CN101050062A - 磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物微晶玻璃技术领域,具体涉及一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法。作为药物缓释载体的磷酸盐微晶玻璃,其在体内的化学稳定性、对药物释放的可控性将直接影响治疗效果。本发明通过添加熔融助剂、成核剂和溶解抑制剂,控制磷酸盐微晶玻璃的析晶种类、数量,再通过化学溶出获得多孔结构,以达到调控材料化学稳定性和药物释放速率的目的。以本发明提供的一种磷酸钙系微晶玻璃骨药物缓释载体的制备方法,制备的多孔微晶玻璃孔隙贯通、孔隙率可控,具有较高的强度和适宜的化学稳定性,能够和载药颗粒大量复合,材料具有良好的生物相容性,骨诱导活性,无需进行二次手术,可用于治疗硬组织疾病的药物释放载体材料。
Description
技术领域:
本发明涉及生物微晶玻璃技术领域,具体涉及一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法。
背景技术:
局部药物缓释系统可在局部获得持续的较高药物浓度,同时保持较低的全身血药浓度,避免全身系统用药的毒副作用及难进入缺乏血供病灶区的弊端。局部药物缓释系统被认为是治疗骨感染或骨缺损的修复和防止术后病灶扩散的有效方法之一,其由材料载体和药物两部分组成,即将药物储存在载体基材中,制成缓释型的药物。理想的载体材料应满足:(1)使药物释放具有可控性和相对长期性,不产生大量释放对重要结构如脊髓、神经根和血管的损害。(2)能够携带多种药物,(3)具备一定的生物力学强度,并能提供长期的稳定性;(4)带病肿瘤和细胞清除后载体材料利于骨细胞长入,最终能与自体骨形成稳定的骨融合,重建骨的稳定性。酸钙系无机材料具有不影响被载药物活性、生物相容性好、可降解、不需二次手术取出等优点。并且根据给药剂量可制备成孔结构可调的支架,承载不受热稳定限制的多种抗生素、骨生长因子、抗结核药、抗肿瘤药及复合疗效的药物等,因此磷酸钙系药物缓释载体已成为新药开发的重要组成部分。主要包括多孔磷酸三钙陶瓷材料、磷酸钙骨水泥材料和钙磷系生物玻璃材料。
磷酸钙系微晶玻璃能通过其原始组成在一定范围内的变化和热处理条件的改变,可以较容易地控制析出晶相的组成、数量和尺寸,从而达到调控材料的生物力学性能和在体内的稳定性。其次,磷酸钙系微晶玻璃的化学组成与骨组织相似,相对磷酸盐陶瓷而言,具有更好的生物活性,但当磷酸盐玻璃中的Ca/P摩尔比小于0.75时,作为缓释材料的载体在体液环境中的溶解速率过大,稳定性差、强度较底,为此开展了大量研究旨在通过调整Ca/P摩尔比和掺杂方式来改善其生物特性、力学性能和稳定性。主要可分为两类:一是通过提高Ca/P摩尔比来调整玻璃的稳定性,但Ca/P比的提高往往使玻璃的熔融温度大幅度提高,且在玻璃熔制过程发生不可控的析晶,为此通过加入添加剂以降低玻璃熔融温度。主要添加剂有碱金属氧化物(M2O)和碱土金属氧化物(MO),相关专利很多,如专利DE411302报道的CaO-P2O5-MgO-M2O玻璃体系中,当P2O5为27.1-39.9mol%,CaO为22.5-36.0mol%,MgO为5.0-25.0mol%,碱金属氧化物Na2O和K2O的添加量分别达30mol%和12.0mol%时,玻璃体系的熔融温度可降至800℃。专利JP61072653也报道了在Ca/P原子比为f0.5-0.7的体系中加入0.5-5mol%Al2O3和0.05-0.5mol%M2O(M为Na、Ko或Li),可有效降低玻璃的熔融温度。相关专利有JP63008235。二是添加成核促进剂,使在较低温度下热处理时,体内产生成核和析晶,常见的成核促进剂有Al2O3、TiO2等。如专利DE19744809公开了组成为CaO-P2O5-Na2O-K2O-B2O3体系、孔隙率为33-80%的多孔微晶玻璃的制备方法,其在模拟体液(HCl摩尔浓度为0.2M,温度为37℃,pH为7.1-7.5)中的溶解速率为每天300-4000mg/L,当pH大于8时,材料具有优良的化学稳定性,可作为药物缓释载体、硬组织修复和过滤用的材料。日本专利P9301734报道了在CaO-P2O5体系中加入7-13wt%SrO、3-15wt%Al2O3或Ce2O3,或0.001-3wt%的金属Ni、Co、Fe、Rh、Pd、Ti和Ru或相应的化合物,使(CaO+SrO)/P2O5的摩尔比为0.81-0.86。通过熔融和析晶处理制得具有良好化学稳定性和力学性能的微晶玻璃。同样,美国专利US5236495也介绍了在(CaO+SrO)/P2O5摩尔比为0.78-0.86的体系中通过添加Al2O3,Ce2O3和La2O3,制得强度高、化学稳定性好的微晶玻璃的详细制备方法,此材料可用作牙的制备和骨修复材料。相关的专利还包括JP4325442、DE4113021、JP3232739、JP63011545、JP63008235、JP62283836、CN00125701.3、CN88105498.4等。
近年来开展的高Ca/P原子比微晶玻璃的研究旨在解决低Ca/P原子比玻璃高溶解速率、低强度的问题。近期研究发现在磷酸盐玻璃体系中添加MgO、ZnO等氧化物可以有效抑制玻璃的溶解。作为药物缓释载体的磷酸盐微晶玻璃,其在体内的化学稳定性、对药物释放的可控性将直接影响治疗效果。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种磷酸钙系微晶玻璃骨药物缓释载体的制备方法,以该方法制备的多孔微晶玻璃孔隙贯通、孔隙率可控,具有较高的强度和适宜的化学稳定性,能够和载药颗粒大量复合,材料具有良好的生物相容性,骨诱导活性,无需进行二次手术,可用于治疗硬组织疾病的药物释放载体材料。
本发明通过添加熔融助剂、成核剂和溶解抑制剂,控制磷酸盐微晶玻璃的析晶种类、数量,再通过化学溶出获得多孔结构,以达到调控材料化学稳定性和药物释放速率的目的。
本发明提供一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,它包括以下步骤:
1.按CaO∶P2O5∶Na2O∶MgO∶SrO摩尔百分比为41.4~62∶9.80~46∶3.5~7∶1.5~3∶1.5~3将其原料研磨混合均匀,于1250~1350℃熔融3~4小时,淬冷制得透明块状生物玻璃,研磨过筛、备用;
2.将上述生物玻璃粉末成型为直径Ф20mm,厚5mm的圆片,在650~780℃进行微晶化处理,处理时间为4~12小时,得到主晶相为Ca2P2O7的微晶玻璃;或在高于晶化温度进行过析晶热处理,即在800~900℃处理0.5小时,获得主晶相为Ca2P2O7,还有少量锶磷灰石Ca2Sr8(PO4)6(OH)2和Ca9NaMg(PO4)7的微晶玻璃;
3.将微晶玻璃样品浸泡在30℃、1mol/L的HCl溶液中12~24小时,取出后用蒸馏水冲洗数次,得到孔贯通、孔隙率为40~67%的多孔微晶玻璃;
制备上述生物微晶玻璃采用P2O5的化合物是NH4H2PO4或(NH4)2HPO4或两者的混合物;
制备上述生物微晶玻璃采用CaO的化合物是CaCO3或Ca(OH)2;
制备上述生物微晶玻璃采用Na2O的化合物是Na2CO3;
制备上述生物微晶玻璃采用MgO的化合物是MgCO3、Mg(OH)2或(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O;
制备上述生物微晶玻璃采用SrO、Sr(NO3)2作为Sr的来源。
本方法制备的磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的孔隙率为40~67%,孔相互连通,孔径范围为纳米至微米级,材料的抗压强度在5.5~17MPa。在模拟体液中的实验结果表明:多孔支架的溶解性和组成变化,符合骨修复药物载体的要求。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的微晶玻璃在模拟体液中的溶解失重曲线
图2是本发明实施例1制得的微晶玻璃在模拟体液中浸渍一周后的显微照片
具体实施方式:
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述:
实施例1:孔隙率可控的磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体
将组成为CaO-P2O5-Na2O-MgO-SrO,其摩尔百分比为54CaO∶33P2O5∶7Na2O∶3MgO∶3SrO的体系作为基础玻璃,其原料为化学纯CaCO3、NH4H2PO4、Na2CO3、(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O和SrO。按设计的配方精确称取制备100g玻璃所需的原料:44.9克CaCO3、31.4克NH4H2PO4、6.2克Na2CO3、14.4克(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O和3.1克SrO。将所称原料充分均匀混合,倒入刚玉坩埚内,在900℃下预烧1h取出;煅烧物粉碎后,加到刚玉坩埚内,在1350℃下进行玻璃熔化,并进行数次搅拌,使玻璃液均化,1小时后将玻璃液倒入冷水中淬冷,再将玻璃熔块碾磨、过筛、干压成型。将成型试样在780℃和880℃分别进行晶化处理8和0.5小时,获得微晶玻璃,用X-射线衍射分析,微晶玻璃由Ca9NaMg(PO4)7、β-Ca2P2O7、Ca2Sr8(PO4)6(OH)2和无定形玻璃组成。然后在30℃温度下将微晶玻璃样品浸泡在1mol/L的HCl溶液中12~24h,取出后用蒸馏水冲洗数次,得到孔相互贯通、孔隙率为42%的多孔微晶玻璃。
实施例2:孔隙率可控的磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体
将组成为CaO-P2O5-Na2O-MgO-SrO,其摩尔百分比为50∶41.7∶5.3∶1.5∶1.5的体系作为基础玻璃,其原料为化学纯CaCO3、NH4H2PO4、Na2CO3、(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O和SrO。按设计的配方精确称取制备100g玻璃所需的原料:45.8克CaCO3、44.1克NH4H2PO4、0.5克Na2CO3、8.2克(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O和1.4克SrO。将所称原料充分均匀混合,倒入刚玉坩埚内,在900℃下预烧1h,取出,煅烧物粉碎后,加到刚玉坩埚内,在1260℃下进行玻璃熔化,并进行数次搅拌,使玻璃液均化,1小时后将玻璃液倒入冷水中淬冷,再将玻璃熔块碾磨、过筛、干压成型。将成型试样在680℃和750℃分别进行晶化处理6和0.5小时,获得微晶玻璃,用X-射线衍射分析,微晶玻璃由Ca9NaMg(PO4)7、β-Ca2P2O7、Ca2Sr8(PO4)6(OH)2和无定形玻璃组成。然后在30℃温度下将微晶玻璃样品浸泡在1mol/L的HCl溶液中12~24h,取出后用蒸馏水冲洗数次,得到孔相互贯通、孔隙率为58%的多孔微晶玻璃。
实施例3:实施例1的溶解性能实验
将微晶玻璃试样用超声波在去离子水中清洗,于烘箱中烘干,精确称取试样质量,试样总质量为12克。在500mL聚乙烯塑料瓶中放入400mL的模拟体液中,其pH值为7.1-7.3,再将瓶置入37℃的恒温槽中(恒温精度为±1℃),待所需水浴温度稳定0.5h后,将待测试样装入瓶中后将瓶密封,并置于摇床中,同时开始计算微晶玻璃受模拟体液浸渍的时间,玻璃在模拟体液中浸渍前后的重量用万分之一的电光天平进行测量、微晶玻璃的失重由下式表示:
式中:W为玻璃单位表面积的失重/mg·cm2,W1、W2为玻璃试样受水浸渍前后的重量/mg,S为玻璃的表面积/cm2。
试样在模拟体液中溶解情况如图1所示。在第8天溶解量达到最大,随后溶解速率减小,在浸渍试样表面有纳米多孔羟基磷灰石层生成,如图2所示。因此多孔微晶玻璃作为骨修复药物载体时,在体内降解时即可以实现药物的缓释作用,又能保证支架的强度不下降。
Claims (6)
1、一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于它包括以下步骤:
A)按CaO∶P2O5∶Na2O∶MgO∶SrO摩尔百分比为41.4~62∶9.80~46∶3.5~7∶1.5~3∶1.5~3将其原料研磨混合均匀,于1250~1350℃熔融3~4小时,淬冷制得透明块状生物玻璃,研磨过筛、备用;
B)将上述生物玻璃粉末成型为直径Φ20mm,厚5mm的圆片,在650~780℃进行微晶化处理,处理时间为4~12小时,得到主晶相为Ca2P2O7的微晶玻璃;或在800~900℃处理0.5小时,获得主晶相为Ca2P2O7,还有少量锶磷灰石Ca2Sr8(PO4)6(OH)2和Ca9NaMg(PO4)7的微晶玻璃;
C)将微晶玻璃样品浸泡在30℃、1mol/L的HCl溶液中12~24小时,取出后用蒸馏水冲洗数次,得到孔贯通、孔隙率为40~67%的多孔微晶玻璃。
2、根据权利要求1所述的一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于其中P2O5的原料是NH4H2PO4或(NH4)2HPO4或两者的混合物。
3、根据权利要求1所述的一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于其中CaO的原料是CaCO3或Ca(OH)2。
4、根据权利要求1所述的一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于其中Na2O的原料是Na2CO3。
5、根据权利要求1所述的一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于其中MgO的原料是MgCO3、Mg(OH)2或(MgCO3)4Mg(OH)2·5H2O。
6、根据权利要求1所述的一种磷酸钙系微晶玻璃药物缓释载体的制备方法,其特征在于其中SrO的原料是SrO或Sr(NO3)2。
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