CN101066968B - 一种阿立必利盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种阿立必利盐酸盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种阿立必利盐酸盐的制备方法，包括步骤：(1)中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制备；(2)中间体2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-硝基苯甲酸钠的制备；(3)中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制备；(4)中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制备；(5)中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制备；(6)盐酸阿立必利的制备。该发明具有收率高，操作简便，污染少的优点。

Description

一种阿立必利盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明属医药原料的制备领域，特别是涉及一种阿立必利盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸阿立必利(Alizapride hydrochloride)CAS：59338-93-1，白色粉末，mp206～208℃。是强效止吐药，能拮抗阿朴吗啡和二氢麦角生物碱等的致吐作用，具有微弱的中枢性精神抑制作用而无胆碱能效应，用于防治肿瘤放、化疗引起的恶心呕吐。1982年首次在法国上市，其化学结构如下：
Figure G200710042059720070716D000011
目前国内外的阿立必利盐酸盐制备工艺主要有以下两种：
一、以对氨基水杨酸甲酯为起始原料经甲醚化，保护硝化，加氢还原再重氮化环合得中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑，再与另一中间体N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷缩合成盐得产品。
二、以3-溴-4-甲基乙酰苯胺为起始原料经氧化，甲氧基化，酯化，保护硝化，加氢还原再重氮化环合、脱保护得中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑，再与另一中间体N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷缩合成盐得产品。
但是以上两种工艺中，路线二明显步骤冗长使用各种原辅材料偏多，造成操作复杂，总收率低。而路线一中要用到剧毒的硫酸二甲酯来甲醚化，并且在加氢还原中要用到压力容器，同样在生产操作上带来许多不便且大大增加三废处理量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有工艺的缺陷，提供一种阿立必利盐酸盐的制备方法，该方法具有收率高，操作简便，污染少的优点。
本发明的一种阿立必利盐酸盐的制备方法的制备方法，包括下列步骤：
(1)中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制备
反应瓶中，加入4-氨基水杨酸20-40克，冰醋酸50-100ml，搅拌下加入碳酸二甲酯10-40克，升温回流4-10小时后冷却再加入酸酐40-100克，加热回流4-9小时后，冷却滴加硝酸20-30ml，滴毕室温搅拌过夜后倒入碎冰中搅拌下析出固体，过滤水洗后得中间体；
(2)中间体2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-硝基苯甲酸钠的制备
反应瓶中，加入上述中间体，再加入氢氧化钠水溶液，升温回流2-5小时，冷却过滤得中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸钠；
(3)中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制备
反应瓶中，加入上述钠盐，再加入水200-300ml，催化剂Raney Ni1-10克，升温回流下滴加50％水合肼10-30克，继续回流1小时后冷却过滤，滤液用盐酸调酸性析出棕色结晶，过滤烘干得中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸；
(4)中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克浓盐酸30-50ml，冷却到5度以下滴加亚硝酸钠20％的水溶液30-50ml，加完后升温到35-60度搅拌0.5-2小时，冷却过滤，滤饼烘干得中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑；
(5)中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克，甲醇100-200ml，浓硫酸2-5ml，升温回流12-24小时，冷却析出白色结晶，过滤烘干得产物。Mp192-194℃；
(6)盐酸阿立必利的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克，N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷30-60克，升温于150-200℃反应，冷却，加入丙酮100-200ml，搅拌下析出固体，过滤用少量丙酮洗涤后加入盐酸乙醇溶液及活性炭搅拌升温回流后热过滤，滤液冷却析晶得白色结晶。Mp206-208℃。
本发明的合成路线如下：
Figure G200710042059720070716D000031
本发明的有益效果如下：
1、1，2，3步中间体都无须烘干及提纯可直接用于下步反应，与原工艺相比步骤减少并且操作大为简化；
2、中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的收率与现有两条路线相比大为提高，而且所用原料都普通易得；
3、避开了剧毒品硫酸二甲酯的使用，同时三废处理量大大减少。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
1、中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制备：
反应瓶中，加入4-氨基水杨酸31.5克，冰醋酸80ml，搅拌下加入碳酸二甲酯20克，升温回流4-10小时后冷却再加入酸酐60克，加热回流4-9小时后，冷却滴加硝酸20ml，滴毕室温搅拌过夜后倒入碎冰中搅拌下析出固体，过滤水洗后得中间体，无须烘干备用。
2、中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸钠的制备：
反应瓶中，加入上步所得中间体，再加入氢氧化钠水溶液升温回流2-5小时后冷却过滤得中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸钠，直接用于下步制备。
3、中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制备：
反应瓶中，加入上步所得钠盐，再加入水200ml，自制催化剂Raney Ni 5克升温回流下滴加50％水合肼25克，加毕，继续回流1小时后冷却过滤，滤液用盐酸调酸性析出棕色结晶，过滤烘干得中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸21.8克。Mp216-220℃，三步收率合计60％。
4、中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制备：
反应瓶中，加入上步中间体36.4克浓盐酸50ml，搅拌冷却到5度以下滴加亚硝酸钠20％的水溶液50ml，加完后升温到35-60度搅拌0.5-2小时，冷却过滤，滤饼烘干得中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑30.9克。Mp228-240℃，收率80％。
5、中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制备：
反应瓶中，加入5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑38.6克，甲醇180ml，浓硫酸4.5ml，升温回流过夜，冷却析出白色结晶，过滤烘干得产物37.3克。Mp192-194℃，收率90％。
6、盐酸阿立必利的制备：
反应瓶中，加入中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑20.7克，N-烯丙基-2-胺甲基吡咯烷40克，升温于150-200℃反应，TLC跟踪反应完全后冷却，加入丙酮200ml，搅拌下析出固体，过滤用少量丙酮洗涤后加入盐酸乙醇溶液及活性炭搅拌升温回流后热过滤，滤液冷却析晶得白色结晶24.5克。Mp206-208℃，收率70％。

Claims (1)

1.一种阿立必利盐酸盐的制备方法，包括下列步骤：
（1）中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸的制备
反应瓶中，加入4-氨基水杨酸20-40克，冰醋酸50-100ml，搅拌下加入碳酸二甲酯10-40克，升温回流4-10小时后冷却再加入酸酐40-100克，加热回流4-9小时后，冷却滴加硝酸20-30ml，滴毕室温搅拌过夜后倒入碎冰中搅拌下析出固体，过滤水洗后得中间体；
（2）中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸钠的制备
反应瓶中，加入上述中间体，再加入氢氧化钠水溶液，升温回流2-5小时，冷却过滤得中间体2-甲氧基-4-氨基-5-硝基苯甲酸钠；
（3）中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸的制备
反应瓶中，加入上述钠盐，再加入水200-300ml,催化剂Raney Ni1-10克，升温回流下滴加50%水合肼10-30克，继续回流1小时后冷却过滤，滤液用盐酸调酸性析出棕色结晶，过滤烘干得中间体2-甲氧基-4，5-二氨基苯甲酸；
（4）中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克浓盐酸30-50ml，冷却到5度以下滴加亚硝酸钠20%的水溶液30-50ml，加完后升温到35-60度搅拌0.5-2小时，冷却过滤，滤饼烘干得中间体5-甲氧基-6-羧基苯并三氮唑；
（5）中间体5-甲氧基-6-甲氧羰基苯并三氮唑的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克，甲醇100-200ml，浓硫酸2-5ml，升温回流12-24小时，冷却析出白色结晶，过滤烘干得产物；Mp192-194℃；
（6）盐酸阿立必利的制备
反应瓶中，加入上述中间体20-40克，N-烯丙基-2胺甲基吡咯烷30-60克，升温于150-200℃反应，冷却，加入丙酮100-200ml，搅拌下析出固体，过滤用少量丙酮洗涤后加入盐酸乙醇溶液及活性炭搅拌升温回流后热过滤，滤液冷却析晶得白色结晶；Mp206-208℃。
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