CN101067015A - 聚肽－聚丙烯酸类共聚物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种可生物降解聚肽－聚丙烯酸类共聚物及其制备方法。所说的聚肽－聚丙烯酸类嵌段共聚物，其具有式(1)所示结构。制备所说嵌段共聚物方法的主要步骤是：以聚肽均聚物为起始原料，首先对其进行酰化，然后将所得的酰化产物与丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯进行原子转移自由基聚合(ATRP)，最后将所得聚合物经水解后得目标物。本发明设计并制备的聚肽－丙烯酸类嵌段共聚物可用于疏水类药物的纳米级控释载体。与现有用于纳米级控释载体的聚肽共聚物相比，具有(a)能精确控制亲、疏水链段的分子量和相对含量；(b)具有制备简单及成本低廉等优点。式(1)中，R1为甲基、乙基或苄基；R2，R3分别选自H或C1～C6烷基中一种；R4为H或甲基；m＝10～20,000，n＝10～20,000。
Description
技术领域
本发明涉及一种可生物降解聚肽-聚丙烯酸类共聚物及其制备方法。
背景技术
两亲性聚肽共聚物，其自组装所形成的纳米胶束粒径分布窄、主链上众多的肽键在体内蛋白酶作用下易断裂降解生成无毒的小分子，是一类被广泛应用于制备纳米药物载体的共聚物。
现有用于制备纳米药物载体(载药胶束)的聚肽共聚物，主要为两亲性聚醚/聚肽嵌段共聚物(中国药学杂志.2002，37(7)：509-512)和以亲水链段聚丙烯酸为主链、疏水性聚肽为侧链的聚肽接枝共聚物(如CN 1900144A报道的聚丙烯酸/聚肽接枝共聚物)。前者存在着对所处应用环境的pH值的变化不敏感缺陷，而后者又有聚丙烯酸的分子量难以有效调控的问题。
因此本领域需要研发一种新型的用于制备纳米药物载体的聚肽共聚物-既含pH响应性链段，又可精确调控分子量的聚肽共聚物。
发明内容
本发明目的在于，提供一种可降解、含pH响应性链段且分子量可精确调控的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，以此克服现有技术的缺陷；
本发明目的之二在于，公开一种制备上述嵌段共聚物的方法。
本发明所说的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，其具有式(1)所示结构：
式(1)中，R1为甲基、乙基或苄基(CH2C6H5)；R2，R3分别选自H或C1～C6烷基中一种；R4为H或甲基；m＝10～20,000，n＝10～20,000。
在本发明的一个优选技术方案中，R2，R3分别选自C1～C3烷基中一种。
制备本发明所说嵌段共聚物的方法，其主要步骤是：以聚肽均聚物[式(2)所示化合物]为起始原料，首先对式(2)所示化合物中的氨基进行酰化[酰化试剂为α-卤代酰卤(式(3)所示化合物)]，然后将所得的酰化产物[式(4)所示化合物]与丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸叔丁酯[式(5)所示化合物]进行原子转移自由基聚合(ATRP)，最后将所得聚合物经水解后得目标物。
合成路线如下所示：
其中：R1，R2，R3，R4，m和n的含义与前叙相同；X为卤素(F、Cl、Br或I)。
附图说明
图1实施例1制备的嵌段共聚物及其水解产物的1H-NMR谱图。
其中：(1)为实施例1制备的聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物(PBLG-b-PtBA，结构如式(6-1)所示)的1H-NMR谱图；
a，b，b1，b11，c，d，e，f和g为不同种H在1H-NMR-(1)谱图中识别标记
(2)为实施例1制备的PBLG-b-PtBA的水解产物(PBLG/PAA，结构如式(6-2)所示)的1H-NMR谱图；
A，b，b1，b11，c，d，e，f和g为不同种H在1H-NMR-(2)谱图中识别标记
具体实施方式
在本发明中，所说的聚肽均聚物为聚γ-苯甲基-L-谷氨酸酯(PBLG)、聚γ-乙基-L-谷氨酸酯(PELG)或聚γ-甲基-L-谷氨酸酯(PMLG)，它们的制备参见Synthetic polypeptides.PartII.Polyglutamic Acid.，J.chem.soc.，3239，1950。
所说聚肽均聚物的酰化反应是这样进行的：将式(2)所示化合物与式(3)所示化合物置于无水四氢呋喃(THF)中下，加入三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或吡啶等(作为催化剂)进行反应，反应温度为-15℃～100℃(优选反应温度0℃～80℃)、反应时间为0.1小时～48小时(优选反应时间为0.5小时～24小时)，得式(4)所示化合物，纯化所得式(4)所示化合物(主要除去未反应的原料)备用。
将上述经纯化的式(4)所示化合物，在惰性气氛(如氮气或氩气等化学性质稳定的气体)中，有催化剂及配位剂存在的条件下，与式(5)所示化合物进行ATRP聚合，ATRP聚合温度为-70℃～160℃(优选20℃～160℃)、ATRP聚合时间为几分钟至约65小时(优选10分钟～约48小时)，所得聚合产物经三氟乙酸在常温(15℃～30℃)下水解后得目标物。
其中，所说的催化剂为过渡金属或过渡金属低价离子的卤化物，如Cu、Fe、CuCl、CuBr、FeCl2或FeBr2中的一种，或二种或二种以上混合物；所说的配位剂为现有用于ATRP聚合的配位剂-含氮的化合物，如2，2’-联二吡啶、五甲基二乙烯三胺(PMDETA)、邻菲咯啉或其衍生物、四甲基乙二胺或其多甲基多胺、双-二甲基胺基乙基醚或四甲基氨基聚氧乙烯醚中的一种，或二种或二种以上混合物。
催化剂与配位剂的摩尔比为1∶(1.5～5.0)、优选的摩尔比为1∶(2.0～4.0)。
式(4)所示化合物中的卤素与催化剂的摩尔比为1∶(0.1～3.0)、优选的摩尔比为1∶(0.5～2.0)。
本发明设计并制备的聚肽—丙烯酸类嵌段共聚物可用于疏水类药物的纳米级控释载体。与现有用于纳米级控释载体的聚肽共聚物相比，具有(a)能精确控制亲、疏水链段的分子量和相对含量；(b)具有制备简单及成本低廉等优点。
以下通过实施例对本发明作进一步说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容，而非限制本发明的保护范围：
实施例1
将20克γ-苯甲基-L-谷氨酸酯(PBLG)和11g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)用50ml无水四氢呋喃(THF)加入三口烧瓶中，搅拌直到完全溶解，冰盐浴下通过恒压漏斗缓慢向上述溶液中滴加5mlα-溴异丁酰溴，并不断搅拌，此时会有白色沉淀生成，然后在室温下搅拌反应20小时。将沉淀过滤，滤液用截留分子量为3,500的透析袋去离子水透析三天，每隔三小时换一次去离子水，最后冷冻干燥得到白色粉状固体，即大分子引发剂PBLG-Br。
取合成干燥好的大分子引发剂PBLG-Br，作为合成二嵌段共聚物的大分子引发剂，以溴化亚铜/五甲基二乙烯三胺(CuBr/PMDETA)为催化体系，在80℃下进行丙烯酸叔丁酯的本体ATRP聚合，制备了PBLG-b-PtBA嵌段共聚物(结构如式(6-1)所示)。具体配方是：大分子引发剂PBLG-Br为0.23g(含溴0.2mmol)，丙烯酸叔丁酯5.1g，CuBr为0.03g，PMDETA为0.03g。也就是说：丙烯酸叔丁酯∶PBLG-Br∶CuBr∶PMDETA的摩尔比为200∶1∶1∶2，得到聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物(PBLG-b-PtBA)。
式(6-2)中：m＝685，n＝15；a，b，b1，b11，c，d，e，f和g为不同种H在1H-NMR-(1)谱图中识别标记。
取精制过的PBLG-b-PtBA嵌段共聚物，用一定量的二氯甲烷(CH2Cl2)溶解，冰盐浴下边搅拌边缓慢滴加相当于叔丁酯5倍当量的三氟乙酸(TFA)，室温下搅拌20小时。二氯甲烷和过量的三氟乙酸通过旋转蒸发器除掉，得到的灰色固体室温下真空干燥2天，然后用二甲基甲酰胺(DMF)溶解，用截留分子量为3,500的透析袋去离子水透析三天，每隔三小时换一次去离子水，最后冷冻干燥得到灰色固体，即PBLG/PAA嵌段共聚物，结构如式(6)所示。
式(6-2)中：m＝685，n＝15；A，b，b1，b11，c，d，e，f和g为不同种H在1H-NMR-(2)谱图中识别标记。
所制得的聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物(PBLG-b-PtBA，式(6-1)所示化合物)和水解产物(PBLG/PAA，式(6-2)所示化合物)的1H-NMR谱图见图1。
图1中，8.34ppm吸收峰为螺旋链分子结构中的-NH基团中的质子峰，7.25ppm为侧链苯环的特征质子吸收峰，5.07ppm为侧链苯甲基的质子峰，3.98ppm为主链上α位上的-CH-基团的质子吸收峰，1.45ppm为丙烯酸叔丁酯中叔丁基的强质子吸收峰。共聚物中兼有PBLG和PtBA的特征峰，说明所合成的PBLG-b-PtBA的分子结构正确。同时，从图1中可以看出，嵌段共聚物支链上的丙烯酸叔丁酯嵌段在一定条件下叔丁基能被水解得到丙烯酸嵌段(水解过程中不发生其他酯键的断裂)，从而得到两亲性PBLG-b-PAA嵌段共聚物。从核磁谱图中我们发现叔丁基上甲基峰基本消失了，从而确定叔丁基基本上水解完全了。
采用与实施例1类似的方法可制得下列嵌段共聚物(实施例2～实施例5所示)，分别简述如下：
实施例2
将20克γ-甲基-L-谷氨酸酯(PMLG)和10g吡啶用50ml无水四氢呋喃(THF)溶解，待完全溶解后，加入5ml溴丁酰溴进行酰胺化反应合成大分子引发剂PMLG-Br，加入丙烯酸叔丁酯，采用本体方法通过原子转移自由基聚合(配位剂为2，2’-联二吡啶，催化剂为CuCl)得到聚肽—聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物，然后用三氟乙酸水解脱除叔丁酯得到PBLG-PAA嵌段共聚物，结构如式(7)所示。
式(7)中m＝50，n＝126。
实施例3
将20克γ-乙基-L-谷氨酸酯(PELG)和8g三乙胺用50ml无水四氢呋喃(THF)溶解，待完全溶解后，加入5ml溴丙酰溴进行酰胺化反应合成大分子引发剂PELG-Br，加入丙烯酸叔丁酯，采用本体方法通过原子转移自由基聚合(配位剂为五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，催化剂为CuCl)得到聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物，然后用三氟乙酸水解脱除叔丁酯得到PBLG-PAA嵌段共聚物，结构如式(8)所示。
式(8)中m＝645，n＝68。
实施例4
将20克γ-甲基-L-谷氨酸酯(PMLG)和11g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)用50ml无水四氢呋喃(THF)溶解，待完全溶解后，加入5ml溴丙酰溴进行酰胺化反应合成大分子引发剂PMLG-Br，加入丙烯酸叔丁酯，采用THF为溶剂的溶液聚合方法通过原子转移自由基聚合(配位剂为五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，催化剂为CuCl)得到聚肽—聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物，然后用三氟乙酸水解脱除叔丁酯得到PBLG-PAA嵌段共聚物，结构如式(9)所示。
式(9)中m＝105，n＝669。
实施例5
将23克γ-苯甲基-L-谷氨酸酯(PBLG)和9g三乙胺用50ml无水四氢呋喃(THF)溶解，待完全溶解后，加入5ml溴丙酰溴进行酰胺化反应合成大分子引发剂PBLG-Br，加入丙烯酸叔丁酯，采用本体方法通过原子转移自由基聚合(配位剂为五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，催化剂为CuCl)得到聚肽-聚丙烯酸叔丁酯嵌段共聚物，然后用三氟乙酸水解脱除叔丁酯得到PBLG-PAA嵌段共聚物，结构如式(10)所示。
式(10)中m＝43，n＝824。
Claims (10)
1、一种聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，其具有式(1)所示结构：
式(1)中，R1为甲基、乙基或苄基；R2，R3分别选自H或C1～C6烷基中一种；R4为H或甲基；m＝10～20,000，n＝10～20,000。
2、如权利要求1所说的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物，其特征在于，其中R2，R3分别选自C1～C3烷基中一种。
3、一种制备如权利要求1或2所说的聚肽-聚丙烯酸类嵌段共聚物的方法，其特征在于，所说的制备方法的主要步骤是：首先以式(3)所示化合物为酰化试剂对式(2)所示化合物中的氨基进行酰化，然后将所得的式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行原子转移自由基聚合，最后将所得聚合物经水解后得目标物；
4、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中式(2)所示化合物与式(3)所示化合物进行酰化反应的温度-15℃～100℃。
5、如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行原子转移自由基聚合的聚合温度为-70℃～160℃。
6、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，其中式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行原子转移自由基聚合中，式(4)所示化合物中的卤素与催化剂的摩尔比为1∶(0.1～3.0)。
7、如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，其中所说的催化剂为Cu、Fe、CuCl、CuBr、FeCl2或/和FeBr2。
8、如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，式(4)所示化合物与式(5)所示化合物进行原子转移自由基聚合中，所用催化剂与所用配位剂的摩尔比为1∶(1.5～5.0)。
9、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中所说的催化剂为Cu、Fe、CuCl、CuBr、FeCl2或/和FeBr2。
10、如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，其中所说的配位剂为2，2’-联二吡啶、五甲基二乙烯三胺、邻菲咯啉或其衍生物、四甲基乙二胺或其多甲基多胺、双一二甲基胺基乙基醚或四甲基氨基聚氧乙烯醚中的一种，或二种或二种以上混合物。
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