善了因皮肤病学老化征兆导致的皮肤的情况和外观美感。优选以每日的方式施用所述的局部用组合物并且使其保留在受损区域上。
局部用组合物
就本发明的目的而言，所述的天然植物材料可以为任何形式，包括，但不限于完整植物、干燥植物、磨碎的植物或其部分，包括，但不限于种子、针叶、叶、根、树皮、球果、茎、根茎、愈伤组织细胞、原生质体、器官和器官系统以及分生组织；或发现于或分离自天然植物材料中的成分和/或构成成分；和/或植物的部分或直接来源于植物或由植物合成的提取物，或其任意的组合。优选的天然植物材料为来源于天然植物材料的提取物形式。
应当理解“天然植物材料”还包括来源于天然植物材料的组分、成分、构成成分或提取物。
在本发明的一个实施方案中，具有天然植物材料的局部用组合物用于改善皮肤的情况和外观美感，特别是已经成熟或正在成熟中的皮肤的情况和外观美感，所述的天然植物材料选自下列植物中的一种或多种：紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000072
和圆叶千金藤，所述的组合物通过下列方法中的任一种实现改善皮肤的情况和外观美感的目的：减轻时序年龄老化、光老化、激素老化和/或光化性老化的皮肤病学征兆；预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观；减轻面部细纹和皱纹、面颊、前额上的面部皱纹、两眼之间的垂直皱纹、眼上方和口周围的水平皱纹、牵线木偶线(marionette lines)且特别是深度皱纹或皱褶的引人注目性；预防、减轻和/或减少细纹和/或皱纹的外观和/或深度；改善眼眶下细纹和/或眼眶周围细纹的外观；减轻鱼尾纹外观；使皮肤，特别是老化皮肤恢复年轻和/或恢复活力；减轻皮肤脆性；预防和/或逆转糖胺聚糖类和/或胶原蛋白丧失；减轻皮肤脆弱性；预防和/或逆转糖胺聚糖和/或胶原蛋白丧失；改善雌激素失衡效应；预防皮肤萎缩；预防、减轻和/或处理色素沉着过度；将皮肤变色减轻到最低限度；改善肤色、光亮度、透明度和/或紧绷度；预防、减轻和/或改善皮肤松垂；改善皮肤坚韧度、丰满度、柔韧性和/或柔软性；改善前胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；改善皮肤肌理和/或促进皮肤肌理恢复原状；改善皮肤屏障修复和/或功能；改善皮肤轮廓的外观；恢复皮肤光泽和/或亮度；将疲劳和/或紧张状态的皮肤病学征兆减轻到最低限度；抵抗环境应激；补充因衰老和/或绝经而减少的皮肤中的组分；改善皮肤细胞间通讯；增加细胞增殖和/或繁殖；增加因衰老和/或绝经而减少的皮肤细胞代谢；延缓细胞老化；改善给皮肤上增加湿度；强化皮肤厚度；增加皮肤的弹性和/或回弹力；促进脱皮；改善微循环；减少和/或防止脂肪团形成；及其任意的组合。
如上所述，用于本发明的优选天然植物材料选自下列植物中的一种或多种：紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000081
；和圆叶千金藤。然而，还期望其它天然植物材料也可以起同样的作用，只要它们能增加与皮肤病学老化征兆相关的基因表达水平。这些基因可以包括，但不限于β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 1O、雌激素受体α和透明质酸合酶。
在另一个实施方案中，所述的组合物可以具有来源于天然植物材料的提取物，其用量占该组合物总重的约0.0001％-约5O％，优选约0.001％-约20％，更优选约0.01％-约5％，且最优选约0.05％-约1％，其中该组合物用于改善皮肤的情况和外观美感。
天然植物材料来源于下列植物中的任一种或其组合：紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000082
；和圆叶千金藤；或为增加如下基因中任一种或其组合的表达水平的任何天然植物材料：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶。增加与时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆相关的基因表达水平，以便改善皮肤的情况和外观美感的天然植物材料和包含这些植物中的一种或多种的组合物在局部施用，优选以每日方式施用时是有效的，所述时序年龄或激素老化或光老化皮肤的皮肤病学征兆诸如细纹、皱纹和松垂的皮肤以及其它因真皮表皮间连接层(DEJ)和表皮中细胞间粘着的进行性降解导致的情况。不希望受理论的束缚，增加上述基因的基因表达的天然植物材料通过涉及皮肤的真皮表皮间连接层的作用机制、皮肤中真皮与表皮之间的通讯以及皮肤的表皮中细胞间粘着、皮肤细胞的瞄定、皮肤细胞之间的通讯和皮肤的组织稳定性发挥其作用。局部施用所述植物还有利于在无需注射或保健从业者的专业知识的情况下进行活性成分的靶向递送。
本发明的活性成分进一步用于处理，包括预防、抑制、改善、减轻或减少皮肤的医疗和/或美容情况。本文所用的这类情况通常包括，但不限于皮肤病学老化(时序年龄老化、激素老化和/或光化性老化)、皮炎、皮肤和毛发脆性、多毛症、酒渣鼻、皮肤瑕疵、敏感性皮肤、色素沉着过度或色素沉着不足、皮肤变薄、粗糙、角化病、皮肤萎缩、皱纹、细纹、超常增生、纤维化及其任意的组合。本发明的活性成分还可以用于增强皮肤的一般健康状态、活力、情况和外观。
具有上述天然植物材料的活性成分的局部用组合物改善皮肤的情况、美容和/或外观美感，其中所述的活性成分增加基因的表达水平，所述的基因包括，但不限于：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 1O、雌激素受体α和透明质酸合酶。
Wnt蛋白形成调节胚胎发生过程中细胞间相互作用的高度保守的分泌的信号分子家族。Wnt基因和Wnt信号传导还涉及癌症。对Wnt作用机制的了解已经从几种系统中显露出来，包括果蝇属(Drosophila)和秀丽隐杆线虫(Caenorhabdiris elegans)中的遗传学；以及细胞培养物中的生物化学和异爪蛙(Xenopus)胚胎中的异位基因表达。小鼠中的许多Wnt基因已经发生突变，从而导致极具特异性的发育性缺陷。Wnt蛋白结合细胞表面上的Frizzled家族(FZ)的受体。通过几种胞质传递成分，信号被转导至β-联蛋白，然后β-联蛋白进入核并且与转录因子(TCF)形成复合物而活化Wnt靶基因的转录。
Frizzled(Fz)基因编码wnt配体受体的家族，它们具有保守的富含半胱氨酸的Wnt结合结构域并且包括跨膜和分泌两种形式。干扰Wnt信号传导导致毛发形成、毛发生长和毛发结构异常。增加的Fz10表达只限于使毛囊发育(Reddy等“Expression of Frizzled Genes inDereloping和Postnatal Hair Follicles.” Journal ofInvestigative Dermatology 123(2)，275-282，2004；引入作为参考)。
β-联蛋白为进入核以便起转录辅因子作用的细胞骨架成分。β-联蛋白的磷酸化诱导遍在蛋白化和蛋白酶体对β-联蛋白的蛋白水解性降解。非磷酸化β-联蛋白是稳定的并且进入核以便调节使用TCF的转录。β-联蛋白/TCF复合物由此活化发育过程中促进细胞存活、增殖和分化的基因。
具有几种形式的胶原蛋白为主要的体蛋白并且占人体，总蛋白质的将近20％。除在形成皮肤支持结构中的关键作用外，它还是细胞外基质的主要成分。已知胶原蛋白7中的突变参与许多类型的大疱性表皮松解，即一种特征在于真皮和表皮层分离的人体皮肤病(Pulkkinen等“Mutation analysis  and  molecular  genetics  Of  epidermolysisbullosa.”Matrix Biol 18：29 42，1999；引入本文作为参考)。胶原蛋白4与细胞外基质和基底膜区形成相关联，这导致人体皮肤中的表皮与真皮粘连。
Erα的活化导致许多生物过程，包括细胞生长和分化、形态发生和程序性细胞死亡(Katzenellenbogen，B.S.“Estrogen receptors：bioactivities and interactions with cell signaling pathways”Biol.Reprod.，54，287 293，1996；  Katzenellenbogen，B.S.等“Antiestrogens：mechanisms 0f action and resistance in breastcancer”  Breast Cancer Res. Treat.，44，23 38，1997；将这两篇文献引入本文作为参考)。此外，Erα通过调节参与细胞增殖的基因和信号传导途径在乳腺癌发生和发展中起重要作用。
透明质酸(HA)是在脊椎动物组织的细胞外基质和某些链球茵属(Streptococcus)和巴斯德氏茵属(Pasteurella)细菌病原体的表面包被中发现的多糖。HA合酶(HAS)为聚合HA的酶。已知HA从细胞中分泌出来；并且因此HAS通常在生物体的外膜中发现。
与下列情况相关的特异性基因表达水平的增加在本发明的局部用组合物中特别有用：真皮表皮间连接层(DEJ)的进行性降解，包括真皮与表皮之间通讯差、皮肤的机械性能差；和表皮中细胞间粘着的进行性降解，包括细胞锚定差、细胞间通讯差和组织稳定性差。在一个实施方案中，有用的基因包括，但不限于β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶。发现增加这些基因中的任一种的表达的任何天然的植物材料，包括来源于其中的提取物可用于本发明的局部用组合物。
可以通过使用诸如RNA印迹技术和聚合酶链反应(PCR)这类技术，例如如本领域中实施的“实时”PCR和逆转录PCR(RT PCR)确定培养的细胞中的RNA水平来测定基因表达(例如，参见J.Sambrook等1989，Molecular  Cloning：A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory，Cold Spring Harbor，New York；R.Higuchi等，1992，Biotechnology，10：413-417；R.Higuchi等，1993，Biotechnology，11：1026-1030；E.S.Kawasaki，1990，”Amplification of RNA”，In：RNA Protocols：A Guide to Methods & Applications．M.A.Innis等，Academic Press，San Diego，CA，pp.21-27；将所有这些文献引入本文作为参考)。此外，可以使用基因(cDNA)阵列(包含膜、玻璃或塑料支承材料的微阵列或核酸基因芯片试验阵列)、基因表达的系列分析(SAGE)(例如，如V.E. Velculescu等Science，270(5235)：484-487，1995；A.Lal等cancer Res.，59(21)：5403-5407，1999所述；将这两篇文献引入本文作为参考)或差异展示技术评价皮肤、皮肤替代物或培养的细胞中的基因表达。实施例3表示在使用天然植物材料处理时β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶的基因表达结果。
本发明包括使用与皮肤病学老化征兆，诸如细纹、皱纹和松垂的皮肤相关的基因作为可以改善皮肤的情况和外观的化合物的生物标记。如果这类核酸生物标记的表达水平在有天然植物材料存在下升高，那么该天然植物材料可以用于改善皮肤的情况和外观的本发明局部用组合物。这类测定法包括各种测定已经接触一种或多种测试物质的细胞中的核酸水平的方法。合适的方法包括检测和评价例如DNA、RNA或mRNA的基因活化或表达。作为非限制性实例，聚合酶链反应(PCR)测定法(例如RT-PCR)、RNA印迹法、原位杂交和本领域中已知并实施的其它测定法可以用于对检测耐受特定处理的细胞中的RNA定量(例如，参见J.0′Connell，2002，RT-PCR Protocols，Humana Press，Totowa，NJ；R.Rapley和D.L.Manning，1998，RNA Isolation andCharacterization Protocols，Humana Press；R. Rapley，2000，Nucleic Acid Protocols Handbook，Humana Press；将所有这些文献引入本文作为参考)。按照这类测定法，如果在有一种或多种测试物质存在下至少一种核酸生物标记的水平升高，那么它可以预示所述的物质可以改善皮肤病学老化征兆。然后这些物质或天然植物材料可以用于局部用组合物，优选将其每日施用于皮肤，以便处理、预防、改善和/或减少皮肤病学老化征兆，尤其是细纹、皱纹和松垂的皮肤，由此改善皮肤的情况和外观美感。
在另一个实施方案中，本文所用的天然植物材料还包括“合成”提取物，即合并以便基本上模拟天然植物材料的组成和/或活性的已知天然植物材料成分和/或构成成分的各种组合。这类合成提取物包括在术语“天然植物材料提取物”中。最优选合成提取物具有基本上与天然植物材料相同数量的活性成分。合成提取物与天然植物材料之间的活性成分的数量关联的对应性也可以描述为“共同性百分比”。
另一个实施方案涉及与天然植物材料的化学组成具有约50％或50％以上共同性的合成提取物。例如，合成提取物具有约5O％或50％以上的在天然植物材料中发现的活性成分。合成提取物的化学组成可以与天然植物材料的化学组成具有约70％或70％以上的共同性。合成提取物可以具有与天然植物材料的化学组成约90％或90％以上的共同性。
就用于本发明的组合物而言，天然植物材料和/或活性成分直接来源于天然植物材料，包括完整的植物、其种子、针叶、叶、根、树皮、球果、茎、根茎、愈伤组织细胞、原生质体、器官和器官系统以及分生组织。所述的成分可以为纯的形式、半纯的形式或不纯的形式。可以通过使用80％乙醇提取完整植物或其各种不同部分获得提取物形式的天然植物材料。
简单地说，有机溶剂提取方法包括使用有机溶剂洗涤和提取植物材料。有机溶剂的非限制性实例包括甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、己烷、二甲苯和石油醚。正如本领域众所周知的，提取器可以用于有机溶剂提取。
有机溶剂提取包括从含有所需构成成分的植物中采集原料，诸如种子、针叶、叶、根、树皮、球果、茎、根茎、愈伤组织细胞、原生质体、器官和器官系统以及分生组织。将这些植物材料研磨成小颗粒大小且然后用可测量的装料机通过原料入口放入提取器。用推进器将植物原料推入提取器并且使植物原料缓慢向前运动。可以将有机溶剂(例如乙醇)通过废物排出出口上部的溶剂入口加入到提取器中。由于重力和平衡的差异，溶剂流向原料入口，浸透原料并且从溶剂入口对侧流出。由于植物材料和溶剂彼此沿相反方向运动，所以植物材料被恒定浸入含有低浓度提取物的溶液中。作为平衡的结果，可以通过对低浓度溶液连续提取植物材料获得高产率的植物构成成分。
约1-8小时的提取时间为合适的，并且更优选为约2-6小时，且最优选约3-5小时。提取温度为约30℃-90℃，优选约40℃-7O℃，且更优选约50℃-60℃。然后精细过滤收集的提取物以除去碎片并且可以将其直接使用或例如通过蒸馏溶剂或通过其它常规加工进行浓缩，其中还可以将所述的提取物制成干粉。
类似地，水-有机溶剂提取包括最初从含有所需生物碱的植物中采集原料，诸如植物的种子、针叶、叶、根、树皮、球果、茎、根茎、愈伤组织细胞、原生质体、器官和器官系统以及分生组织，将它们研磨成小颗粒大小。将研磨的植物材料浸入酸性或碱性的水溶液中，这取决于所需提取物在酸性或碱性条件下的溶解度和稳定性。就在酸性条件下提取而言，将诸如盐酸或硫酸这类酸加入到水中，例如浓度约3％(w/v)。就在碱性条件下提取而言，将诸如氢氧化钠或碳酸钠这类碱加入到水中。提取时间和提取温度一般与上述有机溶剂提取方法中使用的提取时间和提取温度类似。
然后收集提取物并且进行精细过滤以便除去碎片。根据收集的提取物的酸度或碱度的不同，可以将碱性剂(例如氨)或酸化剂(例如硫酸)加入到提取物中以便通过调节pH中和溶液。可以直接使用、浓缩或干燥含水提取物。或者，然后可以将有机溶剂加入到中和的溶液中以便将提取物活性成分从水相转移到有机相中。这类有机溶剂的非限制性实例包括，但不限于乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇和二甲苯。可以直接使用、作为浓缩物使用或干燥包含溶于有机溶剂的转移的提取物活性成分的提取物。
可以共同混合和提取含有不同成分的不同植物。这种混合提取方法可以优选用于提取那些含有在用于提取的溶剂，诸如乙醇中具有相似溶解度的成分的植物。可以浓缩提取物的混合物并且将其贮存在合适的溶剂中。
制剂
根据本发明，包含来自天然植物材料的成分的组合物包括，但不限于局部施用的制剂；抗氧化剂；消炎剂；防晒剂；美容剂，包括化妆品；用于减轻皮肤病学老化征兆，包括皱纹、细纹和松垂的皮肤的制剂；局部用制剂；皮肤渗透增强剂等。根据本发明，还可以将包含天然植物材料、成分和另外的成分的这类组合物配制成各种产品形式。可以将组合物制备成特别用于局部给予的靶向递送系统，例如霜剂、化妆水、面膜、凝胶、收敛剂、浆液、透皮贴剂等。还可以通过离子电渗疗法实现靶向递送和/或渗透增强。
本发明进一步提供了包含天然植物材料的优选用于局部给予或用于靶向递送而不诱发明显刺激的组合物。本发明的组合物适合于所有皮肤类型，诸如敏感性、正常、干性或油性的皮肤，优选敏感性或干性皮肤。在具体的实施方案中，组合物可以适合于干性皮肤。将组合物施用于皮肤上持续足以改善皮肤的情况或外观美感的一段时间。可以将局部用组合物每天施用一次、两次或两次以上。可以每日施用，持续一周、两周、四周或四周以上的时间。可以每天施用一次优选的局部用组合物或制剂并且使其保留在受损区域上。
可以将局部用组合物配制成可以包含其它添加剂或物质和/或可以改变以便更特异性地达到或保留在施用后的部位上的脂质体。本发明实施方案的组合物通过处理上述情况中的至少一种或其组合对皮肤的情况和外观美感产生改善。
本发明的另一个实施方案包括包含化妆品或皮肤病学可接受制剂的组合物，所述的制剂适合于接触活的动物组织，包括人体组织，而实际上对使用者无不良生理效应。可以将本发明包括的组合物制成任何化妆品和/或皮肤病学合适的形式，优选制成化妆水或霜剂，而且还可以制成无水或含水基料形式和可喷雾液体形式。用于本发明组合物的其它合适的化妆品形式包括：例如乳液、霜剂、香膏、光泽剂、化妆水、面膜、浆液、收敛剂、软膏、摩丝、贴剂、润发油、溶液、喷雾剂、蜡基棒状物或湿纸巾。此外，本发明关注的组合物可以包括一种或多种本领域技术人员常用和已知的相容性化妆品可接受的辅助剂，诸如着色剂、香料、润肤剂、保湿剂、防腐剂、维生素、螯合剂、增稠剂、紫苏子油(perilla oil)或紫苏子油(perilla seed oil)(引入本文的WO 01/66067：“Method of Treating a Skin Condition”)等以及其它植物制剂，诸如芦荟、甘菊等并且如下进一步所述。
此外，本发明包括含有或不含合适的渗透增强剂的透皮递送方式，诸如贴剂等。本发明所包括的方法和组合物提供了一种可以以透皮系统有效给予天然植物材料成分的方式。因此，将组合物或制剂(通常含有渗透增强组合物)递送至皮肤的透皮方式为透皮贴剂或本领域中已知和描述的类似装置的透皮方式。这类装置的实例披露在美国专利US5,146,846；US 5,223,262；US 4,82O,724；US 4,379,454；或US4,956,171中，将所有这些文献引入本文作为参考并且这类描述并不意味着起限定作用。将所述组合物贮存和递送到皮肤，包括毛发上并且形成活性组合物的透皮方式是便利的并且充分适合于本发明实施方案的目的。在一个优选的实施方案中，施用通过缓释载体，例如局部施用的缓释贴剂进行。优选当使用局部用贴剂时，将该贴剂施用在所需区域上持续一段延长的时间。优选一段延长的时间为长于1小时，最优选一段延长的时间为过夜，即在使用者睡眠时。
本发明的天然植物材料成分优选包含在化妆品、皮肤病学、生理学和药学可接受的赋形剂、介质、稀释剂或载体中，用于处理、减轻、改善或预防与皮脂过度蓄积、产生或分泌和皮下脂肪过度堆积或产生相关的情况。
在包括局部施用的实施方案中，本发明的组合物包含与人体皮肤，包括毛发相容的介质(赋形剂、稀释剂或载体)。可以将这些组合物配制成基于水相、油相、醇或水/醇的溶液、软膏、化妆水、凝胶、水包蜡型乳液、或具有霜剂或凝胶外观的油包水型、水包油型或水-油-水三相乳液、微乳液或气溶胶。
水相为一种或多种水溶性或水分散性组分的混合物，其在室温(25℃)下可以为液体、半固体或固体。赋形剂包含或可以为在水或水-醇赋形剂中的混悬液、分散液或溶液的形式，所述的赋形剂中可以含有增稠剂或胶凝剂。本领域技术人员可以基于本领域技术人员所掌握的知识选择适当的化妆品形式、其中包含的组分，及其制备方法。
在一个实施方案中，该组合物可以包括水相，它可以含有水或水与至少一种亲水性有机溶剂的混合物，所述的亲水性有机溶剂特别是醇，尤其是含有2-5个碳原子的直链或支链的低级一元醇，例如乙醇或丙醇；多元醇，例如丙二醇、山梨醇、甘油、双甘油、泛醇或聚乙二醇及其混合物。该水相可以占组合物总重的约0.5重量％-约99.99重量％。
在本发明的组合物为乳液形式时的另一个实施方案中，该组合物还可以任选包含表面活性剂，优选其含量占组合物总重的约0.1重量％-约30重量％，且特别是约1重量％-约20重量％。
在本发明的另一个实施方案中，该组合物还可以包含增稠剂聚合物，诸如两性聚氨基甲酸酯、聚丙烯酸均聚物或共聚物、聚酯或基于烃的树脂。
本发明的一个实施方案进一步涉及可以包含油相的本发明的组合物，所述的油相含有在室温(25℃)下为液体的油溶性或油分散性组分和/或在室温下为固体的油状或蜡状物质，诸如蜡、半固体、树胶及其混合物。该油相还可以含有有机溶剂。
在室温下为液体、通常称作油的合适的油性物质包括：基于烃的来源于动物的油，诸如全氢化角鲨烯；基于烃的植物油，诸如液体的4-10个碳原子的脂肪酸的甘油三酯类，例如庚酸或辛酸甘油三酯类，或油，诸如向日葵油、玉米油、大豆油、葡萄子油、蓖麻油、鳄梨油、辛酸/癸酸甘油三酯类、霍霍巴油；矿物或合成来源的直链或支链烃类，诸如液体石蜡及其衍生物、凡士林；合成酯类和醚类，特别是脂肪醇的酯类；例如肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、异硬脂酸异硬脂醇酯；羟基化酯类，诸如乳酸异硬脂醇酯、羟基硬脂酸辛酯、羟基硬脂酸辛基十二烷基酯、脂肪醇的庚酸酯类、辛酸酯类和癸酸酯类；多元醇酯类，诸如丙二醇二辛酸酯、辛戊二醇二庚酸酯、二甘醇二异壬酸酯和季戊四醇酯类；含有12-26个碳原子的脂肪醇类，诸如辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一基十五烷醇、油醇；基于部分烃的氟油和/或氟硅油；硅油，诸如在室温下为液体或半固体的挥发性或非挥发性的直链或环状聚甲基硅氧烷(PDMS)，诸如环状聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷，其任选包含苯基，例如苯基三甲基硅氧烷、硅氧烷及其混合物。这些油通常以占油相重量约0重量％-约90重量％，优选约1重量％-约80重量％的量存在。
本发明组合物的油相还可以包含一种或多种化妆品可接受的有机溶剂。这些溶剂的存在量占组合物总重的约0重量％-约60重量％，优选约1重量％-约30重量％，并且可以选自亲脂性有机溶剂、两亲性有机溶剂及其混合物。可以用于本发明组合物的合适的溶剂包括：乙酸酯类，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯或乙酸2-甲氧基乙酯；乙酸异丙酯；烃类，诸如甲苯、二甲苯、对-二甲苯、己烷或庚烷；含有至少3个碳原子的醚类及其混合物。
本发明的组合物可以进一步包含常用于化妆品领域中的任何组分。这些组分包括防腐剂、水相增稠剂(多糖生物聚合物、合成聚合物)和脂肪相增稠剂、芳香剂、亲水性和亲脂性活性剂及其混合物。这些不同组分的量为常用于化妆品领域以便实现其预期目的的量，并且范围一般为占组合物总重的约0.01重量％-约20重量％。这些组分的性质及其用量必须与本发明组合物的生产方法相容。
本发明的组合物还可以包含额外的颗粒相，其一般的存在量占组合物总重的约0重量％-约30重量％，优选约0.05重量％-约20重量％，并且可以包含化妆品组合物中使用的颜料和/或珠光剂和/或填充剂。合适的无机颜料包括，但不限于氧化钛、氧化锆和氧化铈以及氧化锌、氧化铁、氧化铬和铁蓝。合适的有机颜料包括钡、锶、钙和铝色淀和碳黑。合适的珠光剂包括涂敷了氧化钛、氧化铁或天然颜料的云母。
填充剂通常的存在量占组合物总重的约0重量％-约30重量％，优选约0.5重量％-约15重量％。合适的填充剂包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸锌、云母、高岭土、尼龙(特别是orgasol)粉末、聚乙烯粉末、
Figure S05840937020070531D000181
、淀粉、一氮化硼、共聚物微球，诸如
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(NobelIndustrie；Sweden)，
Figure S05840937020070531D000183
(Dow Corning，Inc.；Midland，MI)和硅氧烷树脂微珠(；GE Toshiba Silicones；Japan)。
本发明组合物的油相可以包含一种或多种蜡、树胶或其混合物。蜡包括基于烃的蜡、氟蜡和/或硅氧烷蜡并且可以为植物、矿物、动物和/或合成来源的。特别地，所述的蜡具有高于25℃，优选高于45℃的熔点。本发明的组合物可以含有占组合物总重约0重量％-约20重量％的蜡。
树胶一般为高分子量PDMS、羧甲基纤维素钠或多糖类，并且半固体物质一般为基于烃的化合物，诸如，但不限于羊毛脂及其衍生物，或者可以为PDMS。本发明的组合物可以含有占组合物总重0重量％-约20重量％，一般为约0.1重量％-10重量％的树胶。
更具体地说，用于局部施用的组合物可以为用于皮肤，优选面部、颈部、手、足或身体其它区域的防护组合物。非限制性实例包括日霜或化妆水、晚霜或化妆水、药膏、防晒霜、护肤液、油、软膏、凝胶、面膜体乳、化妆品(粉底)、人造晒黑组合物、脱毛剂、乳化剂、贴剂，或例如浇铸为或铸造为棒状或盘状的固体。
本发明的另一个具体的实施方案涉及通过使用靶向的递送系统，例如脂质体、微球(例如，参见Unger等的美国专利 US5,770,222，引入本文作为参考)等递送所述的含有天然植物材料的组合物，使得所述天然植物材料组合物和/或活性成分可以更易于达到和影响组合物所局部施用区域的真皮表皮间连接层，例如面部或颈部或皮肤其它受损区域。
在另一个实施方案中，本发明的局部用组合物还可以包括下列成分中的一种或多种：皮肤渗透增强剂、润肤剂、皮肤丰满剂、光学扩散剂、防晒剂、表皮脱落促进剂和抗氧化剂。有关这些和其它合适的化妆品组分的详细描述可以在如下出版物中找到：InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第10版(2004)，Cosmetic，Toiletry and Fragrance Association (CTFA)出版，第2177-2299页，将该出版物完整地引入本文作为参考。
润肤剂提供了增强皮肤平滑度，减轻细纹和粗皱纹的外观和增湿的功能有益性。非限制性实例包括肉豆蔻酸异丙酯、矿脂、羊毛脂酸异丙酯、硅氧烷类(例如聚甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷)、油、矿物油、脂肪酸酯类或其任意的混合物。润肤剂优选占组合物总重的约0.1重量％-约50重量％。
皮肤丰满剂用作皮肤的胶原蛋白强化剂。合适的和优选的皮肤丰满剂的实例为棕榈酰寡肽。  其它皮肤丰满剂为胶原蛋白和/或糖胺聚糖(GAG)强化剂。皮肤丰满剂优选占组合物总重的约0.1重量％-约20重量％。
光学扩散剂为改变皮肤表面视力测定，产生视力模糊和减轻，例如细纹和皱纹的颗粒。可以用于本发明的光学扩散剂的实例包括，但不限于一氮化硼、云母、尼龙、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚氨基甲酸酯粉末、绢云母、二氧化硅、硅氧烷粉末、滑石粉、特氟隆、二氧化钛、氧化锌或其任意的混合物。光学扩散剂优选占组合物总重的约0.01wt％-约20wt％。
防晒剂保护皮肤不受紫外线损伤。在本发明的一个解释性实施方案中，防晒剂可以提供UVA和UVB防护作用，通过使用单一防晒剂或防晒剂的组合来实现。在可以用于本发明的防晒剂中有阿伏苯宗、肉桂酸衍生物(诸如肉桂酸辛基甲氧基酯)、水杨酸辛酯、羟苯甲酮、二氧化钛、氧化锌或其任意的混合物。防晒剂可以占组合物总重的约1wt％-约30wt％。添加防晒剂可以防止皮肤受到紫外线照射。
具有防晒剂的本发明的组合物给皮肤的外观美感带来了另外的改善，包括下列中的至少一种：将晒伤减少到最低限度、将晒黑减少到最低限度和减轻发红。
在本发明的一个实施方案中，组合物还可以含有一种或多种表皮脱落促进剂。可以用于本发明组合物的表皮脱落促进剂的合适的实例包括：α羟基酸(AHA)；过氧化苯甲酰；β羟基酸；酮酸，诸如丙酮酸、2-氧代丙酸、2-氧代丁酸和2-氧代戊酸；美国专利US5,847,003和US5,834,513中披露的含氧酸(将其披露的内容引入本文作为参考)；水杨酸；脲；或其任意的混合物。优选的表皮脱落促进剂为3，6，9-三氧杂十一烷二酸、羟基乙酸、乳酸或其任意的混合物(另外参见ICID，第2205页)。
当本发明的实施方案包括表皮脱落促进剂时，所述组合物含有占组合物总重约0.1wt％-30wt％，优选约1wt％-约15wt％，且更优选约1wt％-约10wt％的表皮脱落促进剂。
除了以上所述的以外，抗氧化剂起从皮肤中清除自由基的作用以便防止皮肤受到环境攻击者的损害。可以用于本发明组合物的抗氧化剂的实例包括：带有酚羟基官能团的化合物，诸如抗坏血酸及其衍生物/酯类；β-胡萝卜素；儿茶素；姜黄素；阿魏酸衍生物(例如阿魏酸乙酯、阿魏酸钠)；棓酸衍生物(例如棓酸丙酯)；番茄红素；还原酸；迷迭香酸；鞣酸；四氢姜黄素；生育酚及其衍生物；尿酸；或其任意的混合物。其它合适的抗氧化剂为带有一个或多个巯基官能团(-SH)的还原或非还原形式的抗氧化剂，诸如谷胱甘肽、硫辛酸、巯基乙酸和其它硫氢化合物。抗氧化剂可以为无机物，诸如亚硫酸氢盐、偏亚硫酸氢盐、亚硫酸盐或其它无机盐和含硫的酸。本发明的组合物可以含有占该组合物总重优选约0.001wt％-约10wt％且更优选约0.01wt％-约5wt％的抗氧化剂(另外参见ICID，第2184页)。
在本发明的一个实施方案中，所述的组合物还可以具有一种或多种下列化妆品和药物活性剂、赋形剂、组分或辅助剂：麻醉剂；抗生素，例如红霉素类和四环素类；水杨酸；抗过敏剂；抗真菌剂；抗菌防腐剂；抗刺激剂；消炎剂；抗微生物剂；止痛剂；一氧化氮合酶抑制剂；昆虫驱避剂；自晒黑剂；皮肤渗透增强剂；皮肤冷却剂；螯合剂；着色剂，包括可以未处理或以化学方式进行表面处理以改善湿润性或某些其它特性的染料、色淀和颜料；缓和剂；润肤剂；乳化剂；芳香剂；保湿剂；润滑剂；皮肤保护剂；增湿剂；pH调节剂；防腐剂；稳定剂；表面活性剂；增稠剂；成膜剂；增塑剂；粘度调节剂；维生素；或其任意的混合物。这些不同物质的量为常用于化妆品或药物领域以便达到其预期目的的量，例如它们可以占组合物总重的约0.01％-20％。
用于配制成本发明组合物的活性剂的非限制性实例除了所述的活性成分外还包括那些具有对处理皱纹和/或细纹具有作用的试剂，诸如角质层分离剂，即具有脱屑、表皮脱落或擦洗性能的活性剂或能够软化皮肤角质层的活性剂。抗皱纹或抗细纹活性剂的其它实例包括羟基酸和类视黄醇。例如，可以以相对于组合物总重约0.0001％-5％(重量)的量配制这些活性剂。
合适的羟基酸包括：例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、2-羟基链烷酸、扁桃酸、水杨酸及其烷基衍生物，包括5-正-辛酰基水杨酸、5-正-十二烷酰基水杨酸、5-正-癸酰基水杨酸、5-正-辛基水杨酸、5-正-庚氧基水杨酸、4-正-庚氧基水杨酸和 2-羟基-3-甲基苯甲酸或其烷氧基衍生物，诸如2-羟基-3-甲氧基苯甲酸。
乳化剂一般以占组合物总重约0.01％-30％(重量)且优选约0.1％-30％(重量)的量存在于本发明的组合物中。然而，并非所有的组合物一定包括乳化剂(另外参见ICID，p.2276-2285)。
合适的增稠剂的非限制性实例包括黄原胶、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素。卡波姆、阿拉伯树胶、Sepigel 305(购自Seppic Co.，France)和粘土，诸如硅酸镁铝(例如，参见ICID，第2293-2299页)。
本发明的局部用组合物可以包括一种或多种保湿剂，诸如脲类、吡咯烷酮羧酸类、氨基酸、透明质酸钠、某些多元醇类和其它具有吸湿性的化合物，并且其效用可以通过一种或多种保湿剂来增强(参见ICID，第2244页)。
还可以通过中和至pH约3.5-约7.0，最优选pH约3.7-约5.6来提高本发明局部用组合物对皮肤的一般活性和温和性。优选使用氢氧化铝、氢氧化钾、氢氧化钠、精氨酸或其它氨基酸和/或三乙醇胺中的一种或多种进行这种中和。
典型的类视黄醇包括，但不限于视黄酸(例如全反式或13-顺式)及其衍生物、视黄醇(维生素A)及其酯类，诸如棕榈酸视黄醇酯、乙酸视黄醇酯和丙酸视黄醇酯及其盐。
本发明的天然植物材料或来源于其中的提取物优选包含在化妆品或皮肤病学可接受赋形剂、介质、稀释剂或载体中。可以按照本领域公知的操作步骤进一步配制包含所述天然植物材料的局部用组合物，以便制成化妆品组合物，诸如乳液、凝胶、霜剂、化妆水、面膜、收敛剂、浆液、油、具有霜剂或凝胶外观的油包水型、水包油型、水-油-水三相乳液、微乳液、软膏、糊剂、棒状物、粉饼、化妆笔、气溶胶和香精以及其它局部用化妆品载色剂。还设想可以将本发明的局部用组合物掺入递送系统，诸如脂质体和局部用贴剂、带子和喷雾剂。
此外，如上所述，所述的组合物可以呈含有离子型和/或非离子型脂质的囊泡状分散体的形式。按照本领域中使用的常规知识和技术配制适合于这类组合物的剂量单位。
在本发明的另一个实施方案中，用于局部施用的组合物可以为用于皮肤，优选面部、颈部、手、足或身体其它区域的防护组合物。非限制性实例包括日霜或化妆水、晚霜或化妆水、防晒霜、护肤液或油、体乳、化妆品(粉底)、人造晒黑组合物、脱毛剂和贴剂。
使用天然植物材料的方法
在另一个实施方案中，本发明包括改善皮肤的情况和外观美感的方法，包括将一种组合物施用在皮肤受损区域上，该组合物含有：选自下列植物的天然植物材料或来源于其中的提取物：紫雪花；依兰；毛瓣无患子；Curcuma xanthorrhiza；苦
Figure S05840937020070531D000231
；或圆叶千金藤；或其组合；或增加下列基因的任一种或其组合的表达水平的任何天然植物材料或来源于其中的提取物：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶。
本发明的一个实施方案涉及将有效量的天然植物材料或来源于其中的提取物施用至皮肤的受损区域以便诱导至少一种基因表达的方法，所述的至少一种基因的表达与如下情况相关：真皮表皮间连接、真皮与表皮之间的通讯、皮肤的机械性能、表皮中的细胞间粘着、细胞的锚定、细胞间的通讯和组织稳定性。优选将该局部用组合物每天施用一次并且使其保留在皮肤的受损区域上，其中皮肤的受损区域包括，但不限于面部、颈部、小腿和大腿以及整个身体。
本发明的另一个实施方案涉及改善皮肤的情况和外观美感的方法并且包括将一种组合物施用在皮肤上或通过直接递送方式导入组合物，该组合物包括一种或多种天然植物材料或来源于其中的成分，其用量可有效改善与皮肤相关的情况的外观美感，其中所述的天然植物材料增加下列基因中的一种或多种的表达：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶。
在一个具体的实施方案中，所述成分为所述天然植物材料中的一种或多种在药学、生理学、化妆品和皮肤病学可接受赋形剂、稀释剂或载体中的提取物，其中优选将所述的组合物局部施用在皮肤的受损区域并且使其保留在受损区域上，其用量可有效处理皮肤病学老化征兆并且改善皮肤的情况和外观美感。
本领域技术人员可以理解，例如，可以通过按照用于给予这类组合物的常规技术局部施用如本文所述的化妆品组合物进行化妆品处理，包括使用含有本发明的天然植物材料，包括提取物、成分和/或构成成分的组合物。优选将该局部用化妆品组合物每天施用一次，持续至少一周的时间，但可以包括约2，4，8或12周的时间。优选将该化妆品组合物施用在面部和颈部，但可以将其施用在需要改善美感的皮肤的任何区域，其中使所述的化妆品组合物保留在皮肤的受损区域上，并且优选不将其从皮肤上除去或冲洗掉。常规和通常采用的技术包括将霜剂、化妆水、凝胶、面膜、浆液、软膏、贴剂、化妆品、卸妆乳、防晒组合物等施用于皮肤。优选化妆品组合物为局部保留型制剂，其中还设想以喷雾作为施用形式。
实施例
下列实施例描述了本发明的具体方面以便解释本发明并且为本领域技术人员提供有关本发明方法的描述。这些实施例不应用来限定本发明，因为这些实施例仅提供了用于理解和实施本发明及其各个方面的具体方法。
实施例1
可以通过使用本领域众所周知的水-有机溶剂提取方法从天然原料中提取本发明的植物提取物。一种这样的提取方法如下所述。
提取物的制备
下文描述了制备可用于制备本发明的局部用组合物的天然植物提取物的合适的方法。
紫雪花的提取
通过使用乙醇提取方案提取紫雪花植物的根获得提取物。简单地说，首先将紫雪花的根手工研磨成小颗粒大小，得到约250克/烧瓶的粉末(2个烧瓶)。然后用80％乙醇(2×1000ml/烧瓶)提取研磨的粉末。在过滤并且真空蒸发后，冻干总浓缩提取物而得到35.50克乙醇提取物。除去单宁酸而得到34.08克紫雪花的乙醇提取物。
另外使用己烷提取方案提取紫雪花植物的根。其中首先将紫雪花植物的根手工研磨成小颗粒大小，得到约250克/烧瓶的粉末(2个烧瓶)。然后用己烷提取研磨的粉末。在过滤并且真空蒸发后，用高真空烘箱干燥总浓缩提取物，得到1.70克紫雪花的己烷提取物。
依兰的提取
使用与上述类似的乙醇提取方案提取依兰植物的花，但无单宁酸除去步骤。得到62.22克依兰的乙醇提取物。
另外使用与上述类似的己烷提取方案提取依兰植物的花。得到6.26克依兰的己烷提取物。
毛瓣无患子A.的提取
使用与上述用于提取依兰植物的方法类似的乙醇提取方案提取毛瓣无患子A.植物的果实，但用80％乙醇以2×2000ml/烧瓶提取研磨的粉末。得到218.0克毛瓣无患子A.的乙醇提取物。
另外使用与依兰植物类似的己烷提取方案提取毛瓣无患子A.植物的果实，但使用己烷提取研磨的粉末并且在热空气烘箱中干燥。得到1.03克毛瓣无患子A.的己烷提取物。
Curcuma xanthorrhiza Roxb.的提取
使用与用于提取毛瓣无患子A.植物类似的乙醇提取方案提取Curcuma xanthorrhiza Roxb.植物的根茎。得到48.14克Curcumaxanthorrhiza Roxb.的乙醇提取物。
另外使用与用于提取毛瓣无患子A.植物类似的己烷提取方案提取Curcuma xanthorrhiza Roxb.植物的根茎。得到29.58克Curcumaxanthorrhiza Roxb.的己烷提取物。
圆叶千金藤的提取
使用与上述用于提取依兰植物的方法类似的乙醇提取方案提取圆叶千金藤植物的根茎。得到48.02克圆叶千金藤的乙醇提取物。
另外使用与用于提取依兰植物类似的己烷提取方案提取圆叶千金藤植物的根茎。得到3.22克圆叶千金藤植物的己烷提取物。
苦
Figure S05840937020070531D000261
的提取
使用乙醇提取方案提取完整的苦
Figure S05840937020070531D000262
植物。简单地说，首先将完整的苦
Figure S05840937020070531D000263
手工研磨成小颗粒大小，得到约250克/烧瓶的粉末(2个烧瓶)。然后用80％乙醇(2×2000ml/烧瓶)提取研磨的粉末并且用活性炭处理。在过滤并且真空蒸发后，冻干总浓缩提取物而得到29.57克苦
Figure S05840937020070531D000264
的乙醇提取物。
另外使用己烷提取方案提取完整的苦
Figure S05840937020070531D000265
植物，其中首先将完整的苦
Figure S05840937020070531D000266
植物手工研磨成小颗粒大小，得到约250克/烧瓶的粉末(2个烧瓶)。然后用己烷提取研磨的粉末并且用活性炭处理。在过滤并且真空蒸发后，在40℃下的烘箱内用热空气干燥总浓缩提取物，得到4.89克苦
Figure S05840937020070531D000267
的己烷提取物。
实施例2
细胞培养
从液氮中取出冷藏保存的正常人表皮角质细胞(成年人或新生儿)的小瓶并且放入37℃水浴中1-2分钟，或直到完全融化。然后从水浴中取出小瓶并且擦掉多余的水。为无菌而将小瓶放入细胞培养罩。用70％乙醇擦拭小瓶以便风干30秒。当在细胞培养罩中时，从小瓶中取出细胞并且放入50ml试管。滴加合适的生长培养基(5ml)，同时搅拌该试管，使得细胞与培养基的混合物均匀，而限制因冷冻培养基造成的渗透性改变导致的细胞死亡。向50ml试管中加入培养基(25ml)以便使体积达到30ml。向两个75cm2烧瓶中加入培养基/细胞溶液(15ml)或向6个25cm2烧瓶中加入培养基(5ml)。重新给烧瓶塞上瓶塞并且水平放入37℃含有5％CO2的增湿培养箱中24小时。在24小时后，抽吸旧的培养基并且将室温下的新鲜生长培养基(15ml)加入到细胞上。在加入新鲜生长培养基前，使用不加盖子的室温水浴使其达到室温。将含有细胞与新鲜培养基的烧瓶放回到37℃培养箱中。使用新鲜培养基反复替换含有旧培养基的烧瓶中的培养基，直到达到所需的融合率(75％)。
平板培养和处理
当细胞达到所需的融合率时，从培养箱中取出它们并且使用真空阱抽吸出培养基。将Hank缓冲盐水溶液(HBSS；10ml，1X；Mediatech，Inc.；Herndon，VA)放入烧瓶并且冲洗整个表面积。然后抽吸HBSS。加入在5ml体积中的胰蛋白酶(1X；Mediatech，Inc.)。将烧瓶放回到培养箱中8分钟。从培养箱中取出烧瓶并且向各烧瓶中加入15ml胰蛋白酶中和溶液(1X；Cascade Biologics；Portland，OR)以便中和胰蛋白酶。从烧瓶中取出培养基/细胞溶液并且放入50ml聚丙烯试管。在室温下使用台式离心机以1100rpm旋转6分钟使细胞沉降。在旋转细胞后，将它们重新悬浮于生长培养基(基础培养基：含有氯化钙的Epilife培养基(Cascade Biologics，Inc.)；增补1％人角质细胞生长因子(Cascade Biologics)；1％青霉素/链霉素(Mediatech，Inc.)。通过上下吸移重新悬浮细胞。然后将细胞培养物以10ml体积放入100mm组织培养处理平板中以便在37℃含有5％CO2的增湿培养箱中孵育至达到75％的融合率。当达到融合率时，移出培养基并且更换为含有特定浓度的测试活性成分的新鲜生长培养基。在生长培养基中将每种测试活性成分从含有赋形剂(即水、乙醇、DMSO)和测试活性成分的10％储备溶液小瓶中稀释。与测试活性成分平行测试每种赋形剂作为对照物。将100mm组织培养处理平板放回到37℃含有5％CO2的增湿培养箱中持续不同长度的时间，以便建立所测试的活性成分的时间进程。在1小时，4小时，8小时，24小时和32小时时收集组织培养平板。在每一个时间点，抽吸生长培养基并且用1X磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤细胞。除去1X PBS并且将100mm组织培养平板包埋在石蜡膜中并且贮存在-80℃下至需要使用为止。
RNA分离
从100mm组织培养平板的外部除去石蜡膜并且将2ml Trizol试剂(1X；Invitrogen，Corp.；Carlsbad，CA)加入到细胞中。刮擦平板并且将该溶液放入2-1.7ml微量离心管。向每支试管中加入氯仿(250ml)并且涡旋15-30秒。在室温(25℃)下将每支试管孵育3-5分钟并且在4℃下以12.000rpm离心10分钟。取出溶液的上层，但不要干扰下面两层，并且放入单独的1.7ml微量离心管。向试管中加入冰冷的异丙醇(1.0ml)并且在冰上孵育10-15分钟。在4℃下和以12,000rpm将样品离心15分钟。倾倒出异丙醇并且向试管中加入冰冷的70％乙醇(1ml)，以便除去在RNA样品上的盐沉淀物。在4℃和以12,000rpm离心样品。倾倒出70％乙醇并且加入冰冷的100％乙醇。在4℃和以12,000rpm将样品离心10分钟。通过倒置并且从试管中除去所有100％乙醇干燥试管。将试管贮存在-80℃下，在不合RNA酶的水中稀释或干燥。
实施例3
使用植物提取物的PCR基因表达
经证实与皮肤病学老化征兆相关的6种不同的基因，具体为β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α和透明质酸合酶的基因表达水平在有下列植物中的一种或多种存在下增加：紫雪花、依兰、毛瓣无患子、Curcuma xanthorrhfzza、苦
Figure S05840937020070531D000281
和圆叶千金藤。如本领域中通常实施的进行聚合酶链反应(PCR)(例如，参见J.Sambrook等，1989，Molecular Cloning：A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory，Cold Spring Harbor，NewYork)。使用的具体热循环参数如下：1个循环，1分钟，在95℃下；40个循环，12秒，在95℃下；和1个循环，30秒，在60℃下，在50微升体积中。
表1
表1
显示的仅是具有统计学意义的数值。将转录物数值对赋形剂对照物进行归一化。所示的p值来自使用赋形剂对照物的t检验。
(E)：乙醇提取物     (-)：无统计学意义
(H)：己烷提取物     p<0.05：具有统计学意义
表2
显示的仅是具有统计学意义的数值。将转录物数值对赋形剂对照物进行归一化。所示的p值来自使用赋形剂对照物的t检验。
(E)：乙醇提取物     (-)：无统计学意义
(H)：己烷提取物     p<0.05：具有统计学意义
将本文引述的所有专利、专利申请、发表的论文、摘要、书籍、参考手册和文摘的内容完整地引入本文作为参考，以便更充分地描述本发明所属技术领域的发展水平。
应理解上述描述仅是对本发明的解释。本领域技术人员可以在不脱离本发明的情况下设计各种备选方案和改进。因此，本发明意欲包括所有这类备选方案、改进和改变，它们均落入所附权利要求的范围内。

Claims (19)

1.局部用组合物，包含：
(a)足以增加至少一种选自β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α、透明质酸合酶及其组合的基因的表达水平的化妆品、皮肤病学、药学或生理学有效量的至少一种源于选自下列植物的植物提取物：紫雪花、依兰、毛瓣无患子和圆叶千金藤或其任意组合；和
(b)化妆品、皮肤病学、药学或生理学可接受的赋形剂；
其中所述植物提取物选自：紫雪花的乙醇提取物、紫雪花的己烷提取物、依兰的乙醇提取物、依兰的己烷提取物、毛瓣无患子的乙醇提取物、毛瓣无患子的己烷提取物、圆叶千金藤的乙醇提取物、圆叶千金藤的己烷提取物或其任意组合；并且
其中所述植物提取物的存在量占该组合物总重的0.0001重量％-50重量％。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的植物提取物的存在量可有效改善皮肤情况和/或外观美感。
3.权利要求1所述的组合物，其中将所述组合物施用足以改善皮肤情况和/或外观美感的一段时间。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物的施用每天至少进行一次，持续足以改善皮肤情况和/或外观美感的一段时间。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述植物提取物的存在量占该组合物总重的0.001重量％-20重量％。
6.权利要求4所述的组合物，其中所述外观美感的改善选自：减轻时序年龄老化、光老化、激素老化和/或光化性老化的皮肤病学征兆；预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观；使皮肤，特别是老化皮肤恢复年轻和/或恢复活力；减轻皮肤脆弱性；预防和/或逆转糖胺聚糖和/或胶原蛋白丧失；改善雌激素失衡效应；预防皮肤萎缩；预防、减轻和/或处理色素沉着过度；将皮肤变色减轻到最低限度；改善肤色、光亮度、透明度和/或紧绷度；预防、减轻和/或改善皮肤松垂；改善皮肤坚韧度、丰满度、柔韧性和/或柔软性；改善前胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；改善皮肤肌理和/或促进皮肤肌理恢复原状；改善皮肤屏障修复和/或功能；改善皮肤轮廓的外观；恢复皮肤光泽和/或亮度；将疲劳和/或紧张状态的皮肤病学征兆减轻到最低限度；抵抗环境应激；补充因衰老和/或绝经而减少的皮肤中的组分；改善皮肤细胞间通讯；增加细胞增殖和/或繁殖；增加因衰老和/或绝经而减少的皮肤细胞代谢；延缓细胞老化；改善给皮肤上增加湿度；强化皮肤厚度；增加皮肤的弹性和/或回弹力；促进脱皮；改善微循环；减少和/或防止脂肪团形成；及其任意的组合。
7.权利要求6所述的组合物，其中所述的预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观包括减轻面部细纹和皱纹、面颊、前额上的面部皱纹、两眼之间的垂直皱纹、眼上方和口周围的水平皱纹、牵线木偶线(marionette lines)且特别是深度皱纹或皱褶的引人注目性；预防、减轻和/或减少细纹和/或皱纹的外观和/或深度；改善眼眶下细纹和/或眼眶周围细纹的外观；减轻鱼尾纹外观。
8.局部用组合物，包含：
(a)化妆品、皮肤病学、药学或生理学有效量的植物提取物，所述的植物提取物来源于选自下列的植物：紫雪花、依兰、毛瓣无患子、圆叶千金藤及其任意的组合；和
(b)化妆品、皮肤病学、药学或生理学可接受的赋形剂；
其中所述植物提取物选自：紫雪花的乙醇提取物、紫雪花的己烷提取物、依兰的乙醇提取物、依兰的己烷提取物、毛瓣无患子的乙醇提取物、毛瓣无患子的己烷提取物、圆叶千金藤的乙醇提取物、圆叶千金藤的己烷提取物或其任意组合；并且
其中所述植物提取物的存在量占该组合物总重的0.0001重量％-50重量％。
9.权利要求8所述的组合物，其中所述的植物提取物增加至少一种选自下列的基因的表达水平：β-联蛋白、胶原蛋白4、胶原蛋白7、Frizzled 10、雌激素受体α、透明质酸合酶及其组合。
10.权利要求8所述的组合物，其中所述的植物提取物的存在量可有效改善皮肤情况和/或外观美感。
11.权利要求8所述的组合物，其中将所述组合物施用足以改善皮肤外观美感的一段时间。
12.权利要求8所述的组合物，其中所述组合物的施用每天至少进行一次，持续足以改善皮肤外观美感的一段时间。
13.权利要求8所述的组合物，其中所述植物提取物的存在量占该组合物总重的0.001重量％-20重量％。
14.权利要求12所述的组合物，其中所述外观美感的改善选自：减轻时序年龄老化、光老化、激素老化和/或光化性老化的皮肤病学征兆；预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观；使皮肤，特别是老化皮肤恢复年轻和/或恢复活力；减轻皮肤脆弱性；预防和/或逆转糖胺聚糖和/或胶原蛋白丧失；改善雌激素失衡效应；预防皮肤萎缩；预防、减轻和/或处理色素沉着过度；将皮肤变色减少到最低限度；改善肤色、光亮度、透明度和/或紧绷度；预防、减轻和/或改善皮肤松垂；改善皮肤坚韧度、丰满度、柔韧性和/或柔软性；改善前胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；改善皮肤肌理和/或促进皮肤肌理恢复原状；改善皮肤屏障修复和/或功能；改善皮肤轮廓的外观；恢复皮肤光泽和/或亮度；将疲劳和/或紧张状态的皮肤病学征兆减少到最低限度；抵抗环境应激；补充因衰老和/或绝经而减少的皮肤中的组分；改善皮肤细胞间通讯；增加细胞增殖和/或繁殖；增加因衰老和/或绝经而减少的皮肤细胞代谢；延缓细胞老化；改善给皮肤上增加湿度；强化皮肤厚度；增加皮肤的弹性和/或回弹力；促进脱皮；改善微循环；减少和/或防止脂肪团形成；及其任意的组合。
15.权利要求14所述的组合物，其中所述的预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观包括减轻面部细纹和皱纹、面颊、前额上的面部皱纹、两眼之间的垂直皱纹、眼上方和口周围的水平皱纹、牵线木偶线且特别是深度皱纹或皱褶的引人注目性；预防、减轻和/或减少细纹和/或皱纹的外观和/或深度；改善眼眶下细纹和/或眼眶周围细纹的外观；减轻鱼尾纹外观。
16.权利要求1的组合物在制备用于预防、改善、减轻或处理真皮表皮间连接处的进行性降解和/或皮肤中细胞间粘着的降解的药物中的用途。
17.权利要求1的组合物在制备用于改善皮肤情况和/或外观美感的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中所述外观美感的改善选自：减轻时序年龄老化、光老化、激素老化和/或光化性老化的皮肤病学征兆；预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观；使皮肤，特别是老化皮肤恢复年轻和/或恢复活力；减轻皮肤脆弱性；预防和/或逆转糖胺聚糖和/或胶原蛋白丧失；改善雌激素失衡效应；预防皮肤萎缩；预防、减轻和/或处理色素沉着过度；将皮肤变色减轻到最低限度；改善肤色、光亮度、透明度和/或紧绷度；预防、减轻和/或改善皮肤松垂；改善皮肤坚韧度、丰满度、柔韧性和/或柔软性；改善前胶原蛋白和/或胶原蛋白产生；改善皮肤肌理和/或促进皮肤肌理恢复原状；改善皮肤屏障修复和/或功能；改善皮肤轮廓的外观；恢复皮肤光泽和/或亮度；将疲劳和/或紧张状态的皮肤病学征兆减轻到最低限度；抵抗环境应激；补充因衰老和/或绝经而减少的皮肤中的组分；改善皮肤细胞间通讯；增加细胞增殖和/或繁殖；增加因衰老和/或绝经而减少的皮肤细胞代谢；延缓细胞老化；改善给皮肤上增加湿度；强化皮肤厚度；增加皮肤的弹性和/或回弹力；促进脱皮；改善微循环；减少和/或防止脂肪团形成；及其任意的组合。
19.权利要求18所述的用途，其中所述的预防和/或减轻细纹和/或皱纹的外观包括减轻面部细纹和皱纹、面颊、前额上的面部皱纹、两眼之间的垂直皱纹、眼上方和口周围的水平皱纹、牵线木偶线且特别是深度皱纹或皱褶的引人注目性；预防、减轻和/或减少细纹和/或皱纹的外观和/或深度；改善眼眶下细纹和/或眼眶周围细纹的外观；减轻鱼尾纹外观。
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