CN101049297B - 一种高dha型-乙酯和epa-乙酯的脂肪酸乙酯及其制造方法和制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种高DHA型、高纯度DHA和EPA的脂肪酸乙酯，它含有重量百分比为80％以上的EPA-E和DHA-E，且EPA-E与DHA-E的重量比为1：1.01-38。本发明还提供一种治疗或预防高血脂、心绞痛和脑梗塞的制剂，其中的药液为所述的高DHA-E型、高纯度的DHA-E和EPA-E脂肪酸乙酯。本发明还提供高DHA型、高纯度DHA和EPA的脂肪酸乙酯的制备方法，其是以EPA-E和DHA-E的总含量占原料总重量70—79％的鱼油乙酯为原料，用真空扫底附膜挥发精馏法精馏，所述的真空扫底附膜挥发精馏法是：采用真空附膜挥发精馏方法制得上述高DHA-E型、高EPA-E和DHA-E的总含量的脂肪酸乙酯，所述的真空附膜挥发是指将所述原料通过旋片将原料液体以薄膜形式带出液面以上进行真空挥发气化的过程，该真空挥发气体再通过精馏得到本产品。

Description

一种含DHA-乙酯和EPA-乙酯的脂肪酸乙酯及其制造方法和制剂

技术领域

本发明涉及一种高DHA-E型、EPA-E和DHA-E的总含量高的脂肪酸乙酯及其制造方法和制剂。特别是一种用于治疗或预防高脂血症、心绞痛和脑梗塞的制剂。制剂中二十碳五烯酸乙酯(EPA-E)和二十二碳六烯酸乙酯(DHA-E)是有效成分，该有效成分的含量达到重量百分比的80％以上。高DHA-E型是指DHA-E的含量高于EPA-E的含量，EPA-E与DHA-E的重量比为1∶1.01-38。上述的所述的脂肪酸乙酯可简称作高DHA-E型高纯度的脂肪酸乙酯。

技术背景

鱼油中含有EPA、DHA等不饱和脂肪酸大多作为食品添加剂或保健食品，现有技术中高纯度混合脂肪酸专利如US5502077A，其乙酯型混合脂肪酸都是高EPA型的，其EPA-E∶DHA-E为1∶1到2∶1。目前世界上唯一的高纯度的多烯酸乙酯制剂(OMACOR Summary of product characteristics)，只是高EPA-E型，主要用于治疗高甘油三酯血症。曾有人提到人心源性猝死与全血水平中DHA含量低有关。目前，由于现有技术的原因，尚没有高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯产品及制剂。关键原因是高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯在制造上有困难，现有二氧化碳超临界萃取和柱色谱技术在加工油脂方面尚不具备实用性。由于DHA含碳数和双键数都是最高，蒸发时沸腾温度高，DHA对热相当敏感，在现有的真空精馏或分子精馏的高温精馏下，极易造成DHA等的劣变或聚合，既增加了杂质又降低其含量。而精馏EPA时沸腾温度比DHA低的多，对热也远不如DHA敏感。在蒸发精馏EPA时，不容易发生劣变和聚合。因此，用现有技术只能制造高EPA型高纯度脂肪酸乙酯产品，而制造高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯产品尚不具备实用性。

发明内容

本发明的目的是提供一种高DHA型、高纯度的DHA和EPA的脂肪酸乙酯及其制造方法和制剂，该制造方法简便、获得的EPA-E和DHA-E的总含量大于80％重量百分比，DHA-E的含量高于EPA-E的含量；所述的制剂是一种用于治疗或预防高血脂、心绞痛和脑梗塞的制剂。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种高DHA型、高纯度的DHA和EPA的脂肪酸乙酯，其特征在于：它含有重量百分比为80％以上的EPA-E和DHA-E，且EPA-E与DHA-E的重量比为1∶1.01-38。

上述脂肪酸乙酯的制备方法为：

以EPA-E和DHA-E的总含量占原料总重量70-79％的鱼油乙酯为原料，用真空扫底附膜挥发精馏法精馏，所述的真空扫底附膜挥发精馏法是：采用附膜挥发精馏方法制得EPA-E和DHA-E的重量百分比为80％以上，且EPA-E与DHA-E重量比为1∶1.01-38的脂肪酸乙酯，所述的附膜挥发是指通过旋片将原料液体以薄膜形式带出液面以上进行挥发气化的过程，该挥发气体再通过精馏得到本产品。

所述附膜挥发是使液体原料通过一扫底附膜器上的所述旋片将液体带出液面以上，液体附着在该旋片表面上形成液膜，在液面上的真空中进行所述挥发气化过程。

更具体地，在精馏设备中的塔底真空扫底附膜挥发釜内，设置一釜底扫底真空附膜挥发装置，该装置的主轴上通过铰接轴固设若干所述旋片，该旋片距离挥发釜内壁的距离为：当旋片随主轴转动到挥发釜的下部时叶片与釜内壁接触，当旋片转到挥发釜上部时与釜内壁之间具有一间隙；物料在真空扫底附膜挥发釜内受到釜底扫底真空附膜挥发装置上铰接轴上的转动叶片扫动，使物料不断地被扫动，并使液体物料随叶片上升到液面上面，在扫底附膜挥发装置表面附着的液膜，在釜内液面上方的真空挥发空间进行挥发，挥发的气体进入位于釜上方的塔节内传质精馏，再经塔顶冷凝、部分回流或不回流和出料得到所述产品。

所述精馏塔内真空度为2-15Pa；塔底温度为140-195℃。

所述精馏塔的塔顶温度为50-120℃；理论塔板数为2-10；回流比为(0-2)∶1。

一种治疗或预防高血脂、心绞痛和脑梗塞的制剂，其特征在于：所述的制剂中的药液为权利要求1中所述的高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯。

所述的高纯度脂肪酸乙酯，是指其中的EPA-E和DHA-E的重量百分比含量为80％以上。

所述的高DHA-E型脂肪酸乙酯是指其中的DHA-E的重量大于EPA-E的重量，并且其重量比：(EPA-E)/(DHA-E)＝1∶1.01-38。

所述的制剂为软胶囊。

所述软胶囊中含有抗氧化剂维生素E。

其中关键点之一为在操作中通过所述真空扫底附膜挥发装置连续不断地对釜底进行扫底。

作为一般的精馏操作，使蒸发釜中的液体物料蒸发成气态，就要加热液体使其沸腾，对于热敏性液体，可以通过降低釜内压力降低蒸发温度确保物料不劣变和聚合，但即使真空度再大，靠近加热壁面的液体总要被加热到较高温度，而用常规精馏方法提纯脂肪酸乙酯，由于加热壁面附近的液体过热，产生热劣变，是使得产品纯度特别是DHA-E的纯度无法提高的主要原因之一。

而本发明，提出在操作过程中通过真空扫底附膜挥发装置不断地扫底，不使液体在加热壁面上停留，就有效避免了由此产生的热劣变和聚合。

其中关键点之二为无热源的真空扫底附膜挥发装置将液体物料带出液面以上，形成液膜在所述的真空挥发空间进行挥发。

在常规的蒸馏操作中，蒸发釜中液体的蒸发都是沸腾蒸发，使液面以下的液体沸腾比使液面上液体蒸发困难，尤其是釜底的液体蒸发更难，因为其受到上部液层的压力，沸点升高，要克服液层压力使之沸腾，就需要升高加热温度，这样，壁面附近的物料温度就比较高，热劣变就会发生。

本方法是通过将液体物料带出液面以上并形成液膜在真空环境中做挥发气化解决该矛盾的。

本方法是无热源的附膜器转至液面上面时，其带出的液体在其表面形成附膜挥发气化。由于附膜器上无热源，附膜不能沸腾蒸发，只能真空挥发。釜内的液体由于附膜器的扬汤止沸作用，也沸腾不了。无热源的附膜挥发温度显然很低，一般在140-195℃就可以进行。该温度远低于210℃的脂肪酸乙酯，特别是DHA-E热劣变温度，因此，用此法精馏脂肪酸乙酯、特别是DHA-E液体物料不易发生热劣变。

本发明在精馏领域中提出一个“挥发精馏”的新概念，它改变了常规的有热源沸腾蒸发的概念和做法，而代之以真空无热源附膜挥发的概念和做法，使精馏操作温度降低至DHA-E热劣变温度以下，使DHA-E热劣变减少发生，甚至不发生，故此精馏脂肪酸乙酯的纯度大为提高，并保证高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯的制造成功。这是本发明的重要特征之一，它突破了现有技术制造高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯的难关。

本发明所述的真空附膜挥发精馏法及其真空附膜挥发精馏塔的一个优选技术方案为：所述的真空附膜挥发精馏塔包括：底部的真空扫底附膜挥发釜，其上部设有的带填料的塔节，塔节上面的塔顶、冷凝器及其真空泵。

附图说明

下面结合附图对本发明作进一步说明：

图1是本发明提供的精馏塔的结构示意图；

图2是本发明所使用的精馏塔的上部冷凝装置的结构示意图；

图3是本发明挥发釜中设置无热源扫底和液体物料成膜挥发装置的结构示意图；

图4是另一种无热源扫底和液体物料成膜挥发装置的结构示意图；

图5是又一种无热源扫底和液体物料成膜挥发装置的结构示意图；

具体实施方式

如图3所示，其中的真空扫底附膜挥发釜6包括一个卧式圆筒形釜体61，釜体61的下部设有加热器5，釜体61的上部设有挥发气出口，通向精馏塔塔节7。在釜体61内设有扫底附膜挥发装置，其包括主轴1，主轴1的轴线与圆筒形釜体的轴线是重合的，釜体的一端设有驱动装置(图中未示出)，主轴1的一端密封地穿出釜端壁与驱动装置连接，驱动该主轴1转动，在主轴1上，以主轴为中心垂直于主轴1固定安装若干个直径小于釜内径的等直径的圆环形支架2，在这些圆环形支架2上的圆周方向上平行于主轴1地均布固定安装若干根(图上所示为12根)铰接轴3，在这些铰接轴3上活动地安装扫底附膜器4，扫底附膜器4在本方案中为弧形叶片，该弧形叶片4的凹面朝向圆环形支架2而凸面朝外。在主轴1带动圆环形支架按箭头D的方向转动过程中，铰接在圆环形支架2上的叶片4可绕铰接轴转动，扫底附膜器上不设热源，其随主轴1转动，主轴1的转速为30-150转/分，优选50-100转/分。

当叶片4转到挥发釜的上部时，在重力的作用下叶片4收拢搭落在支架上不与釜的内壁接触，由于附膜器上无热源，其表面带出去的液体附着膜不能沸腾蒸发，只能在真空中挥发。当叶片4转到挥发釜下部时，在重力作用下叶片张开下垂，其外侧面与下部釜内壁接触式扫过，使釜内壁上的液体不在内壁上停留，而不停地流动。

圆环形支架2在主轴上的设置密度和弧形叶片的宽度的匹配关系应使弧形叶片能覆盖釜内壁的整个长度方向和圆周方向的。

扫底附膜器除了上述优选形式外，还可制成如图4的形式，其中的扫底附膜器是一根辊子4’，它安装在一个转轴架41’上，该转轴架可转动地安装于圆环形支架2的铰接轴3上。扫底附膜器还可以按如图5所示制成圆筒42”，其可转动地套设在铰接轴3上，用其替代所述的弧形叶片。在挥发釜内加入所述原料A，原料液面距挥发釜的釜顶有一个空间，构成挥发空间B。通过设在挥发釜下部的所述加热装置5加热挥发釜下部的釜壁及釜内液体物料。扫底附膜器4在挥发空间B中产生挥发气体进入塔节7。所述的塔底液体温度，即对脂肪酸乙酯而言为140-195℃。

挥发气在塔节7中的填料上传质交换后进入塔顶8。本精馏塔塔节的截面可以是圆形的，也可以是正方形或长方形的。填料可以是压延孔板波纹填料，或是金属丝网波纹填料，优选后者。理论塔板数为2-10，优选为8。

在填料上传质交换后的气体上升至塔顶8。塔内的真空度为2-15Pa。

本精馏塔塔顶部分设有冷凝液收集槽809、馏份采出口C或811、回流管口D或812和回流液分配器810。所述冷凝液收集槽809设于所述冷凝器9的下面。所述馏分采出口C通过管路811于所述的收集槽809连接，该管路设分支回流管D和812，所述回流管D于设于塔节上方的回流液分配器810连接。塔顶温度为50-120℃，回流比为(0-2)∶1，优选0.6∶1。

本精馏塔塔顶的所述冷凝器可以是列管式结构。

所述冷凝器也可以是斜面平板式结构，它包括一个其内设供冷却剂通过通道的平板冷凝器9，该冷凝器9倾斜地固定置于塔顶上的顶部，所述冷凝液收集槽809设于该平板冷凝器的较低一端的下面。由塔节上来的气体接触到该冷凝器倾斜表面冷凝成液体流至收集槽809中，其或者通过采出支路811和C被采出，或者从回流支路812和D回流到分配器810，经过分配器流至塔节的填料中。

本发明提供的高DHA-E型高纯度DHA和EPA的脂肪酸乙酯的制备方法，通过扫底和挥发避免了接触过热和沸腾蒸发的高温，从而避免了热劣变的发生，使高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯的制造得以实现。本发明提供的高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯的制备设备为完成本发明提供的方法提供了结构简单、使用方便的装置，为使本方法获得完美的效果提供了可靠的保证。

本发明不仅可以用于脂肪酸乙酯的精馏，也可以用于它的其它生产过程以及其它热敏物质的生产过程。

实施例1：

本发明提供的高DHA-E型、EPA-E和DHA-E高纯度脂肪酸乙酯的制备方法是：

首先对于EPA-E和DHA-E总量为25％左右重量百分数的鱼油进行乙酯化，再将乙酯化的鱼油乙酯通过常规尿素包合法进行预处理，所述尿素包合法的工艺过程为现有技术。该工艺可采用刊登在1997年3月第1期《农业工程学报》上“尿素包接法预浓缩鱼油生理活性组分的研究”一文(作者：李国文等)中公开的尿素包合法。或是采用《中国油脂》1997年第22卷第5期公开的“尿素包合法富集鱼油中的EPA和DHA的研究”中的工艺。经过处理将鱼油乙酯中的EPA-E和DHA-E含量提高到74.3％重量百分数，形成中含量原料。

以上所述的中含量脂肪酸乙酯作为原料，加入到真空附膜挥发精馏塔中进行真空附膜挥发精馏。

本方法包括以下步骤：

步骤1：将所述原料加入到这样的真空附膜挥发精馏塔中，

该真空附膜挥发精馏塔包括下列部分：底部的真空附膜挥发釜、其上部带填料的塔节，再上面的塔顶、冷凝器以及真空泵，所述真空附膜挥发精馏釜中设有无热源的扫底和液体物料真空挥发装置，简称真空扫底附膜挥发装置，其与设在所述挥发釜外的驱动装置连接，釜底部设有加热装置，所述原料加入到该挥发釜中，在釜内液面上方具有一个真空挥发空间；

步骤2：真空精馏中挥发釜中生成挥发气：

开启所述挥发釜的加热装置、顶部冷凝器、真空泵以及真空扫底附膜挥发装置，进行真空精馏，通过所述真空扫底附膜挥发装置，连续不断地进行如下操作：

a，不间断地扫过液面以下的釜内壁，扫动接触釜壁的液体，使之流动起来，而不在加热壁面上停留；

b，无热源的真空扫底附膜挥发装置不断地将液体物料带出液面以上并在该真空扫底附膜挥发装置表面形成附着液膜，该液膜在所述真空挥发空间进行挥发气化；

步骤3：上升挥发气在塔节内传质精馏

釜中的液体物料挥发气体上升至塔节中，在塔节中的填料上传质交换，进行组分分离、脱色和脱味等；

步骤4：塔顶冷凝、采出和回流

通过塔节部分的挥发气在塔的顶部的冷凝器上冷凝为液态馏分，馏分的采出和回流均在塔顶进行，由塔顶的采出口可采出经检验(EPA-E)与(DHA-E)的总含量占总馏出产品重量的80％以上，且(DHA-E)含量高于(EPA-E)含量的高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯产品。

本发明提供的高DHA-E型、高EPA-E和DHA-E的总含量的脂肪酸乙酯的制造方法中的关键点就在于在塔底真空扫底附膜挥发釜中的操作。

具体操作条件为：向釜中加入100Kg中含量原料。真空附膜挥发装置为如图3所示的结构，扫底附膜挥发器4为弧形叶片式结构。主轴的转速为80转/分。精馏塔的理论塔板数为8，使用压延孔板波纹填料。塔底温度为150-175℃，塔顶温度为60-110℃，真空度为5-10Pa，回流比为0.6∶1，精馏时间为24小时。

精馏得到52Kg产品，其中(EPA-E)与(DHA-E)的总含量占的重量百分比为85.29％，(EPA-E)与(DHA-E)的重量比为1∶2.15，成为高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯，产品为淡黄色油状液体。

实施例2：

按实施例1同样的方法预处理得到的同样的中含量原材料100Kg加入到与实施例1同样的真空精馏塔的挥发釜中进行精馏。其真空附膜挥发装置的结构与实施例1相同。具体的操作条件为：主轴的转速为60转/分，塔板数为4，使用金属丝网波纹填料。塔底温度为160-180℃，塔顶温度为55-100℃，真空度为8-12Pa，回流比为0.6∶1，精馏时间为28小时。

精馏得到56Kg产品，其中(EPA-E)与(DHA-E)的总含量占产品总量的重量百分比为84.72％，(EPA-E)与(DHA-E)的重量比为1∶1.86，成为高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯产品。

实施例3：

按实施例1同样的方法预处理得到的同样的中含量原材料100千克加入与实施例1相同的真空精馏塔的挥发釜中进行精馏，真空附膜挥发装置的实施结构同实施例1，具体的操作条件为：主轴的转速为100转/分，塔板数为2，使用压延孔板波纹填料。塔底温度为170-185℃，塔顶温度为65-110℃，真空度为3-8Pa，回流比为1∶1，精馏时间为30小时。

精馏得到60千克产品，其中(EPA-E)与(DHA-E)总含量占产品总量的重量百分比为82.44％，(EPA-E)与(DHA-E)的重量比为1∶1.09，成为高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯产品。

实施例4：

按实施例1同样的方法将含量为27％的毛鱼油，预处理成(EPA-E)与(DHA-E)总含量为77％、EPA∶DHA＝1∶1.35的的中含量原材料。

以上述中含量脂肪酸乙酯为原料，向与实施例1相同的精馏塔的挥发釜中加入100Kg。其真空附膜挥发器的结构与实施例1相同。主轴的转速为80转/分，精馏塔的理论塔板数为8，使用金属丝网波纹填料。塔底温度为160-180℃，塔顶温度为60-100℃，真空度为8-13Pa，回流比为0.6∶1，精馏时间为28小时。

精馏得到60Kg产品，其中(EPA-E)与(DHA-E)的总含量占产品总量的重量百分比为85.17％，(EPA-E)与(DHA-E)的重量比为1∶9.73，成为高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯产品。

实施例5：

使用与实施例4相同的中含量原料。

真空附膜挥发精馏塔的结构与实施例1基本相同。只是真空附膜挥发器为图4的结构，扫底附膜挥发器为辊子4’结构。主轴的转速为90转/分。精馏塔的理论塔板数为9，为金属丝网波纹填料。塔底温度为160-190℃，塔顶温度为65-100℃，真空度为8-13Pa，回流比为(1-1.5)∶1，精馏时间为35小时。

精馏得到26Kg产品，其中(EPA-E)与(DHA-E)的总含量占产品总量的重量比为85.5％，(EPA-E)与(DHA-E)的重量比为1∶38.2，成为高DHA-E型的高纯度脂肪酸乙酯产品。

下面通过表1给出五种配方中高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯的组成：

表1

稳定性试验证明：影响高DHA-E型高纯度脂肪酸乙酯稳定性的关键因素是与空气接触，明胶软胶囊能有效地使脂肪酸乙酯与空气隔绝。所以，本发明主要制成明胶软胶囊制剂。胶囊内药液加入适当的维生素E等抗氧化剂。明胶中按比例加入甘油等增塑剂和适当的防腐剂等(胶囊的制法为常规方法)。

药物制剂制备实施例1：

(0.3g/胶囊)软胶囊成分配方：

DHA-E	180.4毫克/胶囊
		EPA-E	83.7毫克/胶囊
(DHA-E)+(EPA-E)	264.1毫克/胶囊
		(DHA-E)∶(EPA-E)	2.16∶1
维生素E(天然)	1.2毫克/胶囊(占药液的0.4％)
		明胶	101.4毫克/胶囊
甘油	40.4毫克/胶囊

按此配方制成软胶囊剂。

(维生素E∶药液＝300∶1.2)

药物制剂制备实施例2：

(0.6g/胶囊)软胶囊成分配方：

DHA-E	366毫克/胶囊
		EPA-E	192毫克/胶囊
(DHA-E)+(EPA-E)	558毫克/胶囊
		(DHA-E)∶(EPA-E)	1.91∶1
维生素E	2.4毫克/胶囊(占药液的0.4％)
		明胶	196毫克/胶囊
甘油	94毫克/胶囊

按此配方制成软胶囊剂。

药物制剂制备实施例3：

(1g/胶囊)软胶囊成分配方：

DHA-E	560毫克/胶囊
		EPA-E	280毫克/胶囊
(DHA-E)+(EPA-E)	840毫克/胶囊
		(DHA-E)∶(EPA-E)	2∶1
维生素E	4毫克/胶囊(占药液的0.4％)
		明胶	260毫克/胶囊
甘油	104毫克/胶囊

按此配方制成软胶囊剂。

药物制剂制备实施例4：

(1g/胶囊)软胶囊成分配方：

DHA-E	833毫克/胶囊
		EPA-E	22毫克/胶囊

DHA-E	833毫克/胶囊
		(DHA-E)+(EPA-E)	855毫克/胶囊
(DHA-E)∶(EPA-E)	38∶1
		维生素E	4毫克/胶囊(占药液的0.4％)
明胶	260毫克/胶囊
		甘油	104.毫克/胶囊

按此配方制成软胶囊剂。

将表1中2、3、4配方的药物制剂进行如下毒理实验和临床试验，其结果如下：

1、临床试验：

A、对表1中的配方2(有效成份含量为84.72％，EPA/DHA等于1∶1.86)进行的防治高脂血症的试验。

(1)病例选择

选择61例合并高脂血症的非胰岛依赖型的糖尿病患者进行临床试验，选择条件为：

①血糖控制稳定2个月以上，

②停用一切血脂药1个月以上，

③连续两次测试总胆固醇(TC)250mg/dL或甘油三酯(TG)200mg/dL的患者，

④半年内无心脑血管意外，其它严重疾病及急性糖尿病并发症者，肝功能正常者，尿常规中蛋白“+”以内者。

(2)临床观察

上述选中的61例患者分成治疗组(T组)和对照组(C组)两个组进行临床观察。两个组的给药情况见表A。

表A

结果

1、两组调节血脂的作用比较，T组在升高血清HDL-C较C组明显(P＜0.01)。

2、两组患者服药3个月的肝肾功能、血尿常规和血小板计数都无异常变化。T组病人未诉特殊不适；C组30％服药诉有鱼腥味。

我们在3个月的临床观察中，高DHA乙酯制剂能明显地降低血清TC、TG及APOB。且高DHA乙酯制剂还具有如下特点：服用剂量小；服后无鱼腥味；能明显地升高HDL-C(P＜0.01)。

高DHA乙酯制剂与高EPA乙酯制剂的调节血脂作用比较表(X±S)

注：1、与治疗前自身比较：“-”、“+”表示减少或增加，“↓”“↑”表示下降或上升，*P＜0.05，**P＜0.01。

2、与高EPA乙酯产品比较△P＜0.05    △△P＜0.01。

B、用表1中配方3(有效成分含量85.29％，EPA/DHA＝1∶2.15)药品治疗100例冠心病、心梗、糖尿病患者的临床疗效初步观察。

高DHA型，高纯度脂肪酸乙酯药品的主要药理作用能有效地抑制血小板聚集，升高高密度脂蛋白、降低甘油三酯、溶解纤维蛋白、降低血液粘度、软化血管等，所以用其做治疗冠心病、心绞痛的临床试验。

(1)病例选择

选出100例患者，男性76例、女性24例，年龄在45岁以下者10例，46-60岁的66例，61岁以上的24例，病程在1年以内的20例，1-5年的45例，6年以上的35例，合并症：高血压45例，脑血栓5例，糖尿病2例，陈旧性心肌梗塞18例，心律失常14例。

(2)用法用量：将配方3的药液制成装量为0.3g的软胶囊。每人每日服用1.8g(每次服2粒(0.3g/粒)，每日三次)30天为一疗程，治疗期间除必要时用硝酸甘油临时对症处理外，一律停服其它治疗冠心病的药物和对血脂有影响的药物。

(3)临床疗效：服药30天症状消失者25例，心绞痛程度显著减轻，发作次数减少者63例，无变化者12例，总有效率为88％，7例室性早搏，5例减少，2例无变化，7例例房性早搏，5例减少，对并有高血压者45例中，有15例高血压(I-II)降至正常，25例较前有不同程度的下降，5例血压无变化。5例脑血栓的患者也有不同程度的好转。

(4)心电图疗效：一疗程100例中，ST-T改善明显者10例，改善者28例，总有效率38％。其中1例合并脱发和神经性皮炎患者，脱发和神经性皮炎获得了满意的效果。

小结：根据100例观察结果：我们认为高DHA乙酯制剂有改善心绞痛症状和心电图作用对轻中度高血压也有较好的疗效，可作为治疗冠心病、心绞痛药物之一。

C、用表1中配方4(有效成分含量85.17％，EPA/DHA＝1∶9.73)药品治疗脑血管病的疗效观察。

本配方中DHA-A的含量非常高。有关观察表明DHA能突破血脑屏障进入大脑，并且DHA在人脑的灰质、白质、视网膜及神经组织中大量存在，对人体各神经系统的功能起十分重要作用，因此用其做治疗脑血管病的临床观察试验。

(1)病例选择

选出30例脑血管病的患者进行临床用药观察，其中脑梗塞11例、脑外伤术后6例、脑萎缩2例、脑动脉硬化痴呆4例、高血压脑出血术后5例、脊髓内肿瘤2例(术后)。

(2)药品用法用量：

将配方4的药液制成装量为0.3g的软胶囊。每人每日服用1.8g(每次服2粒(0.3g/粒)，每日三次)30天为一疗程，患者服用本配方4-6疗程，用药期间未用其它同类药物。

(3)临床疗效

显效情况：CT检查梗塞灶或软化灶消失或缩小者9人，偏瘫肌力从I级恢复至III级7人，偏瘫患者恢复自己行走、生活自理和工作的9人计25人

显效率：83.3％。

有效情况：症状有改善的(如脑萎缩由进行性转为改善的)3人。

有效率：93.3％。

通过对上述30例患者临床用药观察结果表明：高DHA乙酯药品，对脑梗塞、脑体伤后恢复期、脑萎缩、脑动脉硬化、高血压脑出血恢复期以及脊髓损伤的后遗症均能起到治疗作用，有效率达93.3％、显效达83.3％。全部患者用药后未发现不良反应。

小结：根据上述30例脑血管病患者的临床用药治疗观察，高DHA-E型高含量脂肪酸乙酯药品对脑血管的治疗有明显治疗效果，可作为治疗脑血管病的药物之一。

2、本发明提供的制剂的毒理试验如下：

毒理试验：

1、对表1中的配方2(含量为84.72％，EPA/DHA＝1∶1.86)进行的毒理试验。

(1)急性毒性试验

对体重为18-20g的♀♂小鼠各10只，每次灌胃给予本品0.8ml/只，一日2次，给药后观察7日，结果见下表：

由上表可见，本品每次以0.8ml/只给小鼠灌胃，观察七天，结果未见异常。

(2)蓄积毒性试验

对上述小鼠♀♂各20只，第一天灌胃给予本品0.16ml/只，以后剂量按1.5倍每4天递增一次，剂量安排见下表：

结果：未见死亡

结论：本品按累积剂量8.4ml/只，分20天给小鼠灌胃，结果未见蓄积毒性。

2、对表1中的配方3(含量为85.29％，EPA/DHA＝1∶2.15)进行的毒理试验

(1)急性毒性试验

对体重为18-22g的♀♂小鼠各10只，每次灌胃给予本品0.8ml/只，一日2次，给药后观察7日，结果见下表：

由上表可见，本品每次以0.8ml/只给小鼠灌胃，观察七天，结果未见异常。

(2)蓄积毒性试验

对上述小鼠♀♂各20只，第一天灌胃给予本品0.16ml/只，以后剂量按1.5倍每4天递增一次，共灌胃给予本品20天。

结果：未见死亡。

结论：本品按累积剂量8.4ml/只，分20天给小鼠灌胃，结果未见蓄积毒性。

3、对表1中的配方4(含量为85.17％，EPA/DHA＝1∶9.73)进行毒理试验。

(1)急性毒理试验

对体重为18-20g的♀♂小鼠各10只，每次灌胃给予本品0.8ml/只，一日2次，给药后观察7日，结果见下表：

由上表可见，本品每次以0.8ml/只给小鼠灌胃，观察七天，结果未见异常。

(2)蓄积毒性试验

对上述小鼠♀♂各20只，第一天灌胃给予本品0.16ml/只，以后剂量按1.5倍每4天递增一次，共灌胃给予本品20天。

结果：未见死亡。

结论：本品按累积剂量8.4ml/只，分20天给小鼠灌胃，结果未见蓄积毒性。

本发明的优点是：

本发明在制备方法上采用了真空附膜挥发精馏法，实现低温挥发精馏，克服了现有工艺使DHA-E热劣变的问题，从而获得高DHA-E型、EPA-E和DHA-E的总含量高达重量百分比80％以上，且其中DHA-E与EPA-E的重量比为1.01-38∶1，利用本发明的高DHA-E型、高纯度脂肪酸乙酯作为有效成分的制剂，在临床试用上显示如下独特的治疗功能：

(1)升高HDL-2，具有更强的抗动脉粥样硬化形成的作用；

(2)降低人的心率失常和室颤的发生，可防治心绞痛和心源性猝死；

(3)突破血脑屏障，医治脑部疾患，防治脑梗塞。

现有的高EPA-E型药品未见有上述功能。

Claims (6)

1.一种含DHA-乙酯和EPA-乙酯的脂肪酸乙酯，其特征在于：它含有重量百分比为80％-85.5％的EPA-乙酯和DHA-乙酯，且EPA-乙酯与DHA-乙酯的重量比为1∶1.01-38；该产品是以EPA-乙酯和DHA-乙酯的总含量占原来总重量70-79％的鱼油乙酯为原料，用真空扫底附膜挥发精馏法制造，所述的真空扫底附膜挥发精馏法是指在精馏塔的塔釜中，通过塔釜内扫底附膜器上的旋片将所述物料液体以薄膜形式带出液面以上进行真空挥发气化，该挥发气体再通过精馏得到本产品，所述精馏塔内真空度为2-15Pa；塔底温度为140-195℃；塔顶温度为50-120℃；理论塔板数为2-10；塔顶回流比为0.6～2∶1。

2.根据权利要求1所述的一种含DHA-乙酯和EPA-乙酯的脂肪酸乙酯，其特征在于：所述的塔釜内扫底附膜器的主轴通过铰接轴固设所述的旋片，当旋片随主轴转动到所述塔釜的下部时，旋片与釜内壁接触，物料在釜内受到铰接轴上的旋片扫动，当旋片上升到物料液面上面时，液体附着在该旋片表面上形成液膜，该液膜在物料液面上的真空中进行挥发气化、精馏得到本产品。

3.一种权利要求1所述一种含DHA-乙酯和EPA-乙酯的脂肪酸乙酯的制造方法，其特征在于：以EPA-乙酯和DHA-乙酯的总含量占原来总重量70-79％的鱼油乙酯为原料，用真空扫底附膜挥发精馏法精馏，所述的真空扫底附膜挥发精馏法是：是指在精馏塔的塔釜中，通过塔釜内扫底附膜器上的旋片将所述物料液体以薄膜形式带出液面以上进行真空挥发气化，该挥发气体再通过精馏得到本产品，所述精馏塔内真空度为2-15Pa；塔底温度为140-195℃；塔顶温度为50-120℃；理论塔板数为2-10；塔顶回流比为0.6～2∶1。

4.一种权利要求3所述一种含DHA-乙酯和EPA乙酯的脂肪酸乙酯的制造方法，其特征在于：所述的塔釜内扫底附膜器的主轴通过铰接轴固设所述的旋片，当旋片随主轴转动到所述塔釜的下部时，旋片与釜内壁接触，物料在釜内受到铰接轴上的旋片扫动，当旋片上升到物料液面上面时，液体附着在该旋片表面上形成液膜，该液膜在物料液面上的真空中进行挥发气化、精馏得到本产品。

5.一种治疗或预防高血脂、心绞痛和脑梗塞的制剂，其特征在于：所述的制剂中的药液为权利要求1中所述的一种含DHA-乙酯和EPA-乙酯的脂肪酸乙酯。

6.根据权利要求5所述的治疗或预防高血脂、心绞痛和脑梗塞的制剂，其特征在于：所述的制剂为口服软胶囊。

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