CN101062028A - 一种含紫杉烷类化合物的组合物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂和稳定剂，其中助溶剂选自甘油或聚乙二醇、丙二醇中的一种或多种，稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物。该组合物可以是注射液，也可以是冻干粉针。本发明组合物可以提高紫杉烷化合物的溶解度和稳定性。本发明还公开了制备该药物组合物的方法以及其用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种以紫杉烷类化合物为活性成分的药用组合物以及该组合物的制备方法及其用途。
背景技术
紫杉烷类化合物是一类具有紫杉烷骨架结构的抗癌化合物，其作用机理为通过刺激导管素的聚合，促进微管双聚体装配成微管，并致使微管稳定而抑制微管网动力学重组，最终使细胞增殖停止在有丝分裂静止期阶段，从而起到细胞毒剂的作用。目前紫杉烷类化合物中使用最多的就是紫杉醇和多西紫杉醇(即多西他赛)，已广泛用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状上皮癌和恶性黑素瘤等原发性癌症和转移癌的治疗。然而，由于紫杉烷类化合物，例如紫杉醇和多西他赛在水中溶解度低，因此在制备成制剂时存在一定困难。例如，目前上市的紫杉醇注射液(商品名泰素)是30mg紫杉醇溶于5ml聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)与乙醇(Ethanol)[1∶1]的溶媒中而制成，由于聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)能引起严重的过敏反应，因此紫杉醇注射液的说明书中明确注明：“为了防止发生严重的过敏反应，接受紫杉醇的所有患者应事先进行预防用药，可采用地塞米松20mg口服，通常在用紫杉醇之前12及6小时给予，苯海拉明(或其同类药)50mg在紫杉醇之前30至60分钟静注，以及在注射紫杉醇之前30-60分钟给予静脉注射西米替丁(300mg)或雷尼替丁(50mg)。”，使得该制剂该临床应用中极为不便；同样上市的多西他赛注射液(商品名泰素帝)，其制剂(浓缩液)里含有高浓度(近100％)的吐温80(TWEEN 80或Polysorbate 80)，每毫升浓缩液含40mg多烯紫杉醇和1040mg的吐温80。该浓缩液配有专用溶媒13％乙醇，用13％乙醇将浓缩液稀释后方能注射，临床使用非常不便。
为解决紫杉烷类化合物的溶解度问题，已有多篇文献报道了将其制备为乳剂和微乳、环糊精包合物、脂质体、纳米粒等制剂，然而，以上制剂存在着制备工艺复杂、成本高、稳定性差等缺点。因此，需要一种操作简单、溶解度提高、稳定性好同时又能降低临床过敏反应的紫杉烷类制剂。
发明内容
本发明的发明人意外地发现，将紫杉烷类化合物加入表面活性剂、助溶剂后，再同时加入稳定剂，可得到稳定的、良好水溶性的药用组合物。特别是稳定剂的加入，一方面可以再明显提高紫杉烷类化合物在水中的溶解度，另一方面可以显著的增强紫杉烷类化合物溶液的稳定性。所述的紫杉烷类化合物为具有紫杉烷骨架结构的化合物，优选为紫杉醇和多西他赛，最优选为紫杉醇；表面活性剂选自非离子表面活性剂，例如可以是吐温、司盘等或它们的混合物；助溶剂选自多元醇，例如可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它们的混合物；稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物。本发明中的硫酸盐为具有R2SO4或RHSO4或MSO4分子式的化合物，亚硫酸盐为具有R2SO3或RHSO3或MSO3分子式的化合物，焦亚硫酸盐为具有R2S2O5或MS2O5分子式的化合物。其中，R包括Na+、K+、NH4 +等一价阳离子，M包括Mg2+、Ca2+、Se2+、Zn2+等二价阳离子。优选的硫酸盐为硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾或它们的混合物；优选的亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或它们的混合物；优选的焦亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾或它们的混合物。
本发明提供了一种含有紫杉烷类化合物的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷类化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂。
在本发明的药物组合物中，表面活性剂为非离子表面活性剂，优选吐温类表面活性剂，特别是吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，最优选吐温-80。
在本发明的药物组合物中，助溶剂选自多元醇，优选聚乙二醇、丙二醇、甘油中的一种或多种，其中的聚乙二醇的平均分子量为200～10000，优选PEG200、PEG400、PEG800，最优选PEG400。
在本发明的药物组合物中，稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物，其中的硫酸盐为具有R2SO4或RHSO4或MSO4分子式的化合物，亚硫酸盐为具有R2SO3或RHSO3或MSO3分子式的化合物，焦亚硫酸盐为具有R2S2O5或MS2O5分子式的化合物。其中，R包括Na+、K+、NH4 +等一价阳离子，M包括Mg2+、Ca2+、Se2+、Zn2+等二价阳离子。优选的硫酸盐为硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾或它们的混合物；优选的亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或它们的混合物；优选的焦亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、脚亚硫酸钾或它们的混合物。
本发明的药物组合物中紫杉烷类化合物与吐温类表面活性剂、助溶剂和稳定剂之间的重量比为1∶5-150∶2-100∶0.1-100，优选1∶15-80∶5-50∶0.3-50，特别优选1∶25-65∶10-30∶0.5-30，最优选1∶50-65∶10-30∶1-30。。
本发明的药物组合物可以是注射液或注射用冻干粉针的剂型。在本发明的注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中紫杉烷类化合物的浓度为0.1mg～80mg/ml，优选为1mg～50mg/ml，助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml，优选为30mg～200mg/ml，表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml，优选为30mg～300mg/ml，稳定剂的浓度为0.2mg～400mg/ml，优选为1mg～200mg/ml。
本发明的药物组合物还可以包括用于注射液或注射用冻干粉针的其它常规的辅剂。这些常规的辅剂包括但不限于冷冻干燥赋型剂，防腐剂、稳定剂、pH调节剂、等渗剂。其中赋型剂可选自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化钠、水解明胶、右旋糖酐、蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一种或几种；优选为甘露醇或葡萄糖。防腐剂可以选自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一种或几种。稳定剂可以选自但不限于硫代硫酸钠、硫脲、维生素C、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基苯酚、没食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、盐酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙酰-DL-甲硫氨酸、抗坏血酸棕榈酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠中的一种或几种。PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸胺、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2-己二胺、碳酸钠、酒石酸钠钾、偏磷酸钾、聚偏磷酸钾、偏磷酸钠中的一种或几种。
根据具体活性成分的情况，本领域技术人员可以对组合物的PH值进行调整。具体到本发明的紫杉烷类药物组合物，其pH值应在8以下，优选为pH在3-5的范围内，PH调节剂包括但不限于盐酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一种或几种，优选为枸橼酸、酒石酸。
在本发明的药物组合物中，紫杉烷类化合物的用量没有特别的限制，可以是在注射液中通常使用的任何剂量。“治疗有效量”是指紫杉烷类药物达到治疗效果的通常用量，医生可以根据患者的病情以及其他方面的情况作出适当的调整。一般地，本发明的组合物中紫杉烷类化合物的含量为0.1-80mg/ml。
本发明的紫杉烷类化合物的药用组合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或为注射用冻干粉针的形式。可以用注射用水、5％或10％葡萄糖溶液或0.9％氯化钠溶液直接溶解冻干粉针，得到澄明的注射液。
本发明的紫杉烷类药物的注射液或注射用冻干粉针具有以下特点：
不需要专用溶媒，便于临床使用，刺激性小，同时由于不含有聚氧乙基代蓖麻油(CremophorEL*)，避免或极大降低了临床使用中的过敏反应。
该粉针剂为干燥固体块状物或粉末，能防止紫杉烷类化合物在溶液中氧化、水解等因素的影响，增加制品储存过程中的稳定性。
因该粉针剂以固体状态存在，便于运输。
该粉针剂制备工艺简单，质量控制简便，产品稳定性好，便于工业化生产。
本发明中内容物的最低共熔点高，在-40℃的温度下预冻即可，外观较好。该粉针剂所含水分可达1％以下，一般控制在5％以内即可。
按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液应澄清，不深于1号浊度标准液。
本发明的紫杉烷类药物的注射液或注射用冻干粉针适合于肌肉注射、静脉注射。
另一方面，本发明提供了一种改善紫杉烷类化合物溶解度的方法，包括将紫杉烷类化合物和助溶剂、表面活性剂以及稳定剂混合、搅拌的步骤。表面活性剂选自非离子表面活性剂；助溶剂选自多元醇，例如可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它们的混合物；稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物。该方法还可进一步包括将以上混合物制备成注射液的步骤，具体包括在上述混合物中加入水性溶媒，例如，蒸馏水、注射用水、甘露醇水溶液、或含有其他任意辅剂的水溶液，混合后加入活性炭搅拌，经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装。所述组合物中紫杉烷类化合物的浓度为0.1mg～80mg/ml，助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml，表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml，稳定剂的浓度为0.2mg～400mg/ml。另外该方法还可以再进一步包括将上述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤，其中的冷冻干燥采用药剂领域中冷冻干燥注射剂的常规冻干技术，本领域技术人员根据现有技术以及教科书中的技术教导不需要创造性劳动即可以完成。
在本发明的方法中，表面活性剂为非离子表面活性剂，优选吐温类表面活性剂，特别是吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种，最优选吐温-80。
在本发明的方法中，助溶剂选自多元醇，优选聚乙二醇、丙二醇、甘油中的一种或多种，其中的聚乙二醇的平均分子量为200～10000，优选PEG200、PEG400、PEG800，最优选PEG400。
在本发明的方法中，稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物，其中的硫酸盐为具有R2SO4或RHSO4或MSO4分子式的化合物，亚硫酸盐为具有R2SO3或RHSO3或MSO3分子式的化合物，焦亚硫酸盐为具有R2S2O5或MS2O5分子式的化合物。其中，R包括Na+、K+、NH4 +等一价阳离子，M包括Mg2+、Ca2+、Se2+、Zn2+等二价阳离子。优选的硫酸盐为硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾或它们的混合物；优选的亚硫酸盐为亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或它们的混合物；优选的焦亚硫酸盐为焦亚硫酸钠、脚亚硫酸钾或它们的混合物。
在一优选的实施方式中，紫杉烷类化合物与表面活性剂、助溶剂以及稳定剂的重量比为1∶5-150∶2-100∶0.1-100，优选1∶15-80∶5-50∶0.3-50，特别优选1∶25-65∶10-30∶0.5-30，最优选1∶50-65∶10-30∶1-30。
在一优选的实施方式中，紫杉烷化合物为多西他赛和紫杉醇，其中最优选为紫杉醇。
本发明的第三个方面是将本发明的紫杉醇或多西他赛组合物用于治疗增殖性疾病的用途，特别是用于癌症，如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、AIDS相关性卡氏肉瘤、胰腺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤、胃癌等的治疗。
本发明的各种改进和变化对本领域技术人员是显而易见的，并不违背本发明的精神和范围。以下具体优选实施方式描述了本发明，但应理解要求保护的本发明不应限制于以下具体实施方案。对于所属技术领域的技术人员来讲，是明显的实施本发明所述方式的各种改进均被本发明覆盖。
具体实施方式
实施例1
多西他赛 20mg
聚乙二醇200 200mg
吐温-80 750mg
硫酸氢钠 50mg
甘露醇 400mg
注射用水至 6ml
将多西他赛和聚乙二醇200、吐温80、硫酸氢钠混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，用枸橼酸溶液调pH为4，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例2
紫杉醇 30mg
聚乙二醇200 500mg
吐温-80 1500mg
硫酸氢钾 120mg
甘露醇 900mg
注射用水 至9ml
将紫杉醇和聚乙二醇200、吐温80、硫酸氢钾混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，用酒石酸溶液调pH为4，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置6小时，溶液仍澄清。
实施例3：
紫杉醇 30mg
聚乙二醇400 500mg
吐温-80 1800mg
亚硫酸氢钾 300mg
甘露醇 800mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例4
紫杉醇 30mg
甘油 150mg
聚乙二醇400 150mg
吐温-80 750mg
亚硫酸氢钠 900mg
甘露醇 400mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置4小时，溶液仍澄清。
实施例5
紫杉醇 30mg
甘油 300mg
吐温-80 1800mg
亚硫酸氢钾 300mg
甘露醇 300mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例6
紫杉醇 30mg
PEG400 600mg
吐温-80 1500mg
焦亚硫酸钠 60mg
甘露醇 600mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例7
紫杉醇 30mg
甘油 900mg
吐温-80 900mg
焦亚硫酸钾 150mg
甘露醇 500mg
注射用水 至7ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置5小时，溶液仍澄清。
实施例8
紫杉醇 30mg
甘油 500mg
聚乙二醇400 400mg
吐温-80 1200mg
硫酸氢钠 750mg
甘露醇 600mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置6小时，溶液仍澄清。
实施例9
紫杉醇 30mg
甘油 900mg
吐温-20 1800mg
亚硫酸钠 900mg
甘露醇 400mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例10
紫杉醇 30mg
甘油 900mg
吐温-40 750mg
亚硫酸钾 150mg
甘露醇 400mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置4小时，溶液仍澄清。
实施例11
紫杉醇 30mg
聚乙二醇400 1500mg
吐温-60 750mg
亚硫酸氢钠 600mg
甘露醇 400mg
注射用水 至5ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置4小时，溶液仍澄清。
实施例12
多西他赛 20mg
聚乙二醇400 200mg
吐温-80 1200mg
亚硫酸钠 50mg
甘露醇 500mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例13
紫杉醇 20mg
聚乙二醇400 300mg
吐温-80 1300mg
焦亚硫酸钾 100mg
甘露醇 300mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例14
多西他赛 20mg
甘油 250mg
聚乙二醇400 250mg
吐温-80 1000mg
亚硫酸氢钠 150mg
甘露醇 500mg
注射用水 至8ml
按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例15
紫杉醇 40mg
甘油 500mg
吐温-80 1500mg
硫酸氢钾 200mg
甘露醇 600mg
注射用水 至10ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置5小时，溶液仍澄清。
实施例16
多西他赛 20mg
甘油 300mg
吐温-80 550mg
硫酸氢钠 200mg
甘露醇 300mg
注射用水 至5ml
按实施例1的方法制备多西他赛注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置4小时，溶液仍澄清。
实施例17
紫杉醇 20mg
聚乙二醇400 350mg
吐温-80 1000mg
亚硫酸氢钠 100mg
甘露醇 400mg
注射用水 至6ml
按实施例1的方法制备紫杉醇注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例18
紫杉醇 30mg
聚乙二醇400 300mg
吐温-80 1200mg
焦亚硫酸钾 100mg
甘露醇 400mg
注射用水 至6ml
将紫杉醇和聚乙二醇400、吐温80、焦亚硫酸钾混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置6小时，溶液仍澄清。
实施例19
紫杉醇 30mg
甘油 150mg
聚乙二醇400 100mg
吐温-80 1500mg
硫酸钠 400mg
甘露醇 100mg
注射用水 至6ml
按实施例18的方法制备紫杉醇注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
实施例20
紫杉醇 30mg
甘油 900mg
吐温-80 1500mg
硫酸钾 300mg
甘露醇 300mg
注射用水 至8ml
按实施例18的方法制备紫杉醇注射液，照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。室温放置8小时，溶液仍澄清。
将实施例3、5、6、8、9、13、14、17、19、20制得的溶液按以下进行冷冻干燥：
预冻：制品温度下降至-45℃，保温3小时后即可以进行升华干燥；
升华干燥：升华干燥温度控制在-12℃以下；
再干燥：再干燥阶段最高温度控制在35℃，干燥失重应符合规定；
干燥结束后，箱内压胶塞，出箱锁铝盖，成品检验合格后包装即得。
冷冻干燥产品再加入3～15ml注射用水溶解，按照《中国药典2005年版(二部)》附录IX B方法，将制备的溶液与等量的浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管中，在浊度标准液制备5分钟后，在暗室内垂直同置于伞棚灯下，照度为1000Lx，从水平方向观察、比较，制备的溶液澄清，不深于1号浊度标准液。溶液室温放置8小时后，仍保持澄清状态。
对照例1
紫杉醇 30mg
聚乙二醇400 300mg
吐温-80 1400mg
甘露醇 400mg
注射用水 至4ml
将紫杉醇和聚乙二醇400、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。一部分室温放置，另一部分进行冷冻干燥。室温放置的样品1小时后，溶液变得混浊。冷冻干燥样品用注射用水复溶，1小时后溶液混浊。
对照例2
紫杉醇 30mg
甘油 150mg
聚乙二醇400 250mg
吐温-80 1500mg
甘露醇 100mg
注射用水 至6ml
将紫杉醇和聚乙二醇400、甘油、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。一部分室温放置，另一部分进行冷冻干燥。室温放置的样品1小时后，溶液变得混浊。冷冻干燥样品用注射用水复溶，1小时后溶液混浊。
对照例3
紫杉醇 30mg
甘油 600mg
吐温-80 1200mg
甘露醇 100mg
注射用水 至6ml
将紫杉醇和甘油、吐温80混合、搅拌，加入甘露醇水溶液，混合，溶液加入0.1％活性炭搅拌20分钟。溶液经过0.8μm滤膜粗滤脱炭后，再用0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中。一部分室温放置，另一部分进行冷冻干燥。室温放置的样品1小时后，溶液变得混浊。冷冻干燥样品用注射用水复溶，1小时后溶液混浊。
由此可以看出，加入吐温、助溶剂、稳定剂的组合可明显改善紫杉烷类化合物溶液的澄清度，并增加其稳定性，满足临床使用的需要。
实施例21
加速条件下稳定性实验
另外，按照实施例1-20的方法制得的冻干产物具有本发明的冻干组合物所需的特性。将各样品在加速实验条件下存放6个月，测定含量、有关物质等指标的变化，结果见表1。
表1 加速实验结果
| 实施例 | 外观 | 含量(％) | 降解产物(％) | pH值 |
| 1 | 白色饼状物 | 97.1 | 0.75 | 4.2 |
| 2 | 白色饼状物 | 97.2 | 0.46 | 4.1 |
| 3 | 白色饼状物 | 98.8 | 0.81 | 4.0 |
| 4 | 白色饼状物 | 97.2 | 0.52 | 4.2 |
| 5 | 白色饼状物 | 96.1 | 0.81 | 4.3 |
| 6 | 白色饼状物 | 99.0 | 0.36 | 4.1 |
| 7 | 白色饼状物 | 98.2 | 0.52 | 4.4 |
| 8 | 白色饼状物 | 97.6 | 0.35 | 4.3 |
| 9 | 白色饼状物 | 98.1 | 0.41 | 4.1 |
| 10 | 白色饼状物 | 100.2 | 0.69 | 3.9 |
| 11 | 白色饼状物 | 98.8 | 0.52 | 4.0 |
| 12 | 白色饼状物 | 98.3 | 0.35 | 4.0 |
| 13 | 白色饼状物 | 98.1 | 0.41 | 4.2 |
| 14 | 白色饼状物 | 99.2 | 0.53 | 3.9 |
| 15 | 白色饼状物 | 100.1 | 0.28 | 3.7 |
| 16 | 白色饼状物 | 99.3 | 0.31 | 3.9 |
| 17 | 白色饼状物 | 97.4 | 0.51 | 4.0 |
| 18 | 白色饼状物 | 100.5 | 0.52 | 4.1 |
| 19 | 白色饼状物 | 101.1 | 0.35 | 4.0 |
| 20 | 白色饼状物 | 100.4 | 0.40 | 3.9 |
加速试验6个月测定结果表明所得冻干制品稳定，有效期可预测至2年。
实施例22 刺激性研究
将按照实施例5、6、8、9、13、14、17、19、20方法制得的冻干产物进行动物血管的刺激性。方法是取健康、耳缘无损伤家兔6只，按体重随机分为两组，即注射用多西他赛或注射用紫杉醇试验组和氯化钠注射液对照组。以临床成人拟用剂量为依据设计家兔给药剂量，从家兔左侧耳缘静脉缓慢推注给药，对照组给予等容积氯化钠注射液，连续给予5天。试验结果表明，与氯化钠注射液组相比，静脉推注给予注射用多西他赛或注射用紫杉醇，给药期间及末次给药24小时后，肉眼观察未见血管及周围组织红肿，组织切片检查可见兔耳静脉结构清晰，个别血管扩张明显，管壁厚薄均匀，内壁平滑，管周无炎性渗出物。表明实验条件下注射用多西他赛或注射用紫杉醇对家兔耳缘静脉无明显刺激作用。
Claims (31)
1.一种紫杉烷类的药物组合物，包含治疗有效量的紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂，其中的助溶剂选自多元醇，稳定剂选自硫酸盐、亚硫酸盐、焦亚硫酸盐或它们之中两种或两种以上的混合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述表面活性剂选自非离子型表面活性剂。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中所述多元醇选自是聚乙二醇、甘油、丙二醇或它们的混合物。
4.根据权利要求2的药物组合物，其中所述非离子型表面活性剂为吐温。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中所述吐温选自吐温-20，吐温-40、吐温-60和吐温-80中的一种或多种。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述吐温类表面活性剂为吐温-80。
7.根据权利要求3的药物组合物，其中所述多元醇为甘油。
8.根据权利要求3的药物组合物，其中所述多元醇为聚乙二醇。
9.根据权利要求3的药物组合物，其中所述多元醇为丙二醇
10.根据权利要求8的药物组合物，其中的聚乙二醇选自聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇800或其混合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中的聚乙二醇为聚乙二醇400。
12.根据权利要求1的药物组合物，所述硫酸盐为具有R2SO4或RHSO4或MSO4分子式的化合物，亚硫酸盐为具有R2SO3或RHSO3或MSO3分子式的化合物，焦亚硫酸盐为具有R2S2O5或MS2O5分子式的化合物。其中，R为一价阳离子，M为二价阳离子。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中R选自Na+、K+、NH4 +，M选自Mg2+、Ca2+、Se2+、Zn2+。
14.根据权利要求12的药物组合物，其中的硫酸盐选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸氢钠、硫酸氢钾或它们的混合物，亚硫酸盐选自亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾或它们的混合物，焦亚硫酸盐选自焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾或它们的混合物。
15.根据权利要求1的药物组合物，其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1∶5-150∶2-100∶0.1-100。
16.根据权利要求1的药物组合物，其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1∶15-80∶5-50∶0.3-50。
17.根据权利要求1的药物组合物，其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1∶25-65∶10-30∶0.5-30。
18.根据权利要求1的药物组合物，其中紫杉烷化合物、表面活性剂、助溶剂以及稳定剂之间的重量比为1∶50-65∶10-30∶1-30。
19.根据权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物的剂型为注射液或注射用冻干粉针。
20.根据权利要求1-19中任何一项权利要求的药物组合物，组合物中还可进一步加入其它药学上可接受的注射剂用辅料。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述助溶剂的浓度为5mg～500mg/ml。
22.根据权利要求20的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述表面活性剂的浓度为20mg～500mg/ml。
23.根据权利要求20的药物组合物，其中在所述注射液中或冻干粉针冷冻干燥前的溶液中，所述助溶剂的浓度为0.2mg～400mg/ml。
24.根据以上任一项权利要求中的药物组合物，其中的紫杉烷化合物选自紫杉醇或多西他赛。
25.根据权利要求24的药物组合物，紫杉烷化合物为紫杉醇。
26.以上任一项权利要求所述的药物组合物在制备治疗增殖性疾病中的用途。
27.根据权利要求26的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。
28.根据权利要求27的用途，其中所述癌症选自乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、卵巢癌、AIDS相关性卡氏肉瘤、胰腺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤、胃癌的原发性癌症和转移癌。
29.权利要求1～23中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，包括将紫杉烷类化合物与助溶剂、表面活性剂、稳定剂混合搅拌的步骤。
30.根据权利要求29的制备方法，还进一步包括加入溶媒，加入活性炭、过滤、除菌的步骤。
31.根据权利要求30的制备方法，还进一步包括将所述注射液冷冻干燥制成冻干粉针的步骤。
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