CN101053560A - 牛磺酸和抗感染药物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种主要由牛磺酸和至少一种抗感染药物制成的药物组合物及其制备方法和用途，其中抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯盐、苦参碱中的一种或几种，该药物组合物可制成各种药学上可接受的剂型；本发明药物组合物主要用于解热镇痛、抗炎等方面，且药理试验研究表明该组合物的疗效比单用同剂量的牛磺酸、新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14－脱羟－11，12－二脱氢穿心莲内酯－3，19－二琥珀酸半酯盐、苦参碱的效果大大提高，产生了意想不到的效果，具有广泛的应用前景。

Description

牛磺酸和抗感染药物的组合物
1、技术领域
本发明涉及一种主要由牛磺酸和至少一种抗感染药物制成的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。
2、背景技术
解热镇痛抗炎药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。临床实践表明：长期或大量滥用非那西丁、扑热息痛、阿司匹林、布洛芬、消炎痛(吲哚美辛)、舒林酸、炎痛喜康和安乃近等解热镇痛和止痛消炎药会导致解热镇痛药性肾病，甚至肾功能衰竭。因此，有必要提供一种副作用小、适合长期应用的解热镇痛抗炎药。
牛磺酸(taurine)又名牛黄酸、牛胆素，化学名2-氨基乙磺酸，是一种白色晶体或粉末，无臭味，味微酸，能溶于水，不溶于乙醇、乙醚或丙酮，其化学性质稳定，在室温、避光、密闭干燥条件下可保存3年。牛磺酸以游离形式大量存在于人及哺乳动物体内，对人体无毒副作用，是人体必需的一种氨基酸。是名贵中药“牛黄”的重要成分，具有消炎、解毒、促进脂质胆磷汁的分解等药理作用，是一种内源性氨基酸中枢抑制性递质，能调节神经组织兴奋性，亦能调节体温，故有解热、镇静、镇痛、抗炎、抗风湿、抗惊厥等作用。此外，可提高机体非特异性免疫功能。因此其在临床上也有广泛应用，作为药品在我国已得到广泛的应用，可用于缓解感冒初期的发热。目前已作为化学药品收录于《中国药典》2005版二部49页。其结构式如下所示。
Figure A20061004358500031
                                       牛磺酸
新鱼腥草素钠(Sodium New Houttuyfonat)是从鱼腥草全草中提取的一种醛类单一有效成分的化学合成物，化学名为亚硫酸氢钠十二酰乙醛，具有抗菌、抗炎镇痛、抗肿瘤、促进免疫、提高机体免疫功能的作用；对肺炎双球菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力；用于附件炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科各类炎症，并可用于上呼吸道感染，慢性支气管肺炎、病毒性肺炎等呼吸系统感染。同时，新鱼腥草素钠具有很好的安全性，无明显的毒副作用或过敏反应，是鱼腥草素钠的替代产品。新鱼腥草素钠结构式如下所示。
Figure A20061004358500041
                                       新鱼腥草素钠
14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是以传统中药穿心莲提取的穿心莲内酯经半合成后，制成了具有高度生物活性的穿心莲的衍生物，使给药途径更直接，药理作用更强，毒副作用更小，具有解热、消炎、杀菌、抗病毒的作用。药理研究表明其钠钾盐(即炎琥宁)能抑制早期毛细血管通透性增高与炎性渗出和水肿，能特异性地兴奋垂体-肾上腺皮质功能，促进ACTH释放，增加垂体前叶中ACTH的生物合成；体外具有灭活腺病毒、流感病毒、呼吸道病毒等多种病毒的作用；动物试验有抗早、中孕作用。其单钾盐(即穿琥宁)具有解热、镇静、增加机体对病原体感染的应急能力，对流感病毒、肺炎腺病毒、肠合胞病毒及呼吸道合胞病毒有灭活作用。其结构式如下所示。
Figure A20061004358500042
                              R＝Na+K+  炎琥宁
                              R＝H+K+   穿琥宁
苦参碱是从豆科植物苦豆子(Sophora alopecuroides L.)果实或地上部分提取的一种生物碱，其含C15H24N2O不得少于98.0％，已做为化学药物应用于临床。苦参碱具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤作用及对中枢神经系统的镇静、镇痛解热降温作用和强心、降压、抗心率失常等多种药理作用，对慢性肝炎的治疗也有良好疗效，且不良反应较少。苦参碱结构式如下所示。
Figure A20061004358500043
                                苦参碱结构式目前利用牛磺酸和新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、苦参碱中的一种或几种的相互作用，配伍组方，用于解热、镇痛、抗炎等方面的药物，尚未见报道。
3、发明内容
为了满足临床需要，更好的用于解热镇痛、抗炎，本发明提供了一种新的药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要由有效剂量的牛磺酸和至少一种抗感染药物制成，其中抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、苦参碱中的一种或几种。
上述药物组合物，其重量份数为：牛磺酸500～15000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是3～100份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是5～200份，对于苦参碱是15～400份。
上述药物组合物，其重量份数优选为：牛磺酸1500～6000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是5～30份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是20～100份，对于苦参碱是40～200份。
上述药物组合物，其重量份数进一步优选为：牛磺酸3000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素或其药学上可接受的盐是15份，对于14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐是40份，对于苦参碱足80份。
上述药物组合物，其重量份数特别优选为：牛磺酸3000份，新鱼腥草素或其药学上可接受的盐15份；或者为牛磺酸3000份，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐40份；或者为牛磺酸3000份，苦参碱80份。
以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。
以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明药物组分的用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分用量在上述重量份范围内都具有较好疗效。
本发明的药物组合物，新鱼腥草素药学上可接受的盐主要为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，优选钠盐。
本发明的药物组合物，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐、钾钠盐，优选单钾盐(即穿琥宁)、单钠盐或钾钠盐(即炎琥宁)。且目前已有实验证明，14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯的单钾盐、单钠盐或钾钠盐等不同盐类之间的变化，对其药效作用并不会有明显的影响。
本发明药物组合物主要用于解热、镇痛、抗炎等方面。
本发明药物组合物可以加一种或多种药学上可接受的载体，以口服或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊、软胶囊、分散片、口服液、颗粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、缓释片、缓释胶囊、控释片、控释胶囊，制成液体制剂如水或油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油悬浮剂等，如水针、冻干粉针、无菌粉针、输液等。本组合物的优选剂型是口服制剂或注射剂，如片、胶囊、颗粒、粉针、水针、输液等。
本发明药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要的时候可以添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
本发明药物组合物在制成口服制剂时，可选择的填充剂有：淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有：羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；可选择的崩解剂有：干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可选择的润滑剂有：硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
本发明药物组合物在制成注射剂时，为了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、聚乙二醇类、丙二醇、丙三醇等增溶剂。输液中可以加入用于调节渗透压的等渗调节剂，例如，氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、乳酸钠、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，优选氯化钠或葡萄糖。粉针中可加入赋形剂，例如，甘露醇、葡萄糖等。
本发明组合物具有以下优点：
(1)首次提供了一种牛磺酸和至少一种抗感染药物配伍用于解热、镇痛、抗炎等方面的药物组合物及其制备方法和用途，满足了临床急需。
(2)首次对本发明药物组合物的相互作用和配伍组方进行了药理研究，发现了该药物组合物对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用，对内毒素所致家兔发热有明显的解热作用，对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的抑制作用，可显著增加幼鼠免疫器官脾脏、胸腺的重量，也可显著增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，同时对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠有显著的保护作用。上述各实验组中，本发明药物组合物疗效均明显优于牛磺酸、新鱼腥草素钠、炎琥宁或苦参碱单用的效果，表明牛磺酸和抗感染药物新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱中的一种或几种合用的效果显著，其结果是本技术领域的普通技术人员所意想不到的。
(3)本发明药物组合物的制备工艺简单，药品质量均匀稳定。
(4)进行的稳定性试验表明本发明药物组合物各项指标均比较稳定，保证了临床用药的安全。
(5)本发明药物组合物合并用药疗效确切，且减小了相对用药剂量，具有广泛的应用前景。
以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列试验例中：牛磺酸、新鱼腥草素钠的组合物简称NX组合物；牛磺酸、炎琥宁的组合物简称NY组合物；牛磺酸、苦参碱的组合物简称NK组合物。
试验例1  本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用
受试动物  健康大鼠，140只，体重200～220g，雌雄兼用，随机分为14组，每组10只。
供试品  牛磺酸组：牛磺酸注射液，自制，5ml:400mg；
新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液，市购，5ml:10mg；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，市购，5ml:80mg；
苦参碱组：苦参碱注射液，市购，5ml:80mg；
NX组合物组：NX注射液，自制(参见实施例1水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NY组合物组：NY注射液，自制(参见实施例1水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NK组合物组：NK注射液，自制(参见实施例1水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
试验方法  大鼠分别按表1腹腔注射给予生理盐水、牛磺酸注射液，新鱼腥草素钠注射液，炎琥宁注射液、苦参碱注射液，NX注射液低、中、高三个剂量组，NY注射液低、中、高三个剂量组，NK注射液低、中、高三个剂量组。给药后1h，每只大鼠分别在右后足趾皮下注射新鲜蛋清0.1ml致炎，注射蛋清前、注射后0.5h、1h、2h、4h用容积法各测足趾肿胀体积1次，计算注射前后足趾肿胀的差值。
表1  本发明药物组合物对蛋清致大鼠足趾肿胀的作用(平均值±标准偏差，n＝10)
组别   给药剂量(mg/kg)                                 致炎后不同时间足趾肿胀的差值(ml)
  0.5h   1h   2h   4h
  生理盐水对照组牛磺酸组新鱼腥草素钠组炎琥宁组苦参碱组   -500101520   0.62±0.250.54±0.23*0.41±0.20**0.37±0.21**0.47±0.25**   0.74±0.380.58±0.33*0.40±0.25**0.35±0.22**0.43±0.24**   0.79±0.320.55±0.21*0.45±0.26**0.30±0.19**0.45±0.20**   0.70±0.280.60±0.30*0.44±0.26**0.34±0.23**0.41±0.18**
  NX注射液低剂量组NX注射液中剂量组NX注射液高剂量组   102040   0.34±0.17***ab0.29±0.16***ab0.25±0.16***ab   0.36±0.15***ab0.31±0.16***ab0.29±0.18***ab   0.35±0.16***ab0.30±0.15***ab0.28±0.12***ab   0.34±0.15***ab0.31±0.16***ab0.26±0.14***ab
  NY注射液低剂量组NY注射液中剂量组NY注射液高剂量组   153050   0.30±0.18***ac0.26±0.15***ac0.21±0.17***ac   0.28±0.7***ac0.24±0.15***ac0.19±0.13***ac   0.26±0.16***ac0.24±0.17***ac0.18±0.15***ac   0.28±0.23***ac0.23±0.21***ac0.20±0.18***ac
  NK注射液低剂量组NK注射液中剂量组NK注射液高剂量组   204080   0.33±0.19***ad0.27±0.20***ad0.23±0.22***ad   0.31±0.17***ad0.24±0.19***ad0.20±0.14***ad   0.32±0.21***ad0.25±0.19***ad0.21±0.16***ad   0.30±0.19***ad0.28±0.16***ad0.22±0.17***ad
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与牛磺酸组相比，ap＜0.01；与新鱼腥草素钠组相比，bp＜0.01；与炎琥宁组相比，cp＜0.01；与苦参碱组相比，dp＜0.01。
试验结果及结论  试验结果见表1。
(1)与生理盐水对照组相比，牛磺酸组、新鱼腥草素钠组、炎琥宁组、苦参碱组、NX注射液三个剂量组、NY注射液三个剂量组与NK注射液三个剂量组均可对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.05，p＜0.01，p＜0.001)。
(2)与牛磺酸组相比，NX注射液、NY注射液与NK注射液的低、中、高三个剂量组均可对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)。
(3)与新鱼腥草素钠组相比，NX注射液低、中、高三个剂量组均可对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)。
(4)与炎琥宁组相比，NY注射液低、中、高三个剂量组均可对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)。
(5)与苦参碱组相比，NK注射液低、中、高三个剂量组均可对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用(p＜0.01)。
试验结果表明，本发明药物组合物对新鲜蛋清所致的大鼠足趾肿胀有显著的保护作用，且其疗效显著优于牛磺酸、新鱼腥草素钠、炎琥宁或苦参碱单独给药的效果，提示牛磺酸与新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱中的一种或多种配伍用药，在抗炎方面有显著疗效，具有协同增效的作用。且新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱的抗炎作用明显强于牛磺酸
试验例2  本发明药物组合物对内毒素致家兔发热试验
受试动物  体温范围在38.5～39.5℃内且体温波动在0.3℃内的家兔70只，体重2.2～2.5kg，按基础体温分层随机分成14组，每组5只。
供试品  牛磺酸组：牛磺酸注射液，自制，5ml:400mg；
新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液，市购，5ml:10mg；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，市购，5ml:80mg；
苦参碱组：苦参碱注射液，市购，5ml:80mg；
NX组合物组：NX注射液，自制(参见实施例1水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NY组合物组：NY注射液，自制(参见实施例1水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NK组合物组：NK注射液，自制(参见实施例1水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
试验方法将家兔随机分为生理盐水对照组、牛磺酸组、新鱼腥草素钠组、炎琥宁组、苦参碱组，NX注射液低、中、高三个剂量组，NY注射液低、中、高三个剂量组，NK注射液低、中、高三个剂量组。各给药组每日腹腔注射给药，给药剂量见表2。连续给药3天，第三天给药后半小时每兔均从耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素150ug/kg，于内毒素攻击0.5、2、4、6小时后，分别测量体温，以药前测得3次体温平均值为基数，计算各测定点时间兔体温变化值(ΔT)。各组数据以X±SD℃表示，作t检验。
                                      表2  本发明药物组合物对内毒素致家兔发热的影响(n＝5，x±SD℃)
                                                              体温
组别 剂量(mg/kg)  实验前                              体温变化值ΔT
                             内毒素攻击后时间(h)
 0.5  2     4   6
生理盐水对照组牛磺酸组新鱼腥草素钠组炎琥宁组苦参碱组     -500101520  38.9±0.338.8±0.238.9±0.338.8±0.238.8±0.2  2.0±0.21.3±0.1**1.6±0.2*1.6±0.3*1.7±0.2*  1.8±0.21.1±0.2**1.4±0.2*1.5±0.1*1.4±0.1*   1.5±0.10.7±0.2**0.9±0.2*0.8±0.1*0.8±0.3*   1.2±0.20.5±0.3**0.7±0.1*0.7±0.2*0.7±0.2*
NX注射液低剂量组NX注射液中剂量组NX注射液高剂量组     102040  38.9±0.238.8±0.238.8±0.3  1.1±0.1***ac1.0±0.1***bc0.9±0.2***bc  0.7±0.2***ac0.6±0.2***bc0.6±0.2***bc   0.4±0.1***ac0.3±0.2***bc0.3±0.1***bc   0.4±0.2***ac0.3±0.1***bc0.2±0.2***bc
NY注射液低剂量组NY注射液中剂量组NY注射液高剂量组     153050  38.8±0.338.9±0.138.9±0.2  1.0±0.2***ad0.9±0.2***bd0.8±0.2***bd  0.8±0.3***ad0.6±0.2***bd0.5±0.2***bd   0.5±0.2***ad0.4±0.2***bd0.3±0.2***bd   0.3±0.1***ad0.3±0.2***bd0.2±0.1***bd
NK注射液低剂量组NK注射液中剂量组NK注射液高剂量组     204080  38.9±0.338.8±0.338.2±0.2  1.1±0.2***ae0.9±0.1***be0.8±0.1***be  0.7±0.1***ae0.6±0.2***be0.6±0.2***bc   0.4±0.1***be0.3±0.2***be0.2±0.2***be   0.3±0.2***ae0.2±0.1***be0.2±0.2***be
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与牛磺酸组相比，ap＜0.05，bp＜0.01；与新鱼腥草素钠组相比，cp＜0.01；与炎琥宁组相比，dp＜0.01；与苦参碱组相比，ep＜0.01。
试验结果与结论  试验结果见表2。
(1)与生理盐水对照组相比，新鱼腥草素钠组、炎琥宁组与苦参碱组对内毒素所致家兔发热有明显的解热作用(p＜0.05)，牛磺酸组注射液有显著的解热作用(p＜0.01)，NX注射液、NY注射液与NK注射液低、中、高三个剂量组有极显著的解热作用(p＜0.001)。
(2)与牛磺酸组相比，NX注射液、NY注射液与NK注射液低剂量组对内毒素所致家兔发热有明显的解热作用(p＜0.05)；NX注射液、NY注射液与NK注射液中、高剂量组有显著的解热作用(p＜0.01)。
(3)与新鱼腥草素钠组相比，NX注射液低、中、高三个剂量组对内毒素所致家兔发热有显著的解热作用(p＜0.01)。
(4)与炎琥宁组相比，NY注射液低、中、高三个剂量组对内毒素所致家兔发热有显著的解热作用(p＜0.01)。
(5)与苦参碱组相比，NK注射液低、中、高三个剂量组对内毒素所致家兔发热有显著的解热作用(p＜0.01)。
试验结果表明，本发明药物组合物在给药0.5小时后对内毒素所致家兔发热有明显的解热作用且可维持6小时。且与单用牛磺酸、新鱼腥草素钠、炎琥宁或苦参碱相比，本发明药物组合物的疗效显著，提示牛磺酸与新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱中的一种或多种配伍应有有协同增效作用。且牛磺酸的解热作用明显强于新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱
试验例3  本发明药物组合物对醋酸致小鼠扭体反应的影响
受试动物  健康小鼠，140只，体重23～28g，雌雄兼用，随机分为14组，每组10只。
供试品  牛磺酸组：牛磺酸注射液，自制，5ml:400mg；
新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液，市购，5ml:10mg；
炎琥宁组：炎琥宁注射液，市购，5ml:80mg；
苦参碱组：苦参碱注射液，市购，5ml:80mg；
NX组合物组：NX注射液，自制(参见实施例1水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NY组合物组：NY注射液，自制(参见实施例1水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NK组合物组：NK注射液，自制(参见实施例1水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
试验方法将小鼠随机分为牛磺酸组，新鱼腥草素钠组，炎琥宁组，苦参碱组，NX注射液低、中、高剂量组、NY注射液低、中、高剂量组、NK注射液低、中、高剂量组。小鼠分别按表3剂量腹腔注射给药。给药后1h，每只小鼠腹腔注射0.6％醋酸0.2ml，观察记录注射致痛剂15分钟内每组小鼠出现扭体反应的次数。
表3  本发明药物组合物对醋酸致小鼠扭体反应的影响(平均值±标准偏差，n＝10)
  组别   给药剂量(mg/kg)   15min内扭体次数
  生理盐水对照组牛磺酸组新鱼腥草素钠组炎琥宁组苦参碱组   -500101520   42.6±14.322.5±10.2**38.1±11.4*37.4±11.6*37.1±10.9*
  NX注射液低剂量组NX注射液中剂量组NX注射液高剂量组   102040   18.6±10.3***ac14.2±9.8***bc10.1±8.7***bc
  NY注射液低剂量组NY注射液中剂量组NY注射液高剂量组   153050   19.1±9.7***ad15.4±8.3***bd9.8±7.2***bd
  NK注射液低剂量组NK注射液中剂量组NK注射液高剂量组   204080   18.2±10.2***ae13.6±9.1***be10.5±7.6***be
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001；与牛磺酸组相比，ap＜0.05，bp＜0.01；与新鱼腥草素钠组相比，cp＜0.01；与炎琥宁组相比，dp＜0.01；与苦参碱组相比，ep＜0.01。
试验结果及结论  试验结果见表3。
(1)与生理盐水对照组相比，新鱼腥草素钠组、炎琥宁组、苦参碱组对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的抑制作用(p＜0.05)；牛磺酸组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)；NX注射液、NY注射液、NK注射液的低、中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有极显著的抑制作用(p＜0.001)。
(2)与牛磺酸组相比，NX注射液、NY注射液、NK注射液低剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有明显的抑制作用(p＜0.05)；NX注射液、NY注射液、NK注射液中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)。
(3)与新鱼腥草素钠组相比，NX注射液低、中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)。
(4)与炎琥宁组相比，NY注射液低、中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)。
(5)与苦参碱组相比，NK注射液低、中、高剂量组对醋酸所致的小鼠扭体反应有显著的抑制作用(p＜0.01)。
试验结果表明，本发明药物组合物对醋酸所致的小鼠扭体反应有保护作用，疗效明显优于单用牛磺酸、新鱼腥草素钠、炎琥宁或苦参碱，提示牛磺酸与新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱中的一种或多种合并用药具有协同增效作用，在镇痛方面有良好疗效。且牛磺酸的镇痛作用明显强于新鱼腥草素钠、炎琥宁、苦参碱
试验例4  NX组合物对幼年小鼠免疫功能的影响
受试动物  幼年雄鼠60只，每只8～12g，每组10只。
供试品  牛磺酸组：牛磺酸注射液，自制，5ml:400mg；
新鱼腥草素钠组：新鱼腥草素钠注射液，市购，5ml:10mg；
NX组合物组：NX注射液，自制(参见实施例1水针剂处方1的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
方法  将幼鼠随机分为生理盐水对照组、牛磺酸组、新鱼腥草素钠组、NX组合物低、中、高剂量组。各给药组每日腹腔注射液给药，给药量见下表。给药第13天，所有动物腹腔注射给予等体积的淀粉溶液。第14天，所有动物腹腔注射液给予0.5％鸡红细胞0.1ml/10g。1h时后，处死动物。取腹腔液涂片，甲醇固定，姬氏染色，在油镜下观察100个腹腔巨噬细胞有多少吞噬了鸡红细胞，吞噬多少个鸡红细胞，计数吞噬率和吞噬指数。剪开胸腔和腹腔一摘取脾脏和胸腺，剔除周围的结缔组织后，在1g/万的电子天秤上称各个动物的脾脏和胸腺重量。
试验结果与结论  试验结果见表4、表5。
(1)与生理盐水对照组相比，牛磺酸组与新鱼腥草素钠组均可明显增加幼鼠免疫器官脾脏和胸腺的重量(p＜0.05)，明显增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能(p＜0.05)；NX组合物注射液低、中、高剂量组可显著增加幼鼠免疫器官脾脏和胸腺的重量(p＜0.01)，显著增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能(p＜0.01)。
(2)与牛磺酸组相比，NX组合物注射液低、中、高剂量组可明显增加幼鼠免疫器官脾脏和胸腺的重量(p＜0.05)，明显增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能(p＜0.05)。
(3)与新鱼腥草素钠组相比，NX组合物注射液低、中、高剂量组可明显增加幼鼠免疫器官脾脏和胸腺的重量(p＜0.05)，明显增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能(p＜0.05)。
试验结果表明，牛磺酸、新鱼腥草素钠及NX组合物均可增加幼鼠免疫器官脾脏、胸腺的重量，可增加幼鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能。且NX组合物注射液功效明显优于单用牛磺酸或新鱼腥草素钠，提示牛磺酸与新鱼腥草素钠配伍应用有协同增效的作用。
                     表4  NX组合物对小鼠免疫器官重量系数的影响(n＝10，X±S)
  组别   给药量(mg/kg)   脾脏   胸腺
  生理盐水对照组牛磺酸组新鱼腥草素钠组NX注射液低剂量组NX注射液中剂量组NX注射液高剂量组   -50010102040   3.531±2.4726.284±3.547*5.821±3.472*8.012±3.673**ab8.562±3.726**ab8.932±3.799**ab   2.823±2.3353.326±1.429*3.108±1.221*4.007±1.838**ab4.428±1.865**ab4.913±1.932**ab
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与牛磺酸组相比，ap＜0.05；与新鱼腥草素钠组相比，bp＜0.05。
           表5  NX组合物对幼鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响(n＝10，X±S)
  组别   给药量(mg/kg)   吞噬率(％)   吞噬指数
  生理盐水对照组牛磺酸组新鱼腥草素钠组NX注射液低剂量组NX注射液中剂量组NX注射液高剂量组   -50010102040   65.32±4.3575.47±3.28*75.11±3.14*84.28±4.02**ab87.48±3.69**ab89.72±3.91**ab   1.21±0.222.32±0.27*2.25±0.24*2.53±0.36**ab2.61±0.39**ab2.68±0.40**ab
注：与生理盐水对照组相比，*p＜0.05，**p＜0.01；与牛磺酸组相比，ap＜0.05；与新鱼腥草素钠组相比，bp＜0.05。
试验例5  NY组合物、NK组合物小鼠体内抑菌试验
受试动物  健康小鼠360只，体重18～22g，雌雄兼用，随机分为18组，每组20只。
供试品  炎琥宁组：炎琥宁注射液，市购，5ml:80mg；
苦参碱组：苦参碱注射液，市购，5ml:80mg；
NY组合物组：NY注射液，自制(参见实施例1水针剂处方2的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
NK组合物组：NK注射液，自制(参见实施例1水针剂处方3的制备)，分为低、中、高三个剂量组；
生理盐水对照组：氯化钠注射液，250ml:2.25g，山东长富洁晶药业有限公司。
菌液  用5％胃膜素稀释金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌混悬液，含菌量均为1010个/ml。
试验方法  取小鼠360只，随机分为18组，分别为生理盐水对照组、炎琥宁组、苦参碱组、NY组合物低、中、高三个剂量组、NK组合物低、中、高三个剂量组，每组20只。每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，注射菌液后1、6小时分别灌胃给予各剂量组，给药剂量见表4。感染后观察24小时动物生存数，判断药品保护作用。
                        表6  NY、NK组合物对感染小鼠的保护作用
  菌种   组别   给药剂量(mg/kg)   鼠数(只)  24h死亡数(只)   保护率(％)
金黄色葡萄球菌   生理盐水对照组炎琥宁组苦参碱组NY注射液低剂量组NY注射液中剂量组NY注射液高剂量组NK注射液低剂量组NK注射液中剂量组NK注射液高剂量组   -1520153050204080   202020202020202020  1987431*322   56065808595859090
肺炎双球菌   生理盐水对照组炎琥宁组苦参碱组NY注射液低剂量组NY注射液中剂量组NY注射液高剂量组NK注射液低剂量组NK注射液中剂量组NK注射液高剂量组   -1015153050204080   202020202020202020  2098432531*   05560808590758595
*：小鼠处于濒死状态而被处死。
试验结果与结论  试验结果见表6。
金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌感染小鼠各治疗组中，炎琥宁组、苦参碱组、NY组合物低中高三个剂量组与NK组合物低中高三个剂量组对小鼠均有保护作用，但NY与NK组合物低、中、高三个剂量组的作用均明显强于炎琥宁组、苦参碱组和生理盐水对照组，且作用效果与组合物的给药剂量有关，高剂量作用最好。提示，牛磺酸与炎琥宁、苦参碱组成的组合物具有协同增效的作用。
试验例6  本发明药物组合物注射液稳定性实验
供试品：
NX组合物注射液：自制，规格：10ml(参见实施例1水针剂处方1的制备)；
NY组合物注射液：自制，规格：10ml(参见实施例1水针剂处方2的制备)；
NK组合物注射液：自制，规格：10ml(参见实施例1水针剂处方3的制备)。
考察项目：性状、含量、有关物质。
长期稳定性实验方法及结果：将本品各组合物置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明本发明药物组合物长期放置基本稳定。
4、具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。
实施例1  本发明药物组合物水针剂的制备
1、处方：
处方1：NX注射液
牛磺酸                                3kg
新鱼腥草素钠                          15g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
注射用水                              加至10000ml
共制备                                1000支
处方2：NY注射液
牛磺酸                                3kg
炎琥宁                                40g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
注射用水                              加至10000ml
共制备                                1000支
处方3：NK注射液
牛磺酸                                3kg
苦参碱                                80g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
注射用水                              加至10000ml
共制备                                1000支
2、制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将聚山梨酯80制成40％的水溶液，加入处方量的新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)加热搅拌溶解完全；PEG400加配液量50％的注射用水混匀，再加入处方量的牛磺酸，加热搅拌溶解完全。
3)合并上述两种溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例2  本发明药物组合物粉针剂的制备
1、处方：
处方1：注射用NX
牛磺酸                                 3kg
新鱼腥草素钠                           15g
聚山梨酯80                             50g
PEG400                                 400ml
甘露醇                                 800g
注射用水                               加至10000ml
共制备                                 1000支
处方2：注射用NY
牛磺酸                                 3kg
炎琥宁                                 40g
聚山梨酯80                             50g
PEG400                                 400ml
甘露醇                                 800g
注射用水                               加至10000ml
共制备                                 1000支
处方3：注射用NK
牛磺酸                                 3kg
苦参碱                                 80g
聚山梨酯80                             50g
PEG400                                 400ml
甘露醇                                 800g
注射用水                               加至10000ml
共制备                                 1000支
2、制备工艺：
1)首先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)取聚山梨酯80制成20％的注射用水，加入处方量的牛磺酸、新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)，加热搅拌溶解完全；PEG400加配液量50％的注射用水，再加入牛磺酸加热搅拌溶解，两者混匀；再加入甘露醇加热搅拌溶解完全，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-40℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃25小时，然后升温至25℃真空于燥5小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例3  本发明药物组合物氯化钠注射液的制备
1、处方：
处方1：NX氯化钠注射液
牛磺酸                                3kg
新鱼腥草素钠                          15g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
氯化钠                                4500g
注射用水                              加至500000ml
共制备                                1000瓶
处方2：NY氯化钠注射液
牛磺酸                                3kg
炎琥宁                                40g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
氯化钠                                4500g
注射用水                              加至500000ml
共制备                                1000瓶
处方3：NK氯化钠注射液
牛磺酸                                3kg
苦参碱                                80g
聚山梨酯80                            50g
PEG400                                400ml
氯化钠                                4500g
注射用水                              加至500000ml
共制备                                1000瓶
2、制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取聚山梨酯80制成20％的注射用水，加入处方量的牛磺酸、新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)，加热搅拌溶解完全；PEG400加配液量50％的注射用水，再加入牛磺酸加热搅拌溶解，两者混匀；将氯化钠用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例4  本发明药物组合物葡萄糖注射液的制备
1、处方：
处方1：NX氯化钠注射液
牛磺酸                               3kg
新鱼腥草素钠                         15g
聚山梨酯80                           50g
PEG400                               400ml
葡萄糖                               25000g
注射用水                             加至500000ml
共制备                               1000瓶
处方2：NY氯化钠注射液
牛磺酸                               3kg
炎琥宁                               40g
聚山梨酯80                           50g
PEG400                               400ml
葡萄糖                               25000g
注射用水                             加至500000ml
共制备                               1000瓶
处方3：NK氯化钠注射液
牛磺酸                               3kg
苦参碱                               80g
聚山梨酯80                           50g
PEG400                               400ml
葡萄糖                               25000g
注射用水                             加至500000ml
共制备                               1000瓶
2、制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)取聚山梨酯80制成20％的注射用水，加入处方量的牛磺酸、新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)，加热搅拌溶解完全；PEG400加配液量50％的注射用水，再加入牛磺酸加热搅拌溶解，两者混匀；将葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.05％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5  本发明药物组合物片剂的制备
1、处方：
处方1：NX片
牛磺酸                         3kg
新鱼腥草素钠                   15g
预胶化淀粉                     500g
微晶纤维素                     100g
2％HPMC水溶液                  适量
硬脂酸镁                       40g
羧甲淀粉钠                     120g
共制备                         6000片
处方2：NY片
牛磺酸                         3kg
炎琥宁                         40g
预胶化淀粉                     500g
微晶纤维素                     100g
2％HPMC水溶液                  适量
硬脂酸镁                       40g
羧甲淀粉钠                     120g
共制备                         6000片
处方3：NK片
牛磺酸                         3kg
苦参碱                         80g
预胶化淀粉                     500g
微晶纤维素                     100g
2％HPMC水溶液                  适量
硬脂酸镁                       40g
羧甲淀粉钠                     120g
共制备                         6000片
2、制备工艺：
(1)将牛磺酸和新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)粉碎过100目筛备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将牛磺酸与新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过20目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的片重压片。
(10)成品全检，包装入库。
实施例6  本发明药物组合物胶囊剂的制备
1、处方：
处方1：NX胶囊
牛磺酸                        3kg
新鱼腥草素钠                  15g
预胶化淀粉                    400g
微晶纤维素                    100g
2％HPMC水溶液                 适量
硬脂酸镁                      40g
共制备                        6000粒
处方2：NY胶囊
牛磺酸                        3kg
炎琥宁                        40g
预胶化淀粉                    400g
微晶纤维素                    100g
2％HPMC水溶液                 适量
硬脂酸镁                      40g
共制备                        6000粒
处方3：NK胶囊
牛磺酸                        3kg
苦参碱                        80g
预胶化淀粉                    400g
微晶纤维素                    100g
2％HPMC水溶液                 适量
硬脂酸镁                      40g
共制备                        6000粒
2、制备工艺：
(1)将牛磺酸和新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)粉碎过100目筛备用。
(2)按照处方量称取原料和辅料。
(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
(4)将牛磺酸、新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)、预胶化淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
(5)过18目筛制颗粒。
(6)颗粒在60℃的条件下烘干。
(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过16目筛整粒，混合均匀。
(8)取样，半成品化验。
(9)按照化验确定的装量装入胶囊。
(10)成品全检，包装入库。
实施例7  本发明药物组合物颗粒剂的制备
1、处方：
处方1：NX颗粒
牛磺酸                     3kg
新鱼腥草素钠               15g
甜菊素                     50g
柠檬酸                     500g
糖粉                       20kg
2％HPMC50％乙醇溶液        适量
共制备                     10000包
处方2：NY颗粒
牛磺酸                     3kg
炎琥宁                     40g
甜菊素                     50g
柠檬酸                     500g
糖粉                       20kg
2％HPMC50％乙醇溶液        适量
共制备                     10000包
处方3：NK颗粒
牛磺酸                     3kg
苦参碱                     80g
甜菊素                     50g
柠檬酸                     500g
糖粉                       20kg
2％HPMC50％乙醇溶液        适量
共制备                     10000包
2、制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将牛磺酸和新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原料和辅料。
3)将牛磺酸、新鱼腥草素钠(或炎琥宁、苦参碱)与甜菊素、柠檬酸、糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在50℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。

Claims (8)

1.一种新的药物组合物，其特征在于，该药物组合物主要由有效剂量的牛磺酸和至少一种抗感染药物制成，其中抗感染药物选自：新鱼腥草素或其药学上可接受的盐、14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐、苦参碱中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或锌盐；其中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为单钾盐、单钠盐或钾钠盐。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，其中的新鱼腥草素药学上可接受的盐为钠盐，即新鱼腥草素钠；其中的14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯盐为钾钠盐，即炎琥宁。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包括以下重量份数的原料药：牛磺酸500～15000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素钠是3～100份，对于炎琥宁是5～200份，对于苦参碱是15～400份。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包括以下重量份数的原料药：牛磺酸1500～6000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素钠是5～30份，对于炎琥宁是20～100份，对于苦参碱是40～200份。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该组合物包括以下重量份数的原料药：牛磺酸3000份，抗感染药物根据药物不同而不同，对于新鱼腥草素钠是15份，对于炎琥宁是40份，对于苦参碱是80份。
7.如权利要求1、4、5、6所述的任一药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物可以制成注射剂或口服制剂。
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