CN101056645A - 使用具有低于10000道尔顿的分子量的白细胞匀浆治疗细胞免疫性缺陷 - Google Patents

Abstract

本发明涉及蛋白质、肽和/或肽成分的组合物，包含该组合物的药剂，用于制备该组合物的方法，以及其在预防或治疗与细胞抑制剂、化疗和/放疗相关的人类和/或患者中的用途，所述人类和/或患者具有病理性改变和/或细胞免疫缺陷，尤其是癌症、败血病或过敏反应。

Description

使用具有低于10000道尔顿的分子量的白细胞匀浆治疗细胞免疫性缺陷

技术领域

本发明涉及一种由分子量低于10000Da的血液细胞成分制备的组合物，包含该组合物的药剂，所述组合物的制备，其用于治疗细胞免疫性缺陷、尤其是癌症、败血病、变态反应的用途，以及该药剂在使用例如细胞生长抑制剂或高能辐射治疗癌症患者中的预防用途。

人类和动物周围的环境中包括大量的传染性微生物，例如病毒、细菌、真菌和寄生虫。此外，代谢的紊乱或改变，尤其是细胞分裂，可能会导致个体自身对病理过程，例如在自身免疫力、肿瘤疾病或良性息肉病中的处理。这些过程-例如处理外部和内部影响-通常发生交互作用，例如在炎症反应中，作为对于可能从环境中侵入个体的病原体的反应的表达，引起细胞增殖。

上述过程可能引起病理性损害，并且，上述如果过程与生物体防御体系发生不可控相互作用，将会杀灭个体例如宿主。通常，与病原体的斗争在时间上是有限的，然而，即使在这样有限的时间里也可能在生物体中引起持久的损伤。这些反应的时限特别是归功于免疫系统——个体的防御系统。

个体对于环境影响或者对于个体中的病理改变的免疫反应可以分为两大类：体液的免疫反应和细胞的免疫反应，尽管通常还不能经常明确做出这两种免疫反应对疾病过程和逐渐康复过程的明确任务，这是由于这些内部过程相互作用并且彼此依赖。术语“细胞介导免疫(zellvermittelten Immunitat)”最初被创造用于对生物体、通常是细胞内病原体的局部反应，其主要由于淋巴细胞和吞噬细胞引起，少部分是由于体液免疫系统部分的抗体引起。此外，细胞介导免疫这一术语被用于抗体不起主要作用的任何免疫反应。细胞介导的和抗体介导的反应不能彼此分开，这是因为，例如细胞也参与到抗体的形成中，并且，抗体在大量细胞介导的反应中承担了介导元素的作用。

事实上，如果能以不同方式影响细胞反应的抗体不存在或者不是以最佳的量存在，则在本发明中的细胞介导的反应就不可能起动。

细胞免疫反应尤其是与巨噬细胞、B-细胞、T-细胞、淋巴细胞、NK-细胞、单核细胞以及很多其它细胞等相联系。

上述细胞对于细胞因子例如TNF、M-CSF或GM-CSF被释放负责。细胞、细胞因子和环境影响以及个体自身的反应例如体液免疫的协同作用会导致：

-杀微生物和杀肿瘤的活性，

-炎症反应和发烧，

-淋巴细胞的活化，

-组织重组和组织损害。

这不仅能杀灭微生物、多细胞寄生虫，还能破坏肿瘤细胞并引起发烧反应。

鉴于这部分免疫防御的上述各种功能，人们进行了大量提高该系统活性的尝试。提高该部分免疫防御的效率在预防中体现出显著的优势，例如在病人需要进行大的手术时或在采用细胞抑制剂或放疗治疗病人时。提高细胞免疫反应的尝试能防止新的感染、其它的转移或者在腐败、炎症过程中具有有益的效果。

尤其是在治疗自身免疫性疾病，例如牛皮癣、特异性湿疹、风湿性关节炎或青少年糖尿病时，认为其具有良好的治疗效果，其条件是，在患者中细胞免疫反应能得到改善。

尤其是对于癌症，关于细胞免疫体系作用的不断增长的新知识已经发现了新的治疗方法。使用所谓的“癌症疫苗”试图引导内生的细胞防御系统以准确的方式应对肿瘤细胞。迄今为止细胞免疫治疗癌症的目的一直是，消除由于肿瘤造成免疫体系的封锁以及激活抗肿瘤的细胞毒素T细胞。然而，这些过程仍然与自身免疫反应的危险有关。

公知的方法包括，首先从血液或骨髓中分离出免疫细胞，在体外的试管中培养，然后返回给患者。可以使用来于自体的细胞(同源细胞)或者来自外部供体的细胞(异源细胞)。来自供体和受体的细胞之间的差别越大，移植细胞能够识别肿瘤细胞的可能性就越大。

进一步提高细胞免疫反应的另一种方法是供给树状细胞。据认为，树状细胞在激活免疫反应中起到关键作用。它们以下述方式显示出肿瘤细胞区别于其它细胞对免疫系统的异常特征：可以发生标记的反应，该反应超出了一个细胞的数量。

从特定患者身上取出树状细胞，与肿瘤细胞或其部分合并，然后返回患者身上。在体内，以这种方式输入的树状细胞随后呈现出肿瘤细胞片断，从而引起对肿瘤的免疫反应。

从骨髓或血液移植干细胞是另外一种细胞免疫治疗的方式。最初，干细胞移植是用于修复、更新由于高剂量化疗治疗或辐射损伤的白血病患者的骨髓。然而，现已发现，由外部供体移植来的细胞对癌细胞也具有直接的效果，这是因为它们确实一点也不与这些受体的所有组织特征相符。患者的由其它供体细胞形成的所谓新细胞免疫体系，能将残留的白血病细胞识别为外来细胞并与其斗争。

然而，细胞免疫反应的活化是高度规定的过程并需要大量的生物能量，此外，还涉及自身免疫的危险。因此，这样的临床干预对于患者具有不利的危险和副作用。

此外，在现有技术中公开了各种试剂，这些试剂可以从血液制品获得并用于免疫系统的治疗性激活。WO 89/06538A公开了一种由全血得到的组合物，该组合物会发生木瓜蛋白酶水解和醇变性。使用WO 89/06538所述的的组合物，仅能在某些条件下治愈，这是由于化合物具有大量的副作用。

在现有技术的描述中，US 4384991公开了约25种不同的细胞提取物，这些提取物基本都是由白血球获得。即，本领域技术人员从该专利可以推断出存在大量由这样的细胞获得的组合物。US 4384991中的这些组合物，由于各自的制备方法或其原料的原因，它们的纯度上存在不同。特别优选的是使用马或小牛的白血球作为原料。从来自马或小牛的原料得到的细胞提取物适合于获得治疗产品。然而，根据US 4384991的教导，需要分离出纯的单独的缩氨酸。与所谓的指纹特征相比，该缩氨酸的特征是高纯度的分子。高纯度分离可以通过纯化步骤获得，例如离子交换色谱或纸电泳。然而，来自马或小牛白血球的纯的缩氨酸在用于治疗时没有显示出任何特别的效果。

虽然含有所揭示的缩氨酸的原始提取物也具有一定的效果，但该组分所需的量很高，使得本领域技术人员无法在实际中使用。此外，仅对于纯的缩氨酸描述了不存在毒性效果，由此可以认定，获得缩氨酸的原始提取物不具有这样优越的性质。

使用丙酮洗涤US 4384991的原始提取物，然后冰冻干燥。丙酮处理(在WO 89/06538中为水解和醇处理)导致原始组分的蛋白质组分的结构改变。尤其是通过在粒性白细胞上的积聚能分离出期望的缩氨酸，即，能有效分离白血球和单核细胞。从马或小牛血液萃取的粒性白细胞提取物无法实际使用，这是由于其仅在高浓度下具有一定的效果，此外还具有毒性作用。

EP 0140134中公开了来自哺乳动物器官或细胞培养物的提取物。此外，其中还公开了从新鲜小牛血液或小牛血清获得的细胞培养物的提取物。公开的组合物基本上是缺少具有超过10000Da成分的小牛血清、新鲜小牛血液或去纤维蛋白的小牛血液。这样的提取物在目标生物体中会引起不期望的防御反应。

因此，本发明的目的是提供一种技术教导，其不包括现有技术的上述缺陷，能简单、安全并有效地治疗疾病，特别是由于细胞免疫反应的缺失而引起的疾病，例如败血病、肿瘤疾病、湿疹、牛皮癣、神经性皮炎和自身免疫性疾病。本发明的另一个目的是提供一种技术教导，尤其是一种药剂，该药剂可以向使用化疗剂和/或辐射进行治疗的病人给药，从而通过改善细胞免疫反应而使患者的状况达到最优化。本发明还有一个目的是，提供一种用于预防和/或治疗由于休克和/或身体的、心理的、精神的、病理的或放射性的结果产生的疲劳综合症的药剂，

本发明的上述任务通过根据权利要求1的方法而得到解决，该方法尤其是用于制备包括下列组分的组合物：完全和/或部分的泛素特异性蛋白酶32、正辅因子2谷氨酰胺/Q-富含的相关蛋白、钙粘着蛋白、转录因子GATA-2、推定的染色质结构调节物、含CUE域1、SUPT6H蛋白、白细胞介素18受体1前体、白细胞介素1受体类似的蛋白和粘蛋白4和/或腱生蛋白M、瞬时受体电位阳离子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相关基质相关的肌动蛋白依赖的染色质调节剂、SWI/SNF染色质调节复合体亚基OSA1B120、OSA1核蛋白、ATP酶、H+/K+交换多肽、锌指蛋白174、Ig重链V区域、ADAMTS-3前体/脱整联蛋白类和金属蛋白酶、凝结因子II(凝血酶)类受体3、二酰甘油激酶θ、p250R、SWI/SNF染色质-重调节复合体亚基OSA2、金属磷酸酯酶、AMP脱氨酶、α-甘露糖苷酶、钙粘着蛋白-9、Nik-相关激酶、α-1B-肾上腺素能受体、BRCA1-相关蛋白-1、CD99抗原类似的2同种型E3-E4、含SWHCF的肽和/或类FAT钙粘着蛋白-FATJ、ATP结合区、核孔蛋白153kDa、ELK3蛋白、蛋白ELK-3ETS域、ATP酶、铜转运蛋白激酶、蛋白-酪氨酸磷酸酶、无翅型MMTV整合位点族、MYC结合蛋白2、Cullin7、溶解的载体族5(碘化钠同向转运体)成员5、富谷氨酸的WD重复包含物1、MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1、ATP结合区、NOV-Plexin-A1蛋白和/或E3泛素连接酶SMURF2、酰基-CoA合成酶、雌激素磺基转移酶、2，4-二烯酰基CoA还原酶1前体、4-烯酰基-CoA还原酶、Claudin 10同种型b、DMBT1、细胞外连接域包含物1、淋巴管内皮细胞特异透明质酸受体LYVE-1、Rho GTP酶活化蛋白8同种型2、带有血小板应答蛋白型1基元的类去整联蛋白和金属蛋白酶(Reprolysin类型)、Ig重链V区域、AS12蛋白、线粒体核糖体蛋白S9、28S核糖体蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶联受体、动力蛋白、轴线(Axonemal)重多肽5、N酰基磷脂酰乙醇胺水解磷脂酶D、白三烯B4受体、G-蛋白偶联受体16、蛋白质原转变酶(Proprotein Convertase)枯草杆菌蛋白酶/Kexin类型-1-抑制剂CMKRL1、双特异酪氨酸磷酸化-调节激酶3、调节红细胞激酶(长的形式)、DYRK3蛋白质、Igλ链V-VII区域(Mot)-人、谷胱甘肽还原酶、线粒体前体、胶原α1(XVI)链前体、11-β-羟基类固醇脱氢酶1、胰岛素受体底物2、Vault多(ADP-核糖)聚合酶(VPARP)、钙/钙调蛋白-依赖3’，5’-环核苷酸、锌指蛋白161、类H2.0同源框-1、类H2.0(果蝇)同源框-1和/或DOCK6(dedicator of cytokinesis 6)。

更令人惊讶的是，根据本发明的方法可以从上述细胞血液成分，尤其是淋巴细胞获得一种组合物，该组合物能用于预防和治疗细胞免疫的病原改变且没有现有技术的缺点。这种独特的方法步骤会产生具有有利性质的变性产品和分解的产品。本发明的方法和组合物能溶解迄今为止还不能溶解的紧急组织。迄今为止，已经发现各种技术对解决细胞免疫的病理改变的问题是没有效果的。根据本发明的教导推荐了解决该问题的简单方法。目前，科学技术在不同的方向中得到了发展(参见涉及现有技术状态的解释)。因此，根据本申请的教导显示出短期研发中的成果，消除了在对现有技术中上述问题的解决中的错误思想。尤其是通过本发明的教导获得的技术进步在如下方面变得显著：方法和由该方法得到的产品的改进或提高性能、低成本、节约时间、原料、工艺步骤、费用和难以获得原料、改善的可靠性、错误的消除、改善的品质、提高的预防和治疗潜力、以及其他试剂的提供和能提供获得可用于细胞免疫病理改变的药剂的其他方法，最后，通过根据本申请的教导，可以得到的药物的范围扩展了。

令人惊奇的是，根据本申请的组合物或制剂能用于预防和治疗并具有生物活性。对于治疗来说，可以将组合物用作注射药剂治疗慢性感染、脓毒性感染、特异反应性湿疹、神经性皮炎(neurodermitis)、牛皮癣以及其他的上述免疫疾病。组合物的预防指征是将组合物给正在放疗或使用细胞生长繁殖抑制剂进行化疗的患者用药，以防止或减轻这样的治疗引起的免疫抑制。在患者的手术前阶段，将本发明的组合物预防给药也是有意义的，例如，输血会引起细胞耐受不良，其会不利地改变患者的免疫状态。

更具体地说，当不同的细胞类型在生长不同阶段的增殖和分化需要进行优化、CD₄或CD₈和IF-γ的释放增加或者T淋巴细胞的活性增加时，该组合物可以以促进或治疗的方式使用。

另一种使用可能性是，胸腺细胞群(Th1)的激活或者细胞因子和白细胞介素的释放。此外，还可以激活钙离子通过细胞膜的转移或者改善重要代谢器官例如肝或肾的细胞的氧化代谢。此外，可以激活免疫级联(cascade)的规则抑制机制。

药物可以是冻干无菌注射配方的形式，例如无菌注射水悬浮液。

上述配方可以以非肠道途径(静脉内、肌肉内、皮下)用于人类和动物中。对于动物来说，可以以适当配方通过进食或饮水有效地摄取。

本领域技术人员都知道，本发明的组合物能以不同的途径与生物体，优选人类或动物接触。此外，本领域技术人员还知道，药剂可以以不同的剂量给药。给药应当以如下方式进行：尽可能有效地与疾病斗争或通过预防性给药防止疾病侵害。给药的浓度和类型可以由本领域技术人员通过常规试验确定。本发明组合物优选的给药是以注射液、浸剂和溶液的方式非肠道给药。与本发明的组合物接触优选以预防或治疗方式进行。

例如，给药方式、剂量、给药制度、辅药的选择等的适合性可以按以下所述确定：从患者例如人类或动物身上取出血清试样，并在治疗过程中测试疾病的指示剂的存在。作为替换或伴随的方案，也可以以常规方法确定肾、肝等的状况以及免疫系统的T细胞或其他细胞的量，以获得对患者免疫状况的常规调查，尤其是对于代谢十分重要器官的状况。此外，可以观察患者的临床状况以获得期望的效果。当获得的治疗效果不足时，可以使用本发明的药剂对患者做进一步的治疗，任选地使用其他公知的可以带来整体状况的改善的药物进行修饰。

例如，肌肉内、皮下注射或向血管中注射可以认为是本发明的组合物的治疗给药的优选途径。

在一个优选的实施方式中，本发明的组合物可以以优选为每24小时0.05-500mg/kg体重的总量给药，更优选为5-100mg/kg体重。其中，有利的是使用的治疗量能预防或改善紊乱、响应或病理生理学状况的症状。

显而易见的是，剂量取决于受药人的年龄、健康状况、重量、疾病的程度、必要的同时进行的治疗类型、治疗的频率和期望效果的类型以及副作用。0.05-500mg/kg体重的每日剂量可以作为一次剂量或多次剂量给药，以获得期望的结果。通常，该药剂每日分为1-10次给药使用，或者，作为替代或附加的方案进行连续输液。这样的给药可以可以用于慢性疾病或急症的治疗。当注射给药时，宿主优选与本发明的组合物每天接触1-10次，或者采用连续输液，优选每日的量为1-4000mg。优选的每日总量在人药和兽药中均是优选的。也可以不使用上述的剂量，这取决于被治疗宿主的性质和体重、疾病的类型和程度、配方的类型和药剂给药的方式、以及进行给药的时间长短或间隔。因此，在某些情况下可以优选的是，将药剂以少于上述的量与生物体接触，而在另外的情况下，则必须超出上述规定的有效物质的量。所需优选的剂量以及活性物质的给药方式可以由本领域技术人员根据本领域的常识简单确定。

在本发明的另一个特别优选的实施方式中，将该剂以1-100，尤其是2-50mg/kg体重的一次剂量给药。不管是每日的总量，还是每次给药的单独剂量，均可以由本领域技术人员根据本领域的知识加以改变。本发明使用的组合物，可以以上述单独的浓度和配方与饲料或饲料配方或饮用水混合用于动物的治疗。在给药时，一次剂量所含有的有效物质的量相应为1天、半天、三分之一天或四分之一天的剂量。因此，剂量单元优选可以含有1、2、3或4或更多的一次剂量或者0.5、0.3或0.25个单独剂量。优选本发明组合物的每日的剂量分为2-10次给药，更优选为2-7次，特别优选为3-5次给药。显而易见的是，本发明的药剂也可以连续输液。

本发明还涉及制备组合物的方法，该组合物用于上述预防和治疗适应证以及用于与治疗相关的生物效率的改善，尤其是细胞免疫系统。根据本发明的方法包括，收集没有免疫耐受问题的血液组分并匀化。例如，匀化可以以机械方式进行和/或通过冷冻-融化循环或通过其它本领域技术人员公知的匀化方法进行。

就本发明而言，匀化包括所有能引起或促进细胞溶解的方法。通过该匀化，能在所有的范围内混合自身不能混合或仅能少量混合的系统组分，从而使所得到的材料在很大程度上不取决于组分的数量而基本上以少量的相，尤其是以单相出现。匀化可以降低分散相的粒度，将颗粒聚集体分散，并能提供具有提高的沉降稳定性的分散。匀化可以通过动态装置和静态装置实现，即在没有移动部件的搅拌器中进行。优选的原料是血液细胞，优选白血细胞。例如，血液细胞可以以血沉棕黄层糖剂(Buffy-Coat-Konserve)的形式制备，其富含血小板和红血球，其中，制备这样糖剂的标准方法是本领域的技术人员公知的。显而易见的是，匀化试样还可以以白血球浓缩物的形式获得。

此外优选的是，原料例如红血球和/或白血球可以以血沉棕黄层糖剂的形式制备，然后通过例如冷冻融化循环将生物活性成分匀化。即，就本发明而言单独的方法步骤的准确顺序是可改变的。通过离析、离心和/或过滤，基本能将大于10000Da的所有成分从通过冷冻融化循环或其它匀化方法获得的产物中移除。

有利的是能够浓缩上述离析、离心或过滤的产物。在本发明的一个优选实施方式中，细胞血液成分例如白血球首先被匀化，然后离析并冻干。接着，优选的是溶液可以按如下制备，其中，首先预过滤，然后进行超滤，接着再进行无菌过滤。

所得滤液例如可以在水浴中进行巴氏消毒。在该过程后，经过巴氏消毒的物质可以被灭菌且再冻干。当然，也可以使用其它的无菌化方法，例如用高能辐射(如UV辐射)或X-射线进行处理。上述每一个单独的步骤均可以在质量控制下完成。例如，可以从试样中取出等分试样并测试等分试样中存在的微生物、病毒或其它不期望的成分。

血液细胞浓缩物，尤其是白血球浓缩物优选采用冷冻/融化循环、细胞的超声波处理或者这两种方法的组合来制备。

匀化产品的离析按如下进行，低分子量胶体颗粒或大分子通过从匀化产物的分散，经由半透膜迁移并进入优选流动的纯溶剂中，从而保留大的分子。离析的速率可以通过提高温度或在例如电渗析中施加电压而增大。显而易见的是，离析还可以使用离析柱进行，从而移除分子量大于10kDa的分子。

尤其是，冻干可以用于浓缩离析的产物。本发明中的冻干是描述下述内容的术语：通过将溶剂冻出，使其在冷冻状态下通过升华进行蒸发而将冷冻的材料在高度真空中干燥。为了将冻干的材料重新溶解供使用，可以溶解在蒸馏水或其它的溶剂中。

在制备出上述溶液后，测定该材料的紫外光谱，尤其是在200nm～400nm的范围内。如果该材料没有不期望的成分或这些成分很少，优选通过例如微孔膜进行预过滤。在该过程中，将固体颗粒从液体中分离出来。其中，使用多孔介质，例如具有预过滤器AP15的微孔薄膜RA(1，2/Am)，使液体的连续相流过该多孔膜，其中，分散相同时保留在多孔介质的表面或在其内部。

具有限制值10kDa的材料可以使用超滤移除。有利的是，可以通过额外的过滤步骤，使用无菌过滤器将所得材料灭菌，例如，超滤可以使用膜微量过滤或反渗透进行。对于超滤，大多使用不对称结构的多孔膜，其由多种有机和无机材料例如聚砜或陶瓷以管、毛细管、中空纤维和平膜的形式制成。

有利的是，所得到的无菌材料通过加热灭活而进行巴氏法灭菌。例如，巴氏法灭菌可以在水浴中及60℃的温度下进行数小时。显而易见的是，巴氏法灭菌可以在低于100℃的任意温度下进行，在特定情况下也可以在100℃以上进行任意的时间。即，在100℃以上灭菌也是本发明意义上的巴氏法灭菌。

有利的是，这样的在超过100℃下灭菌或巴氏法灭菌能获得可再生的、稳定的、能良好使用的变性产品和分离产品，其不存在现有技术组合物的缺陷。尤其是当细胞原料是人类白血球时。更令人惊讶的是，上述令人吃惊的优点可以通过组合如下特征获得：(i)将人类白血球作为原料，(ii)使用根据本发明的方法进行处理和/或(iii)在超过100℃下巴氏法灭菌。在一个特别优选的方式中，原料无需进行木瓜蛋白酶水解或醇改性。另外，有利的是，在例如离子交换色谱中或纸电泳中没有激烈的清洁步骤，这是因为它们会导致产生在治疗中几乎无法使用的其它产品。此外，有利的是没有红血球细胞。令人吃惊的是，对该方法的少量修改，例如使用有机溶剂进行初始改性，能获得完全不同的方法产物，这些产物不能用于解决本发明的问题。只有在某些特定的情况下，非人类的白血球能用于实现本发明的目的。此外，有利的是将尺寸大于3000Da的所有成分移除。尤其是这些组合物具有上述优选的性质。

本发明还涉及本发明的组合物和/或药剂在治疗与细胞免疫缺陷、例如根据ICD10代码：D.84.4的缺陷相关的疾病中的用途。这些疾病可以是败血病、炎症反应和发烧、自身免疫性疾病和与细胞分裂紊乱相关的疾病，例如癌症。

本发明意义上的炎症，是由结缔组织和血管媒介传导的、生物体对外部或内部引起的炎症刺激产生的反应，其目的是消除或失活该炎症刺激并修复由于刺激导致的组织损坏。引发是由下列因素产生的：机械刺激(异物、压力、损伤)和其它的物理因素(离子辐射、UV光、热、冷)、化学物质(碱、酸、重金属、细菌毒素、过敏原和免疫络合物)以及病原体(微生物、寄生虫、昆虫)或致病的新陈代谢产物、变态酶、恶性肿瘤。该症状开始于带有循环机能不全和组织变质的短暂的小动脉变窄(由于Adrenalin作用)，接着显现出典型的局部炎症(主要症状；根据GALEN和CELSUS)，即，变红(＝发红；由于组胺引起的血管扩张)，发热(＝灼热；由于局部新陈代谢增强引起)，肿块(＝肿瘤；由于富蛋白的液体-还通过组胺-从改变的血管壁流出引起，由于血停滞前至血停滞中的延缓的血液循环而被促进)，疼痛(＝痛；由于增加的组织张力和引发疼痛的炎症产物引起，例如缓激肽)和功能障碍(＝Functio laesa)。该过程伴随有：电解质代谢(矿物质的传输)的紊乱、嗜中性粒细胞和单细胞通过血管壁的迁移(白细胞趋向性)，其目的是，消除炎症的刺激和受到损害乃至坏死的神经细胞(吞噬作用)；此外，还迁移入淋巴作用细胞，从而形成对于炎症刺激的特定的抗体(免疫反应)以及嗜酸性粒细胞(在治疗阶段或者-在非常早期阶段-在过敏性-反应性过程中产生)。由于在反应中发生的补充体系的活化，使得这些体系产生碎片(C3a和C5a)，其-例如组胺和缓激肽-作为炎症的传递质起作用，即，在刺激下会产生所述血液细胞的趋化性；此外还激活血液的凝结。接着，发生相关器官软组织的损坏(营养不良和凝集坏死)。取决于炎症的强度和种类，整个的生物体发生反应，例如发热、应激反应(还表现为适应综合症)、白细胞增多和在血浆蛋白质的组成的改变(急性阶段反应)，导致加速的红血球沉降反应。优选本发明中的炎症是化脓的、渗出性、纤维化、坏疽性、颗粒化、出血的、粘膜性、坏死性、增殖的或多产性、假膜的、血清的、特定的和/或溃疡性的炎症。

本发明意义上的自身免疫性疾病，是完全地或部分地归因于自身抗体形成以及其对整个生物体或器官体系的损害影响，即自身攻击的疾病。一种分类是分为器官特异的、媒介的和/或系统性的自身免疫性疾病。优选的器官特异自身免疫性疾病是HASHIMOTO甲状腺炎、原发粘液水肿、甲状腺中毒(BASEDOW疾病)、恶性贫血、ADDISON疾病、重症肌无力和/或少年糖尿病。优选媒介自身免疫性疾病是GOODPASTURE综合症、自身免疫溶血性贫血、自身免疫白细胞减少、自发性血小板减少症、寻常天疱疮、交感神经眼炎、原发肝硬化、自身免疫性肝炎、结肠慢性溃疡和/或SJGREN综合症。优选的系统性自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、风湿性发热、系统性红斑狼疮、皮肤肌炎/多肌炎、渐进性系统性硬化、WEGENER颗粒化、全身动脉炎和/或过敏性脉管炎。典型的自身免疫性疾病是甲状腺中毒、甲状腺引发的的粘液水肿、HASHIMOTO甲状腺炎、全身性内分泌疾病、恶性贫血、A型慢性胃炎、血液的单独性或总体性微粒元素疾病(例如自身免疫性溶血作用贫血、自发性血小板减少或原发性疾病；自发性白血球减少或粒细胞缺乏症)、寻常天疱疮和类天疱疮、交感神经眼炎和多种葡萄膜炎、原发肝硬化和慢性侵入自身免疫性疾病、I型糖尿病、CROHN疾病和结肠慢性溃疡炎、SJGREN综合症、ADDISON疾病、播散性红斑狼疮和作为这些疾病的Diskoide形式，作为皮肤肌炎、皮肤硬化、类风湿关节炎(＝原发慢性多关节炎)、抗肾小球基膜-肾炎。基础的是侵入的免疫反应，其包括由于抑制细胞导致的相对于自身终点的免疫耐受性崩溃，且T-抑制细胞(具有淋巴细胞标记T8)的活性降低或T-协助细胞(具有淋巴细胞标记T4)过多；此外，还可以形成自身抗体基因，例如通过与具有半抗原(例如药物)的活性蛋白质联用，通过组织的个体发育，其首先对自身耐受性产生影响，并用于与例如注射的病毒或细菌相关的蛋白质成分中暴露的蛋白质的改变；此外，还与新蛋白质中存在的肿瘤相关。

本发明定义中的败血病是由于来自疾病病灶的病原细菌和/或它们的毒素连续或间歇的入侵和它们在淋巴血液路线上扩散而形成整体或局部的感染。

本发明定义中的败血病优选是创伤败血病(蜂窝织炎、血栓静脉炎、淋巴管炎)、分娩败血病(在分娩发烧中)、耳因性败血病(在耳炎介质中)、tonsillogenic败血病(在咽痛、扁桃体周炎中)、胆管败血病(在含脓胆囊炎、胆管炎中)、门静脉败血病(在门静脉炎中)、脐带败血病(在脐炎等中)、菌尿症以及牙齿肉芽瘤。本发明定义中的败血病可以是急性或高度急性(爆发的)、亚急性(例如心内膜炎)或慢性的，显而易见的是，还可以是新生儿败血病。

因此，本发明定义中的败血病是在在患者中的所有病理改变，其可以涉及间歇性的发烧和寒冷，具有脾肿瘤、毒性反应或骨髓或血液的损害(多核白血球增多、贫血症、溶血、血小板减少)或在心脏和血管收缩神经中(心动过速、血液循环的集中化、水肿、少尿症；可能地休克)或在消化道(干燥、舌苔脱落、腹泻)具有病理反应或具有毒血症(具有败血梗塞形成和转移脓肿形式的毒血症)。

在本发明的定义中，优选的与细胞免疫系统相关的疾病还包括：

AIDS、AKne、蛋白尿(proteinuria)、Alcoholentzugs综合症、Allergien、秃头症(头发脱落)、ALS(肌萎缩性脊髓侧索硬化症)、Alzheimer疾病、AMD(年龄相关性黄斑变性)、贫血症、抑郁症、炭疽(Milzbrand)、大动脉硬化、下肢动脉闭塞疾病、动脉硬化、动脉闭塞、Arteriitis temporalis、动静脉瘘管、哮喘、呼吸不足、自身免疫性疾病、腰椎间盘突出、腹膜的炎症、胰腺癌、Becker肌肉营养不良、良性增生(BPH)、膀胱肉瘤、血友病、支气管肉瘤、胸癌、BSE、衣原体感染、慢性疼痛、硬化、脑震荡(brain concussion)、Creutzfeld-Jakob-疾病、肠肉瘤、肺结核、轻度糖尿病、糖尿病性视网膜病变、Duchenne肌肉营养不良、十二指肠肉瘤、营养不良dystrophia musculorum progressiva、营养不良、埃博拉病毒、湿疹、阳痿、肥胖、纤维症、子宫颈癌、子宫癌、脑出血、脑炎、头发脱落、偏瘫、溶血性贫血、血友病、尿间断、宠物敏感(动物毛发敏感)、皮肤癌、疱疹带状疹子、心脏梗塞、心博不足、心瓣炎、脑新陈代谢、脑中风、脑癌、睾丸癌、局部缺血、Kahler-疾病(浆细胞瘤)、脊髓灰质炎(小儿麻痹症)、骨质疏松、结肠肉瘤、接触湿疹、瘫痪、肝硬化、白血病、肺纤维化、肺癌、肺浮肿、淋巴腺癌(Morbus Hodgkin)、淋巴肉芽肿病、淋巴瘤、狂犬病、胃肉瘤、脑膜炎、黏稠液病(囊肿性纤维化)、多硬化(MS)、心肌梗塞、neurodermitis、纤维神经瘤、神经肿瘤、肾癌(肾细胞肉瘤)、骨质疏松、胰腺肉瘤、肺炎、多发性关节炎、神经病、力量紊乱、进行性系统性硬皮病(PSS)、前列腺癌。直肠肉瘤、胸膜炎、颅脑外伤、阴道肉瘤、窦炎、食道癌、颤抖、肺结核、癌症疼痛、烧烫伤、上瘾、病毒性脑膜炎、更年期、软组织肉瘤、软组织肿瘤、脑血液循环紊乱、CNS肿瘤。

在一个优选实施方式中，被治疗或避免的肿瘤疾病或癌症选自：耳-鼻-喉范围的癌症疾病或肿瘤疾病，肺、纵隔、胃肠道、泌尿生殖系统、妇科系统、乳房、内分泌系统、皮肤、骨骼的肿瘤疾病，软组织肉瘤、间皮瘤、黑瘤、中枢神经系统的螯生物，在婴儿期中的肿瘤疾病或癌症，淋巴瘤，白血病，癌旁的综合症、无基本癌症的转移瘤(CUP-并发症)、腹膜乳房癌素、恶性免疫缺陷和/或癌转移瘤。

更具体地说，肿瘤可以包括下述类型的癌：乳腺癌、前列腺癌和结肠癌；各种形式的在支气管中开始的肺癌；骨髓癌、黑瘤、肝细胞瘤、神经母细胞瘤；乳头状瘤；胺前体摄取脱羧细胞瘤、迷芽瘤、原瘤；恶性癌症-并发症；癌症-心脏疾病、癌(例如沃克癌、基础细胞-癌、嗜硷扁平细胞癌、Brown-Pearce癌、导管癌、埃尔利希癌、原位癌、癌-2癌、美克耳细胞癌、粘液性癌、非-小细胞支气管癌、oat-细胞癌、乳头状癌、硬癌、细支气管-小泡癌、小支气管癌、鳞状上皮细胞癌和过渡型细胞癌)；组织细胞功能性紊乱；白血病(例如涉及B-细胞白血病、总细胞白血病、中性细胞白血病、T-细胞白血病、慢性T-细胞白血病、HTLV-II-联合白血病、急性淋巴囊肿白血病、慢性淋巴囊肿白血病、肥大细胞白血病和脊髓白血病)；恶性组织细胞增殖、霍奇金癌症、非霍奇金淋巴瘤、单独血浆细胞癌；网状内皮细胞组织增殖、成软骨细胞瘤；软骨瘤、软骨肉瘤；纤维瘤、纤维肉瘤；大细胞癌；组织细胞增殖；脂肪瘤、脂肪肉瘤；白血病性肉瘤；间皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨皮瘤；尤因皮瘤；滑膜瘤；腺纤维瘤；腺淋巴瘤；癌肉瘤；脊索瘤、颅咽管瘤、无性细胞瘤、错构瘤、间质瘤；中肾瘤；肌肉瘤、成釉细胞瘤、牙骨质瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤、成绒(毛)膜细胞瘤；腺肌肉瘤、腺瘤；胆管瘤；珠光瘤；圆柱瘤；半胱胺加氧酶瘤、囊腺瘤；粒层细胞癌；两性胚细胞瘤；汗腺腺瘤；岛状细胞瘤；Leydig细胞癌；乳突淋瘤；塞尔托利细胞癌、囊细胞癌、平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管瘤；神经节细胞瘤、神经胶质瘤；成神经管细胞瘤、脑(脊)膜瘤；神经鞘瘤；成神经细胞瘤；神经上皮瘤、纤维神经瘤、神经瘤、副神经节瘤、非嗜铬副神经节瘤、血管角质瘤、嗜酸性的成血管淋巴增殖；硬化型血管瘤；血管肉瘤；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮细胞瘤、血管肉瘤；淋巴管瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤；松果体瘤；叶状膀胱肉瘤；血管肉瘤；淋巴管肉瘤；多发性黏液瘤、卵巢瘤；肉瘤(例如尤因肉瘤、实验、卡波济氏肉瘤和肥大细胞肉瘤)；瘤(例如骨状瘤、胸腔瘤、消化系统瘤、结肠直肠瘤、肝瘤、胰腺瘤、脑垂体瘤、睾丸瘤、眼眶瘤、头部和颈部肿瘤、中央神经系统肿瘤、耳部肿瘤、骨盆肿瘤、呼吸道肿瘤和泌尿生殖器肿瘤)；多发性神经纤维瘤和颈部平上皮结构不良。

在另一个优选的实施方式中，被治疗和避免的肿瘤疾病或癌症选自：耳-鼻-喉范围内的肿瘤，包括内鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、唇癌、口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽部癌、耳癌、唾液腺癌；神经节细胞瘤；肺癌，包括非-小细胞支气管癌、小细胞支气管癌、纵隔癌；胃肠道癌，包括食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、胆囊癌和胆管癌、小肠癌、结肠和直肠癌以及肛门癌；泌尿生殖器癌，包括肾癌、输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、阴茎和睾丸癌；妇科癌症，包括子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、子宫癌、恶性滋养层疾病、卵巢癌、输卵管癌(TubaFaloppii)；腹腔癌，乳房癌，内分泌器官癌，包括甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺皮质癌，内分泌胰腺癌、致癌性肿瘤和致癌性并发症、多内分泌瘤、骨肉瘤和软组织肉瘤、间皮瘤、皮肤癌、黑素瘤，包括皮肤和皮内黑素瘤；中枢神经系统癌；婴儿期的癌症，包括成视网膜细胞瘤、Wilms癌、膀胱癌、成神经细胞瘤、尤因肉瘤癌症族、横纹肌肉瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、中枢神经系统的基本淋巴瘤、霍奇金疾病；白血病，包括急性白血病、慢性白血病和淋巴组织白血病，血浆细胞瘤、骨髓塑料化综合症、瘤形成综合症、无基本癌症的转移瘤(CUP-并发症)、peritoneale致癌性转移瘤、免疫性缺陷相关的恶性肿瘤，包括AIDS相关的恶性肿瘤，如Kaposi肉瘤、与AIDS联发的淋巴瘤、与AIDS联发的中枢神经系统淋巴瘤、与AIDS联发的霍奇金疾病和与AIDS联发的肛门和生殖器癌、移植相关的恶性肿瘤、转移瘤性癌，包括脑部转移瘤、肺部转移瘤、肝部转移瘤、骨转移瘤、胸膜和心包转移瘤以及恶性腹水。

在另一个优选的实施方式中，被治疗和预防的肿瘤疾病或癌症选自：癌性乳腺炎；胃肠癌，包括结肠癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌、小肠癌；卵巢癌；子宫颈癌；肺癌；前列腺癌；肾细胞癌和/和肝转移瘤。

本发明还涉及本发明的组合物在用于预防和/或治疗具有致病性改变和/或细胞免疫性缺陷，尤其是与细胞抑制剂治疗、化疗和/或放疗相关的癌症、败血病、过敏反应的人、动物和/或患者，或者在与涉及核、生物、化学和/或辐射物质和/或材料相关的患者的预防和/或治疗的过程中的用途，

本发明还涉及试剂盒及其在药物中的用途。优选的是，将本发明的组合物或含有其的试剂盒用于联合治疗，尤其是用于治疗癌症。其中特别优选的是，所述的联合治疗包括化学治疗、细胞抑制治疗和/或放射治疗。在本发明的一个特别优选的实施方式中，联合治疗是辅助的生物专一性治疗方式。更特别优选的是，治疗方式为免疫治疗。还特别优选的是，联合治疗包括基因治疗和/或使用本发明组合物的治疗。对于本领域技术人员来说，各种不同的联合治疗，特别是用于癌症的联合治疗是公知的。例如，在联合治疗中进行细胞抑制治疗或例如在确定的癌症区域照射放射线，其中，这些治疗可以与基因治疗结合，其中使用本发明的组合物作为抗肿瘤剂。因此，可以特别优选的是，将本发明的组合物用于提高癌症细胞对细胞抑制和/或放射线的敏感性。另外优选的是，将本发明的组合物用于抑制细胞的活性、增殖和/或用于引发细胞死亡和细胞周期停滞。

以下，通过实施例进一步阐述本发明，但本发明并不限于这些实施例。

                            实施例

采用本发明的方法得到本发明的组合物的一般性说明。

                       白血球匀浆的制备

                              ↓

                       渗析

                        ↓

                   在过程中冻干

                        ↓

            合并单独的溶液形成大量溶液

                        ↓

               所得溶液的过程中控制

                        ↓

                      预过滤

                        ↓

                       超滤

                        ↓

                     无菌过滤

                        ↓

                 在水浴中巴氏灭菌

                        ↓

                       杀菌

                        ↓

                       (藻装

                        ↓

                       冻干

                        ↓

                     质量控制

                        ↓

                   贴标签并封装

                        ↓

                    最终控制)

方法描述

1.包含细胞血液成分例如白血球或红血球的浓缩物的制备

首先，制备所选细胞的匀浆，例如通过将细胞重复冷冻-融化循环或超声波处理，或者通过这两种方法的组合。然后，合并单独的容积部分。

2.匀浆的渗析

以柱或膜渗析的方式进行渗析，其中，移除所有尺寸大于10kDa的颗粒。

3.中间冻干

通过冻干浓缩渗析产物，所述冻干采用惯用的标准方法进行。

4.本发明组合物的临时溶液的制备

用2ml水填充冻干产品。

5.中间控制

通过在260～280nm的光谱范围内的吸收测量进行中间控制。

6.预过滤

通过使用AP15预过滤器的微孔RA膜(1.2μm)进行过滤。

7.超滤

通过在具有10kDa排阻限的微孔盒式体系中的PTGC膜进行超滤。

8.通过过滤灭菌

通过使用微孔GS过滤器(0.22μm)过滤，进行无菌化。

9.加热灭活

在水浴中及60℃的温度下，在单容器中将本发明的溶液巴氏灭菌10小时。

10.等分试样

在无菌条件下将液体组合物进行自动等分试样(将2升的总体溶液倒入5ml小瓶中)。

11.冻干

使用标准方法进行冻干。在氮气氛中和冷却条件下填充单个的等分试样。

在进一步的测试中，观察本发明的组合物的有效性：

在不同的动物体系中，在体内试验本发明的组合物。通过在豚鼠T白血球上的花结试验，观察在本发明组合物与氧代铂、开普拓(Campto)、泰素(Taxol)和奥沙利铂(Eloxatin)联用的影响下细胞免疫力的状态。在每一个测试中，将本发明的组合物给药后，测试免疫抑制的豚鼠的T白血球状态。在测试前，采用花结试验确定豚鼠中的T白血球水平，然后，确定通过免疫抑制咪唑硫嘌呤引起的T白血球量的减少。在咪唑硫嘌呤给药7天后，进行T白血球的第二次测定。接着，将本发明组合物给试验动物皮下给药。在将本发明组合物给药14-19天后，测定最终的豚鼠T白血球计数。

在这些体内试验中发现，氧代铂给药后花结(Rosetten)的产生降低约30％。在本发明的组合物给药后，花结形成的平均增加为单独氧代铂给药的27％和动物事先用2倍量的氧代铂处理情况下的23％。

在使用开普拓和该组合物的试验中，发现在开普拓给药后花结的产生降低23％，在所述组合物给药后增加26％。

当使用泰素和该组合物时，花结的产生下降16％，且在本发明的组合物给药后增加23％。

在奥沙利铂给药后，花结的形成降低22％，且在本发明的组合物给药后增加29％。

此外，为了进一步验证本发明组合物的效果，对人类进行临床研究。

使用该组合物对五位患有硬化病(PSS)的女性患者进行了治疗。检测莲座细胞的正常化。除了细胞免疫力正常外，还检测到肢体末端的循环也得到改善。该组合物在莲座细胞水平的正常化中的临床效果获得了38％-64％的提高。

此外，对于患有寻常牛皮癣和衍生自牛皮癣的关节炎形式的人类患者试验本发明的组合物。以一周的间隔将该组合物向患者给药3个剂量，每一次单独的剂量在2ml中包含4mg组合物。在开始治疗6个月后，发现在8位患者中有3位的上述两种疾病的症状完全消失。在其它的五例中，观察到临床影象得到显著改善。全部情况的免疫改善与全部相关临床数据的改善有关。患者中莲座细胞的平均水平在开始治疗前为33％，在治疗结束时提高至67％。

在另一个临床试验中，将本发明的组合物用于被诊断为患有系统性红斑狼疮(SLE)的女性患者。在这些患者中确认临床影像得到改善。此外，一些患者感染了白念珠菌(Candida-Erregern)。类似地，在患者中确认临床影像得到改善，使得可以开始进行标准治疗。下表示出了观察的临床病例的概述。

被治疗的患者的病症和数量
				数量	改善
慢性发热疾病(骨髓炎、营养缺陷、毛囊炎)	7	4
			回归呼吸感染	16	14
寻常性痤疮	2	0
			风疹和急性浮肿	3	1
Herps labialis seu progenitalis	5	1
			花粉病，到了无法顺利治疗的程度	3	1
总计：	36	21

此外，对35个诊断患有葡萄膜炎的患者进行调查。治疗周期为35-85个月，在145-195个月的周期内重复调查治疗的成功性。结果表明，上述长期的给药在90％的患者中能防止葡萄膜炎的复发。在诊断出疾病复发的患者中，疾病以非常温和的形式出现。约5％的患者对治疗没有反应。

Claims (12)

1.用于治疗患者中细胞免疫缺陷的组合物的制备方法，包括下述步骤：将细胞的血液成分尤其是白血球均化，将均化产物冻干并分离出分子量超过10000Da的成分。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于，首先制备白血球浓缩物，接着进行渗析，然后预过滤、超滤并优选接着进行巴氏灭菌。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于：

a)通过冷冻-融化循环和/或超声波处理使细胞的血液成分匀化；

b)将根据a)得到的匀浆冻干；

c)将根据b)得到的冻干物预过滤；

d)将根据c)得到的预过滤物超滤；

e)将根据d)得到的超滤物无菌过滤；

f)将根据e)得到的无菌过滤物巴氏灭菌；

g)将根据f)得到的巴氏灭菌产物无菌化；

h)将根据g)得到的无菌产品冻干。

4.采用权利要求1-3中的一种方法得到的组合物。

5.根据权利要求4的组合物，包含：

泛素特异性蛋白酶32、正辅因子2谷氨酰胺/Q-富含的相关蛋白、钙粘着蛋白、转录因子GATA-2、推定的染色质结构调节物、含CUE域1、SUPT6H蛋白、白细胞介素18受体1前体、白细胞介素1受体类似的蛋白和粘蛋白4和/或腱生蛋白M、瞬时受体电位阳离子通道、外切核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶、SWI/SNF相关基质相关的肌动蛋白依赖的染色质调节剂、SWI/SNF染色质调节复合体亚基OSA1 B120、OSA1核蛋白、ATP酶、H+/K+变换多肽、锌指蛋白174、Ig重链V区域、ADAMTS-3前体/脱整联蛋白类和金属蛋白酶、凝结因子II(凝血酶)类受体3、二酰甘油激酶θ、p250R、SWI/SNF染色质-重调节复合体亚基OSA2、金属磷酸酯酶、AMP脱氨酶、α-甘露糖苷酶、钙粘着蛋白-9、Nik-相关激酶、α-1B-肾上腺素能受体、BRCA1-相关蛋白-1、CD99抗原类似的2同种型E3-E4、含SWHCF的肽和/或类FAT钙粘着蛋白-FATJ、ATP结合区、核孔蛋白153kDa、ELK3蛋白、蛋白ELK-3 ETS域、ATP酶、铜转运蛋白激酶、蛋白-酪氨酸磷酸酶、无翅型MMTV整合位点族、MYC结合蛋白2、Cullin7、溶解的载体族5(碘化钠同向转运体)成员5、富谷氨酸的WD重复包含物1、MAP激酶相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1、ATP结合区、NOV-Plexin-A1蛋白和/或E3泛素连接酶SMURF2、酰基-CoA合成酶、雌激素磺基转移酶、2，4-二烯酰基CoA还原酶1前体、4-烯酰基-CoA还原酶、Claudin 10同种型b、DMBT1、细胞外连接域包含物1、淋巴管内皮细胞特异透明质酸受体LYVE-1、Rho GTP酶活化蛋白8同种型2、带有血小板应答蛋白型1基元的类去整联蛋白和金属蛋白酶(Reprolysin类型)、Ig重链V区域、AS12蛋白、线粒体核糖体蛋白S9、28S核糖体蛋白S9、蛋白激酶底物MK2S4、NP220、推定的G蛋白偶联受体、动力蛋白、轴线(Axonemal)重多肽5、N酰基磷脂酰乙醇胺水解磷脂酶D、白三烯B4受体、G-蛋白偶联受体16、蛋白质原转变酶(ProproteinConvertase)枯草杆菌蛋白酶/Kexin类型-1-抑制剂CMKRL1、双特定酪氨酸磷酸化-调节激酶3、调节红细胞激酶(长的形式)、DYRK3蛋白质、Igλ链V-VII区域(Mot)-人、谷胱甘肽还原酶、线粒体前体、胶原α1(XVI)链前体、11-β-羟基类固醇脱氢酶1、胰岛素受体底物2、Vault多(ADP-核糖)聚合酶(VPARP)、钙/钙调蛋白-依赖3’，5’-环核苷酸、锌指蛋白161、类H2.0同源框-1、类H2.0(果蝇)同源框-1和/或DOCK6(dedicator ofcytokinesis 6)。

6.一种药剂，包含权利要求4或5所述的组合物，任选地联用药学上可接受的载体。

7.根据以上权利要求的药剂，其特征在于，所述药剂是注射溶液和/或输液溶液。

8.试剂盒，包含权利要求4或5所述的组合物和/或权利要求6或7所述的药物组合物，任选地带有关于该试剂盒的组分的组合和/或处理的信息。

9.权利要求4或5所述的组合物和/或权利要求6或7所述的药剂在制备用于治疗患者中细胞免疫的病理性改变，尤其是根据ICDI0代码D84.8的细胞免疫缺陷的药物中的用途。

10.根据上述权利要求的用途，其特征在于，将该药物与进行细胞抑制剂治疗、化疗和/或放疗的患者接触。

11.根据上述权利要求的用途，其特征在于，所述接触是通过注射和/或通过输液经皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内进行。

12.根据上述权利要求中任一项的用途，其特征在于，在严重病情事故之前和/或之后将该药物与人、动物和/或患者接触，尤其是用于预防继发的缺陷，优选败血病。