CN101057885B - 一种治疗骨质疏松的中药组合物 - Google Patents

一种治疗骨质疏松的中药组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于中药新药研究开发领域，具体涉及一种治疗骨质疏松的中药组合物，其活性成分为从我国传统中药补骨脂中提取的有效部位补骨脂总香豆素。本发明还提供了该中药组合物的制备方法及其相应的药物剂型。本发明所述的补骨脂总香豆素首次用于骨质疏松的治疗，治疗效果显著。

Description

一种治疗骨质疏松的中药组合物
技术领域
本发明属于中药新药研发领域，具体而言，涉及一种治疗骨质疏松的中药组合物及其制剂和用途。 
背景技术
骨质疏松症(OP，Osteoporosis)是一种代谢性骨病，是单位体积内骨量减少、骨的微结构退化、骨质变薄、骨小梁数目减少、骨髓腔增宽、骨强度减低等，导致骨骼脆性增加和易发生骨折的全身性疾病，其临床症状主要表现为骨骼疼痛、龟背出现、骨折发生、易疲劳等等。据估计，目前我国罹患此病者至少有0.839亿人，2010年将达到1.14亿人，2025年为1.513亿人。国家“95”攻关课题“中国部分地区老年人群骨质疏松症流行病学研究”报告中指出：我国目前40岁以上人群骨质疏松症的发生率为16.1％，60岁以上人群为22.6％，80岁以上人群为50％，骨质疏松被称之为无声无息的流行病。 
目前，治疗和预防骨质疏松症的药物按其作用阶段可分为三类：①抗骨吸收剂，如雌激素、二膦酸盐和降钙素、依扑拉芬等；②促骨形成剂，如氟化物、甲状旁腺激素(PTH)片段和同化激素等；③骨矿化药物，如钙剂、维生素D及其衍生物等。 
虽然治疗骨质疏松的药物较多，但尚无能逆转病情的特效药。鉴于西药存在的种种弊端，越来越多的人把目光投向中药防治骨质疏松的研究上。近年，应用中医药治疗骨质疏松的临床及实验报道有相当数量，其临床疗效得到肯定，实验研究也取得了许多重要成果。 
中医治疗骨质疏松症多从补肾着手。祖国医学中并无骨质疏松这一病 名，但根据其临床症状及发病机理，与“骨痹”、“骨痿”等的描述颇为相似，始见于《内经》。肾主骨，《医精经义》曰：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也；髓者精之所生也；精足则髓足，髓在骨内，髓足者则骨强”。可见肾对骨的生长发育和维持骨的成分及结构正常具有重要作用。肾虚则骨萎。 
补骨脂始载于《开宝本草》，味苦、辛，性温。有补阳、固精、缩尿、止泻功能。因而补骨脂常用于腰膝冷痛，阳痿滑精，遗尿，尿频，黎明泄泻等，是常用的补肾状阳药。现代研究表明，补骨脂含有一类拟雌内酯类成分，具有雌激素活性。这一类物质是补骨脂治疗骨质疏松症最重要的化学成分，可以减缓骨代谢、减少骨丢失，从而缓解甚至治疗骨质疏松症。药理学研究亦证实补骨脂具有治疗骨质疏松，雌性激素样作用，增强免疫力等活性。体外试验表明，补骨脂能抑制分离破骨细胞在骨片上形成的吸收陷窝的增加与扩张，从而表明，它对分离破骨细胞有抑制作用。补骨脂丙酮提取液的非极性部分能增加大鼠骨强度，提高血中无机磷酸盐水平，经分析证实，其作用成分为补骨脂油脂部分。用补骨脂、牛膝、枸杞等五味中药配成的混悬液给大鼠灌胃，观察其对维甲酸所致大鼠骨质疏松模型的影响，该混悬液能使模型大鼠血清碱性磷酸酶(S-AKP)降至正常水平，显著降低尿中Ca/Cr和HOP/Cr水平，并显著抑制骨吸收，使大鼠骨代谢处于骨形成大于骨吸收的平衡状态。 
综上所述，补骨脂具有明显的治疗骨质疏松的作用，但具体是哪个有效部位或有效成分所起的作用，还未有文献详细报道。 
研究报道补骨脂中的主要成分包括呋喃香豆素类、黄酮类及脂肪类等，其中呋喃香豆素类包括补骨脂素(psoralen)，异补骨脂素(isopsoralen 或angelicin)，补骨脂定(psoralidin)，异补骨脂定(iso-psoralidin)等。关于从补骨脂中提取补骨脂素或(和)异补骨脂素的制备方法有文献报道。如公开号为CN1294923A的中国专利，公开了补骨脂滴鼻液及其生产方法，该专利中提到将补骨脂粉碎，经30～90％酒精水溶液浸泡一至三次，过滤，合并滤液，除酒精，静置，弃去水层，取黑色粘稠层，加入增溶剂和水，调pH值为5～8，过滤，滤液配制成补骨脂滴鼻液。该发明方法虽然提高了补骨脂素和异补骨脂素的提取率，但并没有报道其确切的提取率，且所得到的提取物中还含有大量的杂质。公开号为CN1446814A的中国专利公开了补骨脂素和异补骨脂素的制备方法，提取补骨脂素和异补骨脂素的方法是氯仿浸提，硅胶纯化，然后结晶得到补骨脂素和异补骨脂素。该方法使用有机溶剂氯仿，毒性大，且存在溶剂残留，不适合用于药物的大规模化生产。另有公开号为CN1543945A的中国专利公开了从补骨脂中提取单体成分的工艺及其药物剂型，采用二氧化碳超临界萃取方法得到补骨脂素，使其有效成分含量超过50％。首先该提取方法得到的只有补骨脂素，其次该方法虽然使有效成分提取率提高，但提取过程中需用到特殊的设备超临界萃取斧，工业化大生产成本较高。 
发明内容
针对上述问题，本发明人对补骨脂的化学成分及药理活性进行了深入的研究，从补骨脂中分离得到治疗骨质疏松的有效部位补骨脂总香豆素(其中有效成分为补骨脂素和异补骨脂素)，并经系列药效试验证明该有效部位具有较好的治疗骨质疏松的作用。 
本发明的目的在于提供一种治疗骨质疏松疾病的中药组合物，其中的活性成分是来自中药补骨脂中的有效部位补骨脂总香豆素。 
本发明进一步提供了以所述补骨脂总香豆素为活性成分，用于治疗骨质疏松疾病的纯中药药物制剂。 
本发明的另一个目的在于提供用于治疗骨质疏松疾病的中药药物的制备方法，特别是补骨脂总香豆素的制备方法。 
本发明所用的中药补骨脂为豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收果序，晒干，搓出果实，除去杂质。从生产角度考虑，本发明选用的补骨脂药材中补骨脂总香豆素以补骨脂素(C11H6O3)计的含量应该不低于1.0％，补骨脂素的含量应该不低于0.5％。 
本发明所述的补骨脂总香豆素可通过下列制备方法得到：采用乙醇等低级醇提取，再用大孔树脂分离纯化，得到有效部位补骨脂总香豆素，主要包括补骨脂素和异补骨脂素，补骨脂总香豆素的含量超过70％，转移率超过70％。该方法所用有机溶剂毒性低；大孔树脂不但可重复使用，而且有利于环保；提取率较高；提取工艺稳定可行，质量可控；提取方法简单；提取成本较低，适合工业化大生产。具体制备过程如下： 
(1)提取：取补骨脂药材，粉碎后用含水低级醇提取，将提取液减压浓缩，浓缩后的浸膏再用有机溶剂充分溶解，离心，得上清液； 
(2)除杂：将上清液加入树脂，搅拌均匀，挥干溶剂，干法加载于树脂柱，先用水洗除杂，再用10％～35％乙醇洗脱除杂； 
(3)洗脱：用大于或者等于50％的乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩，真空干燥，粉碎后得补骨脂总香豆素 
上述提取过程中所述的补骨脂通常需粉碎，粒度要求过10～40目筛，以利于其中有效成分被充分提取。可采用不同浓度的低级醇提取药材，提取方法可以是渗漉或者回流提取，提取采用的低级醇可以是甲醇、乙醇、 正丁醇、异丙醇中的任意一种，醇的浓度为X，0＜X≤95％，优选浓度为30≤X≤80％，优选溶剂为乙醇，且乙醇用量为药材重量(V/W)的8～15倍。提取液减压浓缩，浓缩后的浸膏再使用1～3倍药材重量(V/W)的有机溶剂使有效成分充分溶解，溶解采用的有机溶剂可以是甲醇、乙醇、正丁醇，异丁醇、丙酮或乙酸乙酯中的任意一种。 
上述纯化过程中所用树脂柱的填料可以是极性、弱极性或非极性树脂，如苯乙烯型(包括甲基苯乙烯型、乙基苯乙烯型)、二乙烯苯型、丙烯酸酯型或丙烯腈型树脂等，具体可采用D-101型、ZTC型、AB-8型等。 
上述方法中减压浓缩、真空干燥的条件是指：温度为60℃，真空度为-0.09mpa。 
上述提取、纯化过程中的最优条件可通过L9(34)正交表进行正交筛选实验，以补骨脂总香豆素的含量和转移率为指标，可筛选出最佳实验条件。 
通过上述方法所得的补骨脂总香豆素，其含量以补骨脂素(C11H6O3)计在70％以上，相对于药材其转移率在70％以上。 
本法得到的补骨脂总香豆素为土黄色粉末，气清香，味涩，微苦，易溶于甲醇、乙醇和醋酸乙酯，难溶于水和正己烷。 
通过对上述方法制得的补骨脂总香豆素进行分离鉴定，得到如下2种主要化合物，见下表： 
       表：补骨脂总香豆素中主要化学成分 
补骨脂素，分子式C11H6O3，无色针晶，熔点为161～163℃，分子结构式如下： 
                    补骨脂素(psoralen) 
异补骨脂素，分子式C11H6O3，无色针晶，熔点为137～139℃，分子结构式如下： 
Figure A20061007630400092
                    异补骨脂素(isopsoralen) 
本发明提供的治疗骨质疏松的中药组合物，其含有采用上述制备方法所得的补骨脂总香豆素。大量的药效学实验证明，该中药组合物具有明显的治疗骨质疏松的效果。从药效学角度出发，作为本发明用于治疗骨质疏松疾病的中药组合物，其中所述补骨脂总香豆素以补骨脂素(C11H6O3)计含量要求在50％以上，但并不局限于此含量。 
本发明提供了包含补骨脂总香豆素在内的中药组合物，并提供了用于治疗骨质疏松疾病的药物制剂和相应的药物剂型。该药物制剂是以上述补骨脂总香豆素为有效活性成分，并包括了药剂学上可接受的其他辅料组分，其中所述的补骨脂总香豆素以补骨脂素(C11H6O3)计含量超过50％。该中药制剂可以是口服制剂、注射剂及局部给药制剂，其中口服剂包括胶囊剂、丸剂、片剂、颗粒剂等，注射剂包括注射液及冻干粉针剂等，局部给药制 剂包括软膏剂、贴剂、喷雾剂等。 
在制备口服制剂时可选用的辅料可以是淀粉、糊精或环糊精、蔗糖、硬脂酸盐等常规充填剂。在制备冻干粉针剂时可以通过喷雾干燥、低温真空干燥、冷冻干燥等方法制备。各制剂的后期制备工艺及设备均属制药领域的常规技术，本发明对此不作限定，故在此不予详述。 
本发明提供的药物组合物可通过口服、粘膜、经皮、肌肉或皮下、静脉等途径给药。 
本发明的创造性还在于通过系列实验证明有效部位补骨脂总香豆素具有治疗骨质疏松疾病的作用。为了便于理解本发明中药组合物在治疗骨质疏松疾病方面的药用价值，发明人使用上述方法得到的补骨脂总香豆素及其相应的药物剂型完成了系列药理及药效学实验。针对骨质疏松发病的机理和临床表现，结合中医理论对骨质疏松的辨证分析，发明人共设计了两个主要药效学试验。选用两种经典的骨质疏松模型——卵巢去势大鼠模型(模拟绝经后骨质疏松症)和激素诱导骨质疏松模型，观察了补骨脂总香豆素对骨质疏松的治疗作用，结果表明补骨脂总香豆素可升高骨质疏松大鼠的骨密度，改善股骨骨小梁的结构，增加骨质部分微量元素的含量，增加血钙、骨钙素等的含量，改善骨吸收和骨形成的动态平衡，对骨质疏松大鼠有明显的治疗作用。 
本发明的创造性在于提供了一种治疗骨质疏松疾病的中药组合物，该组合物的有效成分是从豆科植物补骨脂中提取分离出的补骨脂总香豆素，并提供了补骨脂总香豆素的制备方法，还提供了该中药组合物的药物剂型。 
本发明药用组合物具有如下突出特点：(1)有效成分明确，质量可控，提取转移率较高；(2)植物原料廉价易得；(3)适应症广，市场容量大； (4)成本低廉，工艺简便，易于产业化。 
为了进一步阐述本发明药物的治疗效果，采用本发明制备方法得到的补骨脂总香豆素，进行以下药效学实验对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于下列实验中包含的内容。 
实验一补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型的影响 
一、材料 
受试药物：补骨脂总香豆素，采用本发明制备方法制备，性状：土黄色粉末，含量：70％ 
阳性对照药1：天可片(阿仑磷酸钠)，10mg/片，海南曼克星制药厂 
阳性对照药2：仙灵骨葆，0.3g/片，贵州仙灵药业股份有限公司 
二、方法 
Wistar雄性大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组1(天可片，1.76mg/kg)、阳性对照组2(仙灵骨葆，500mg/kg)、补骨脂总香豆素小(5mg/kg)、中(10mg/kg)、大(20mg/kg)剂量组，共7组。除空白对照组外，模型对照组、阳性对照组和补骨脂小、中、大剂量组均肌肉注射地塞米松磷酸钠2mg/kg，2次/周，共8周，造成骨质疏松模型，其中阳性药组和补骨脂各剂量组均同时给予相应药物，每日一次；空白对照组给予等体积溶剂(蒸馏水)，给药结束后观察补骨脂总香豆素对激素诱发的大鼠骨质疏松模型中股骨骨密度、骨形态学计量、股骨微量元素含量、血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、血清钙、血清磷、血清骨钙素、降钙素、睾酮等激素水平、尿羟脯氨酸/尿肌酐和脾脏、胸腺、肾脏、肾上腺等脏器系数的影响。 
三、结果 
1.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨密度的影响，结果见表1。 
表1  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨密度(BMD)的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000091
注：与空白对照组比较△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，股骨骨干、近心端、远心端骨密度值均明显降低(P＜0.001)，说明造模成功。从股骨骨干骨密度来看，阳性药天可片组及仙灵骨葆组与模型对照组比较，股骨骨干骨密度值均明显升高(P＜0.05)；补骨脂总香豆素中、大剂量组与模型对照组比较，股骨骨干骨密度值明显升高(P＜0.05或P＜0.01)。从股骨近心端骨密度值来看，阳性药天可片组及仙灵骨葆组与模型对照组比较，股骨近心端骨密度值均有明显降低(P＜0.05)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，骨密度值有显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。从股骨远心端骨密度值来看，阳性药天可片组与模型对照组比较，骨密度值明显升高(P＜0.01)；补骨脂总香豆素中、大剂量组与模型对照组比较，远心端骨密度值有显著升高(P＜0.01)。 
2.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型生化指标的影响，结果见表2～5。 
  表2  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型血清钙及血清磷的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000092
Figure G06176304120060425D000101
注：与空白对照组比较△△P＜0.05，△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，血钙值明显降低(P＜0.001)，证明造模成功；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，血钙值明显升高(P＜0.05或P＜0.01)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，血钙值亦均明显升高(P＜0.05或P＜0.01)。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，血磷值明显升高(P＜0.01)；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，血磷值明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；补骨脂总香豆素中、大剂量组与模型对照组比较，血磷值亦均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。 
表3补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶(StrACP)及血清碱性磷 
                               酸酶(ALP)的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000102
注：与空白对照组比较△△P＜0.01，△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，抗酒石酸盐酸性磷 酸酶及碱性磷酸酶值均明显升高(P＜0.01或P＜0.001)；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，抗酒石酸性盐酸磷酸酶及碱性磷酸酶值均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，抗酒石酸盐酸性磷酸酶及碱性磷酸酶值亦均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。 
表4补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型尿羟脯氨酸/尿肌酐的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000111
注：与空白对照组比较△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，尿羟脯氨酸/尿肌酐值明显升高(P＜0.001)；阳性药天可片组及仙灵骨葆组与模型对照组比较，尿羟脯氨酸/尿肌酐值明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，尿羟脯氨酸/尿肌酐值均明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。 
表5补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型血清羟脯氨酸含量的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000112
Figure G06176304120060425D000121
注：与空白对照组比较△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，血清羟脯胺酸值明显升高(P＜0.001)；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，血清羟脯胺酸值明显降低(P＜0.01)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，血清羟脯氨酸值明显降低(P＜0.05或P＜0.01)。 
3.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型脏器系数的影响，结果见表6。 
    表6  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型脏器系数的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000122
注：与空白对照组比较△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，阳性对照组、补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，脾、肾、胸腺系数均无明显变化(P＞0.05)。 
模型对照组与空白对照组比较，肾上腺系数明显降低(P＜0.01)；阳性药天可片、仙灵骨葆组与模型对照组比较，肾上腺系数明显增加(P＜0.05)；补骨脂总香豆素中、大剂量组与模型对照组比较，肾上腺系数明显增加 (P＜0.05)。 
4.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型内分泌的影响，结果见表7～9。 
   表7  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨钙素的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000131
注：与空白对照组比较△△P＜0.01；与模型对照组比较**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，骨钙素值明显降低(P＜0.01)；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，骨钙素值均明显升高(P＜0.01或P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，骨钙素值均明显升高(P＜0.01或P＜0.001)。 
    表8  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型降钙素的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000132
注：与空白对照组比较△△△P＜0.001；与模型对照组比较**P＜0.01，***P＜0.01。从降钙素的值来看，模型对照组与空白对照组比较，降钙素值明显降 低，经统计学处理有显著性差异(P＜0.001)；阳性药天可片及仙灵骨葆组与模型对照组比较，降钙素值均明显升高，经统计学处理有显著性差异(P＜0.01或P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型对照组比较，降钙素值均明显升高，经统计学处理有显著性差异(P＜0.01)。 
    表9  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型睾酮的影响( x±s) 
注：与空白对照组比较△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
从睾酮的值来看，模型对照组与空白对照组比较，睾酮含量明显降低(P＜0.001)；阳性对照天可片、仙灵骨葆组与模型对照组比较，睾酮含量明显上升(P＜0.01或P＜0.001)；补骨脂总香豆素各给药组与模型对照组比较，睾酮含量明显升高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)。 
5.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨微量元素的影响，结果见表10。 
   表10  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨微量元素的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000153
注：与空白对照组比较△P＜0.05；△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；***P＜0.001。 
钙(％)为每100g骨重中含有的钙的量，磷同钙。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，骨钙、骨锰含量明显降低(P＜0.05或P＜0.01)；阳性药天可片组与模型对照组比较，骨钙明显升高(P＜0.05)，而骨锰较模型对照组亦明显降低(P＜0.05)；阳性仙灵骨葆组与模型对照组比较，骨钙值明显升高(P＜0.001)，而骨锰含量无明显变化(P＞0.05)；补骨脂总香豆素中、大剂量组的骨钙值与模型对照组比较明显升高(P＜0.05)，小、大剂量组的骨锰值与模型对照组比较明显降低(P＜0.05或P＜0.001)，补骨脂总香豆素对其它微量元素含量影响不明显(P＞0.05)。 
6.补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨形态计量学的影响，结果见表11。 
  表11  补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松模型骨形态计量学的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000152
Figure G06176304120060425D000161
注：与空白对照组比较△△P＜0.01；△△△P＜0.001；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01；***P＜0.001。 
骨静力学参数：TBV：骨小梁体积，骨小梁体积占被测骨髓腔总体积的百分比；MTPT：骨小梁平均宽度，骨小梁两侧面之间的平均距离(μm)；Nocy：骨小梁空骨细胞陷窝比例，无骨细胞空陷窝占计数的骨细胞陷窝比例；CBV：骨皮质体积，骨皮质总体积除掉血管、佛氏管等空腔的体积占骨皮质总体积的比例； 
骨动力学参数：MAR：矿化沉积速率，两条四环素标记带之间平均距离除以两次标记的间隔时间(μm/天)；MOSW：平均类骨质宽度，类骨质两侧面之间的平均距离(μm)。 
由上表结果可见，模型对照组与空白对照组比较，骨小梁体积、骨小梁平均宽度、骨小梁空骨细胞陷窝比例、骨皮质体积、骨矿化沉积速率及平均类骨质宽度均明显降低(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；阳性天可片组与模型对照组比较，骨小梁体积、骨小梁平均宽度、骨小梁空骨细胞陷窝比例、骨皮质体积及平均类骨质宽度均明显升高(P＜0.05或P＜0.001)，而骨矿化沉积速率无明显变化(P＞0.05)；阳性药仙骨灵葆组与模型对照组比较，骨小梁体积、骨小梁平均宽度、骨小梁空骨细胞陷窝比例、骨皮质体积、骨矿化沉积速率及平均类骨质宽度均明显升高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)；补骨脂总香豆素各剂量组与模型对照组比较，骨小梁体积、骨皮质体积、骨矿化沉积速率及平均类骨质宽度均有不同程度的升高，经统计学处理有显著性差异(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)，而骨小梁平均宽度及骨小梁空骨细胞陷窝比例两指标，补骨脂总香豆素只有中、大剂量组有显著性升高(P＜0.05、P＜0.01或P＜0.001)。 
以上实验结果说明补骨脂总香豆素可升高激素致大鼠骨质疏松模型的骨密度，改善股骨骨小梁的结构，增加骨质部分微量元素的含量，增加血钙、骨钙素、降钙素及睾酮含量，降低血清抗酒石酸盐酸性性磷酸酶、碱性磷酸酶、羟脯氨酸含量，降低尿羟脯氨酸/尿肌酐的比值，改善骨吸收和骨形成的动态平衡。 
结论：补骨脂总香豆素对激素致大鼠骨质疏松有明显的防治作用。 
实验二  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型的影响 
一、材料 
受试药物：补骨脂总香豆素，采用本发明制备方法制备，性状：土黄色粉末，含量：80％ 
阳性对照药：己烯雌酚，北京益民制药厂，片剂，0.5mg/片，批号：030107， 
二、方法 
采用雌性大鼠摘除双侧卵巢，造成骨质疏松模型，摘除卵巢8周后即可表现出骨质疏松症状，灌胃给予补骨脂总香豆素5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg，每日1次，每周6次，共13周，阳性药组给予乙烯雌酚22.5μg/kg，同时同实验一夜设正常对照组，观察补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型股骨骨密度、骨形态学计量、股骨微量元素含量、血清抗酒石酸盐酸性磷酸酶、碱性磷酸酶、血清钙、血清磷、血清钙调节相关激素水平和脏器系数的影响。 
三、结果 
1.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨密度的影响，结果见表12。 
    表12  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨密度的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000171
Figure G06176304120060425D000181
注：与正常组比较△△△P＜0.001；与模型组比较*P＜0.05，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，股骨骨干骨密度值明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，股骨骨干骨密度值明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，股骨骨干骨密度值明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)。 
从股骨头骨密度值来看，模型组与正常组比较，股骨头骨密度值明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，股骨头骨密度值明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，股骨头骨密度值明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01，P＜0.001)。 
从膝盖骨骨密度值来看，模型组与正常组比较，膝盖骨骨密度值明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，膝盖骨骨密度值明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，膝盖骨骨密度值明显升高，经统计学处理有显著性差异(P＜0.05或P＜0.001)。 
2.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型生化指标的影响，结果见表13～14。 
  表13  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型血清钙及血清磷的影响( x±s) 
注：与正常组比较△P＜0.05；△△△P＜0.01；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，血钙值明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)；阳性组与模型组比较，血钙值明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，血钙值明显升高，经统计学处理中、大剂量组差异有显著性(P＜0.05或P＜0.001)。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，血磷值明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，血磷值明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，血磷值明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01或P＜0.001)。 
    表14  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型血清抗酒石酸盐 
     酸性磷酸酶(StrACP)及血清碱性磷酸酶(ALP)的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000192
注：与正常组比较△△△P＜0.001；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，抗酒石酸盐酸性磷酸酶及碱性磷酸酶值明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，抗酒石酸盐酸性磷酸酶及碱性磷酸酶值明显降低，经统计学 处理差异有极显著性(P＜0.001或P＜0.01)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，抗酒石酸盐酸性磷酸酶及碱性磷酸酶值明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05或P＜0.001)。 
3.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型内分泌的影响，结果见表15。 
表15  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型内分泌的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000201
注：与正常组比较△P＜0.05；△△△P＜0.001；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01， ***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，血骨钙素、降钙素及雌二醇值明显降低，经统计学处理有显著性差异(P＜0.05或P＜0.001)；阳性组与模型组比较，以上各指标明显升高，经统计学处理有显著性差异(P＜0.05或P＜0.01)；补骨脂总香豆素各剂量组与模型组比较，以上各指标明显升高，经统计学处理大剂量组，及中剂量的降钙素差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。 
4.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型脏器系数的影响，结果见表16。 
   表16  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型脏器系数的影响(％； x±s) 
Figure G06176304120060425D000202
Figure G06176304120060425D000211
注：与正常组比较△△P＜0.01，△△△P＜0.001；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，脾、肾、胸腺系数各组之间比较均无明显变化(P＞0.05)。模型组与正常组比较，肾上腺、子宫系数明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01或P＜0.001)；阳性组与模型组比较，肾上腺、子宫系数明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.01或P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，肾上腺、子宫系数明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。 
5.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨微量元素的影响，结果见表17。 
   表17  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨微量元素的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000212
注：与正常组比较△P＜0.05；与模型组比较*P＜0.05，***P＜0.001； 
钙、磷、镁(％)值的含义：每100g骨含有的钙、磷、镁量。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，骨钙、骨磷及骨镁含量明显降低，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)；阳性组与模型组比较，骨钙、骨磷及骨镁含量明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，骨钙、骨磷及骨镁含量明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。而骨锰、骨锌及骨铜含量各组之间比较均无明显变化(P＞0.05)。 
6.补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨形态计量学的影响，见表18。 
   表18  补骨脂总香豆素对去势大鼠骨质疏松模型骨形态计量学的影响( x±s) 
Figure G06176304120060425D000221
注：与正常组比较△△△P＜0.001；与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。 
由上表结果可见，模型组与正常组比较，骨小梁体积、骨小梁平均宽度、骨皮质体积及平均类骨质宽度均明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，以上各指标均明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素各剂量组与模型组比较，上诉各指标均有不同程度的升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。 
另外，模型组与正常组比较，骨小梁空骨细胞陷窝比例明显升高，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；阳性组与模型组比较，骨小梁空骨细胞陷窝比例明显降低，经统计学处理差异有极显著性(P＜0.001)；补骨脂总香豆素小、中、大剂量组与模型组比较，骨小梁空骨细胞陷窝比例明显升高，经统计学处理差异有显著性(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.001)。 
上述实验结果说明：补骨脂总香豆素能升高去势大鼠的骨密度及改善股骨骨小梁结构，增加骨质部分微量元素的含量，调整激素水平，改善反应骨吸收及骨形成水平的血清生化指标。 
结论：补骨脂总香豆素对卵巢去势致大鼠骨质疏松有明显的治疗作用。 
具体实施例 
用以下的实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。 
[实施例1]  补骨脂总香豆素的制备方法 
取补骨脂药材(药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％)2000g，粉碎成过10目筛的药粉，70％乙醇浸泡24小时后渗漉提取，将渗漉液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的浓缩液，加1倍药材重量体积即2000ml无水乙醇溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入D-101型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上D-101大孔吸附树脂柱，分别用蒸馏水和10％乙醇分别除杂，最后用50％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩(60℃，-0.09MPa)，真空干燥(60℃，-0.09MPa)，粉碎，得补骨脂总香豆素样品43.8g，其中补骨脂总香豆素的含量为71％，补骨脂总香豆素的转移率是75.1％。 
[实施例2]补骨脂总香豆素的制备方法 
取补骨脂药材(药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％)2000g，粉碎成过40目筛的药粉，95％乙醇浸泡24小时后渗漉提取，将渗漉液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的浓缩液，加3倍药材重量体积即6000ml乙酸乙酯溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入ZTC型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上ZTC型大孔吸附树脂柱，用蒸馏水和35％乙醇分别除杂，最后用60％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩(60℃，-0.09MPa)，真空干燥(60℃，-0.09MPa)，粉碎，得补骨脂总香豆素样品48.78g，其中补骨脂总香豆素的含量为82.0％，补骨脂总香豆素的转移率是74.07％。 
[实施例3]补骨脂总香豆素的制备方法 
取补骨脂药材(药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％)2000g，粉碎成过40目筛的药粉，30％乙醇回流提取，将回流提取液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的浓缩液，加2倍药材重量体积即4000ml丙酮溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入AB-8型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上AB-8型大孔吸附树脂柱，用蒸馏水和30％乙醇分别除杂，最后用70％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩(60℃，-0.09MPa)，真空干燥(60℃，-0.09MPa)，粉碎，得补骨脂总香豆素样品52.74g，其中补骨脂总香豆素的含量为68.8％，补骨脂总香豆素的转移率是67.2％。 
[实施例4]补骨脂总香豆素的制备方法 
取补骨脂药材(药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％)2000g，粉碎成过40目筛的药粉，80％乙醇浸泡20小时后渗漉提取，将渗漉液在60℃ 减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的浓缩液，加2倍药材重量体积即3000ml正丁醇溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入D-101型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上D-101型大孔吸附树脂柱，用蒸馏水和20％乙醇分别除杂，最后用80％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩(60℃，-0.09MPa)，真空干燥(60℃，-0.09MPa)，粉碎，得补骨脂总香豆素样品55.92g，其中补骨脂总香豆素的含量为73.2％，补骨脂总香豆素的转移率是75.8％。 
[实施例5]补骨脂总香豆素的制备方法 
取补骨脂药材(药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％)2000g，粉碎成过40目筛的药粉，50％乙醇回流提取，将回流提取液在60℃减压浓缩至相对密度为1.10～1.15(50℃)的浓缩液，加2倍药材重量体积即2000ml无水乙醇溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入ZTC-1型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上ZTC-1型大孔吸附树脂柱，用蒸馏水和20％乙醇分别除杂，最后用70％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，减压浓缩(60℃，-0.09MPa)，真空干燥(60℃，-0.09MPa)，粉碎，得补骨脂总香豆素样品55.92g，其中补骨脂总香豆素的含量为73.2％，补骨脂总香豆素的转移率是82.8％。 
[实施例6]本发明优选剂型胶囊剂的制备方法 
处方：取采用上述实施例制备所得的样品补骨脂总香豆素100克，共制成1000粒。 
制法：取补骨脂总香豆素100g，粉碎过80目筛，加入50g药用淀粉，搅拌使混合均匀，喷入10％的聚维酮K30稀乙醇溶液，制软材，过40目筛制粒，60℃干燥，分装于3#胶囊中，质检，包装，即得。每粒胶囊中含有 补骨脂总香豆素为100mg。 
[实施例7]本发明优选剂型补骨脂总香豆素片剂的制备方法 
处方：取采用上述实施例制备所得的样品补骨脂总香豆素100克，共制成1000片。 
制法：取上述干燥(60℃)处理过的补骨脂总香豆素100g，研磨粉碎，过80目筛。加入过80目筛的淀粉98g及硬脂酸镁2g，混合均匀，干燥后压成1000片，每片含补骨脂总香豆素为100mg。 
[实施例8]本发明优选剂型补骨脂总香豆素冻干粉针剂型的制备方法 
处方：取采用上述实施例1制备所得的样品补骨脂总香豆素100克，共制成1000支。其中补骨脂总香豆素以补骨脂计含量为82％。 
制法：取上述补骨脂总香豆素100g，加入注射用水约2800mL，65℃水浴使溶解，加入总配制量2.0‰活性炭(6.0g)，搅拌半小时，过滤，于滤器上加水至3000mL，继以0.45μm、0.22μm微孔滤膜分级过滤，滤液以每瓶3mL定量分装于西林瓶中(3mL/支)，冷冻干燥，回充高纯度氮气，加塞，轧盖，包装，即得。 

Claims (1)

1.一种治疗骨质疏松活性成分为补骨脂总香豆素的中药组合物，主要包括补骨脂素和异补骨脂素两种成分，其特征在于所述补骨脂总香豆素是通过以下制备方法得到：
取补骨脂药材2000g，其中该补骨脂药材中补骨脂总香豆素平均含量2.07％，将补骨脂药材粉碎成过40目筛的药粉，95％乙醇浸泡24小时后渗漉提取，将渗漉液在60℃减压浓缩至50℃时相对密度为1.10～1.15的浓缩液，加3倍药材重量体积即6000ml乙酸乙酯溶解，离心除杂后得上清液，向上清液加入ZTC型大孔吸附树脂，搅拌均匀，70℃水浴挥干溶剂，干法上ZTC型大孔吸附树脂柱，用蒸馏水和35％乙醇分别除杂，最后用60％乙醇洗脱树脂柱，收集洗脱液，在60℃、-0.09MPa的条件下减压浓缩，在60℃、-0.09MPa下真空干燥，粉碎，得补骨脂总香豆素样品48.78g，其中补骨脂总香豆素的含量为82.0％，补骨脂总香豆素的转移率是74.07％。
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