发明内容
本发明的目的是提供一种治疗冠心病的中药组合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗冠心病的中药组合物的制备方法。
本发明中药组合物是由:红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片制成。
本发明中药组合物中,方中以人参、红参甘温益气健脾为君,以补益元气、温通心阳。法夏辛温性燥,善燥湿化痰;橘红理气燥湿祛痰,燥湿可助法夏祛痰,理气可使气顺痰消;田七甘温,蒲黄甘平,二药合用,具有活血通脉止痛之功效,四者共为臣药,配合君药以达益气除痰祛瘀之效。茯苓健脾渗湿,湿去脾旺,痰无由生,竹茹清热化痰,枳壳开胸行气,气行则痰瘀自消,三者共为佐药,辅助君药及臣药加强其益气化痰、理气活血通络之功。冰片引药入心经,甘草甘平,和中益土,调和诸药,二者共为使药。全方攻补兼施、升清降浊,共奏益气除痰、祛瘀通脉之功,脾气健则心气旺,痰瘀去则心脉畅,心阳振,不治心而心君自安,达到防治冠心病的目的。
本发明药物具有益气除痰、祛瘀通脉的功能。主要用于治疗冠心病心绞痛(稳定型),中医辨证属于气虚痰瘀证,症见胸闷如窒而痛,甚则痛引肩背,气短喘促,肢体沉重,体胖多痰,或有咳嗽,或气短神疲,倦怠懒言,舌暗淡,或边有齿印,或舌底脉络曲张,苔浊腻,脉弦滑等症状。
本发明中药组合物各组分原料药重量份配比为:红参100~420份、人参215~830份、三七215~830份、蒲黄125~500份、半夏215~830份、橘红125~500份、茯苓315~1200份、竹茹215~830份、枳壳125~500份、甘草105~420份、冰片10~42份。
优选的本发明药物组合物各组分原料药重量份配比为:红参150~350份、人参300~650份、三七300~650份、蒲黄180~350份、半夏300~650份、橘红180~350份、茯苓500~800份、竹茹300~650份、枳壳180~350份、甘草150~350份、冰片15~30份。
进一步优选的本发明药物组合物各组分原料药重量份配比为:红参180~250份、人参380~450份、三七380~450份、蒲黄220~280份、半夏380~450份、橘红220~280份、茯苓590~650份、竹茹380~450份、枳壳220~280份、甘草180~250份、冰片18~25份。
最佳的优选的本发明药物组合物各组分原料药重量份配比为:红参210份、人参419份、三七419份、蒲黄252份、半夏419份、橘红252份、茯苓629份、竹茹419份、枳壳252份、甘草210份、冰片21份。
最佳的优选的本发明药物组合物各组分原料药重量份配比为:红参240份、人参380份、三七380份、蒲黄278份、半夏400份、橘红278份、茯苓710份、竹茹400份、枳壳278份、甘草264份、冰片16份。
本发明药物组合物中半夏为法半夏。
本发明组合物可以简单的将上述原料药经过简单的物理粉碎,制成各种口服制剂。例如散剂、片剂、丸剂、胶囊等。本发明组合物也可以采用萃取法、水提法、水提醇沉法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法中的一种或者几种联合应用制备的本发明药物活性组分,与适量辅料,制成的各种制剂。但是为了使该药物各原料药更好地发挥药效,本发明对原料采用如下工艺提取本发明药物活性组分,采用如下方法制成本发明药物,但是这不能限制本发明的保护范围。
本发明中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
a.取上述重量份配比原料药红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用乙醇回流提取,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩,加乙醇,搅匀,静置,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩,与上述两种清膏合并,浓缩至一定浓度的稠膏,干燥,粉碎,加入辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
优选的本发明中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
a.取重量份配比原料药红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用2~20倍量30~99%乙醇回流提取1~4次,每次0.5~5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在30~90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加2~20倍量水煎煮1~4次,每次0.5~5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30~90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,加乙醇使醇量为30~85%,搅匀,静置4~48小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加2~20倍量水煎煮1~4次,每次0.5~5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30~90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.10~1.45的稠膏,干燥,粉碎,加入辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
更进一步优选的本发明中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
a.取重量份配比原料药红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用3~15倍量50~90%乙醇回流提取1~3次,每次0.5~3.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加3~15倍量水煎煮1~3次,每次0.5~3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为40~80%,搅匀,静置8~36小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加3~15倍量水煎煮1~3次,每次0.5~3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
更进一步优选的本发明中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
a.取重量份配比原料药红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用4~8倍量60~85%乙醇回流提取2~3次,每次0.5~2.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加8~10倍量水煎煮2~3次,每次0.5~2.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为50~70%,搅匀,静置12~30小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加8~10倍量水煎煮2~3次,每次0.5~2.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
最佳的本发明中药组合物的制备方法,包括如下步骤:
a.取重量份配比原料药红参、人参、三七、蒲黄、半夏、橘红、茯苓、竹茹、枳壳、甘草、冰片备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次加5倍量乙醇回流提取,提取1.5小时;第二次加4倍量乙醇回流提取,提取1.0小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加10倍量加水提取,提取1.5小时,第二次加8倍量水煎煮,提取1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加10倍量加水煎煮,提取1.5小时,第二次加8倍量水煎煮,提取1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,干燥,粉碎,加辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
本发明中药组合物的制备方法中,所选用的辅料为药剂学中常用的辅料。
优选本发明中药组合物的制备方法中,所用辅料为口服制剂常用辅料。
优选本发明中药组合物的制备方法中,所用辅料为片剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、胶囊剂、口服液、泡腾剂、口含片、微丸、软胶囊常用辅料。
进一步本发明中药组合物的制备方法中,所用辅料为微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素中的一种或者几种。
最佳的本发明中药组合物的制备方法中,辅料为微晶纤维素。
本发明中药组合物的制备方法中,将本发明中药组合物制成药剂学上任何一种制剂。
优选本发明中药组合物的制备方法中,是将本发明中药组合物制成口服制剂。
进一步优选本发明中药组合物的制备方法中,将本发明中药组合物制成胶囊剂、颗粒剂、片剂、口服液、丸剂、散剂、丹剂或滴丸剂中的一种。
最佳的本发明中药组合物的制备方法中,将本发明中药组合物制成胶囊剂。
本发明中药组合物胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
a.取红参210份、人参419份、三七419份、蒲黄252份、半夏419份、橘红252份、茯苓629份、竹茹419份、枳壳252份、甘草210份、冰片21份;或者取红参240份、人参380份、三七380份、蒲黄278份、半夏400份、橘红278份、茯苓710份、竹茹400份、枳壳278份、甘草264份、冰片16份备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,干燥,粉碎,加微晶纤维素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成胶囊剂,即得。
优选的本发明中药组合物胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
a.取红参210份、人参419份、三七419份、蒲黄252份、半夏419份、橘红252份、茯苓629份、竹茹419份、枳壳252份、甘草210份、冰片21份;或者取红参240份、人参380份、三七380份、蒲黄278份、半夏400份、橘红278份、茯苓710份、竹茹400份、枳壳278份、甘草264份、冰片16份备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次加5倍量,提取1.5小时,第二次加4倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉,加微晶纤维素适量,85%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成胶囊剂,即得。
优选的本发明中药组合物胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
a.取红参210份、人参419份、三七419份、蒲黄252份、半夏419份、橘红252份、茯苓629份、竹茹419份、枳壳252份、甘草210份、冰片21份;或者取红参240份、人参380份、三七380份、蒲黄278份、半夏400份、橘红278份、茯苓710份、竹茹400份、枳壳278份、甘草264份、冰片16份备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用75%乙醇回流提取两次,第一次加4.5倍量,提取2.0小时,第二次加3.5倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.13的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加4.5倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置18小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加6倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在50℃时相对密度为1.32~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉,加微晶纤维素适量,80%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成胶囊剂,即得。
优选的本发明中药组合物胶囊剂的制备方法,包括如下步骤:
a.取红参210份、人参419份、三七419份、蒲黄252份、半夏419份、橘红252份、茯苓629份、竹茹419份、枳壳252份、甘草210份、冰片21份;或者取红参240份、人参380份、三七380份、蒲黄278份、半夏400份、橘红278份、茯苓710份、竹茹400份、枳壳278份、甘草264份、冰片16份备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用85%乙醇回流提取两次,第一次加5.5倍量,提取2.5小时,第二次加4.5倍量提取2.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在65℃时相对密度为1.09~1.14的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加6倍量煎煮2.5小时,第二次加3.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.05~1.16的清膏,加乙醇使醇量为65%,搅匀,静置36小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加6.5倍量煎煮2.5小时,第二次加4.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在65℃时相对密度为1.30~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.06~0.1Mpa,温度65~80℃,粉碎,得干膏粉,加微晶纤维素适量,75%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成胶囊剂,即得。
以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少,如大规模生产可以以公斤或以吨为单位,小规模
生产也可以以克为单位,重量可以增大或减小,但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。
下面通过对本发明药物对心肌缺血实验动物相关指标的影响、本发明药物对大鼠血液黏度的影响、本发明药物对狗心脏功能和血流动力学的影响等动物实验,说明本发明药物在制药中应用的有益效果。以下本发明药物干浸膏粉(简称本发明药物)是按照实施例13制备方法获得。
试验例 本发明药物动物实验研究
1材料
1.1药物
本发明药物干浸膏粉(简称本发明药物),相当生药量为10.25g/g(试验中均用生药量计算),由本所制剂实验室提供,批号为20050305。临床推荐成人日用量为42g。试验前用蒸馏水配制成所需浓度,供动物灌胃用。
地奥心血康胶囊,甾体总皂苷100mg/粒(试验中均用总皂苷计算),由成都地奥制药集团有限公司生产,批号为0411105。临床成人日用量为600mg。试验前用蒸馏水配制成所需浓度,供动物灌胃用。
生理盐水和5%葡萄糖氯化钠注射液由武汉滨湖双鹤药业有限公司生产,批号分别为041029 101和050714 405。
1.2动物
SD大鼠,清洁级,由上海西普尔-必凯试验动物有限公司提供,实验动物生产许可证号SCXK(沪)2003-0002,实验动物合格证号0005906。
全价颗粒饲料由上海西普尔-必凯试验动物有限公司提供。
大鼠置于清洁级实验室中饲养,室温20~25℃,相对湿度50~70%。
杂种狗购自宁乡实验动物养殖场。
1.3试剂
垂体后叶注射液为上海第一生化药业有限公司产品,批号为040403。
CK试剂盒为中生北控生物科技股份有限公司,批号为090071;南京建成生物工程研究所,批号为20050423。
LDH试剂盒为中生北控生物科技股份有限公司,批号为130021。
MDA试剂盒为南京建成生物工程研究所,批号为20050418。
TTC(氯化三苯基四氮唑;triphenyl tetrazolium chloride)为上海实验试剂有限公司产品,批号为20050305。
1.4仪器
ALC-ECG多道同步心电图仪为上海奥尔科特生物科技有限公司产品。
ECG6511型心电图机为上海光电产品。
MacLab 8/e多道生理记录仪为澳大利亚ADI公司产品。
S22PC型分光光度计为上海棱光技术有限公司产品。
KONE PRO全自动血液生化分析仪为芬兰KONE公司产品。
ALC-V8型动物呼吸机为上海奥尔科特生物科技有限公司产品。
CY-3测氧仪为上海华光仪器厂产品。
932型电热烧灼器为上海医用电子仪器厂产品。
GL-21型高速冷冻离心机为湖南仪器仪表总厂离心机厂产品。
2方法
2.1药物剂量与给药方法
本发明药物剂量和换算方法。
推荐成人日用量按生药量计算为42g。
体重200g的大鼠体表面积相当体重70kg的成人体表面积的0.018倍。
体重12kg的狗体表面积相当体重70kg的成人体表面积的0.32倍。
大鼠给药剂量相当成人等效剂量为42g×0.018/0.2=3.78g/kg。
狗给药剂量相当成人等效剂量为42g×0.32/12=1.12g/kg。
以等效剂量作为低剂量,以低剂量的2、4倍作为中、高剂量,则大鼠的低、中、高剂量分别为3.8、7.6、15.2g/kg;狗的低、中、高剂量分别为1.12、2.24、4.48g/kg。
地奥心血康胶囊剂量和换算方法。
成人日用量按甾体总皂苷计算为600mg。
大鼠给药剂量相当成人等效剂量为600mg×0.018/0.2=54mg/kg。
狗给药剂量相当成人等效剂量为600g×0.32/12=16mg/kg。
以等效剂量的2倍给药,则大鼠的给药剂量为108mg/kg;狗的给药剂量为32mg/kg。
药物均用蒸馏水配制,因此对照为蒸馏水。
大鼠的给药体积为10ml/kg;狗的给药体积为2.0ml/kg。
2.2心肌缺血试验
2.2.1大鼠心肌缺血试验
取SD大鼠60只,体重310±11g,雄性,按体重分层随机分成6组,第1、2组大鼠给蒸馏水10ml/kg,其他组大鼠分别给本发明药物小、中、大剂量(3.8、7.6、15.2g/kg)和地奥心血康108mg/kg,灌胃给药,体积为10ml/kg,每天1次,共给药7天。末次给药后40min,乌拉坦0.8g/kg腹腔注射麻醉,背位固定于鼠台上,四肢皮下刺入针型电极。
参照[王怡,高秀梅,张伯礼.冠心丹参滴丸抗垂体后叶素致大鼠急性心肌缺血的研究,中国中西医结合急救杂志.2003;10(1):6;赵静,陈镜合,邵敏.开心胶囊对大鼠垂体后叶素心肌缺血模型的影响.广州中医药大学学报.2000;17(1):69;尚正录,尚云,卫洪昌.黄芪保心汤预防实验性大鼠急性心肌缺血的研究,上海中医药杂志.2004;38(11):47]的文献方法,末次给药后1hr,舌下静脉注射垂体后叶素(1.0u/ml)1.0ml/kg。于注射垂体后叶素前和后0-15、30、45s与1、1.5、2、3、4、5、6、7、8min用ECG6511型心电图机记录II导联心电图。ST段水平偏移向上或向下≥0.1mV;T波高耸,超过同导联R波1/2;T波高耸伴有ST段移位≥0.05mV时判断为心肌缺血。注射脑垂体后叶素后3hr,打开腹腔,后腔静脉取血5ml,3000rpm离心15min,取血清备用测LDH、SOD活性和MDA含量。
2.2.2犬心肌缺血试验
取健康杂种犬,体重9.75±1.35kg,雌雄不拘,按试验顺序随机分成对照组(蒸馏水2.0ml/kg)、本发明药物低、中、高剂量组(1.12、2.24、4.48g/kg)和地奥心血康组(32mg/kg),每组6只。动物于麻醉后和冠状动脉结扎前各给药1次,间隔约1小时,药物自口腔插入14号胃管给予。参照[徐叔云、卞如濂、陈修主编:药理实验方法学(第三版)北京:人民卫生出版社2002:1042]的文献方法,动物用戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉,背位固定于手术台,胸、颈和右腹股沟部去毛。于右腹股沟动脉搏动处切开皮肤1cm,钝性分离肌层,暴露股动脉和股静脉,股静脉插管以备输液;股静脉注射肝素5mg/kg,自股动脉插入导管,通过三通连接BP100型血压换能器,用MacLab 8/e型多道生理记录仪记录股动脉压,用Chart 3.6.8分析软件分析血压值。
切开颈部皮肤3-5cm,钝性分离肌层,暴露气管,于甲状腺下方、气管前方切一小口,插入三通,连接人工呼吸机,以20次/min、呼吸比2∶1、潮气量为25~30ml/kg进行人工呼吸,随后调节呼吸频率与自主呼吸同步;分离右侧颈总动脉和颈外静脉,颈总动脉插入循环导管以备取血。
用932型电热烧灼器于胸部正中自胸骨柄至剑突切开皮肤,钝性分离肌层,结扎止血,骨钳正中剪开胸骨,钝性切开胸膜,切口边沿用盐水纱布覆盖,开胸器撑开切口,暴露心脏。提起心包膜,于心包前方沿心轴方向剪开,将心包膜缝合固定在胸壁上,成一摇篮状。提起右心耳,切一小口,插入冠状窦套管,心耳切口和套管用棉线结扎,套管另一端通过导管插入颈外静脉,导管上用FF030T型电磁流量计探头通过MFV-1200型电磁流量计测冠状窦血流。于冠状动脉左前降枝主干中下1/3处,用小圆针将00号丝线自冠状动脉左前降枝下方穿过以备结扎,于冠状动脉结扎部位缝合16点胸外膜电极,其中一个电极置非缺血区。胸腔切口处覆盖生理盐水纱布。于冠脉结扎前和结扎后2、5、10、20、30min和1、2、3h,用EECG-16型心外膜电图仪记录心外膜电图,分析RR、QRS和QT间期,ST段、R和T波改变。于冠脉结扎前和结扎后1、2、3h,自颈总动脉和冠状窦采血,用CY-3型测氧仪测血氧含量,按公式计算心肌耗氧量;然后1500rpm离心15min,分离血浆测CK和LDH活性。试验结束后,取出心脏,迅速剥离脂肪组织,用生理盐水冲洗干净,滤纸吸干水分,称重,自冠状沟分离心室肌,称重后置-20℃冰箱中。取冰冻心室肌组织,迅速用刀片切成10mm厚心肌片,置1%TTC-PBS溶液中37℃染色5~7min,用生理盐水冲洗干净,滤纸吸除水分后测心肌缺血区面积。
心肌耗氧量(ml/min/100g)=(动脉血氧量-冠状窦血氧量)×冠脉流量/心脏重量×100
2.3心脏功能和血流动力学试验
取健康杂种犬,体重9.82±1.44kg,雌雄不拘,按试验顺序随机分成对照组(蒸馏水2.0ml/kg)、本发明药物低、中、高剂量组(1.12、2.24、4.48g/kg)和地奥心血康组(32mg/kg),每组6只。参照文献方法[4],动物用戊巴比妥钠30mg/kg静脉注射麻醉,背位固定于手术台,胸、颈和右腹股沟部去毛。于右腹股沟动脉搏动处切开皮肤1cm,钝性分离肌层,暴露股动脉和股静脉,股静脉插管以备输液;股动脉插管,连接BP100型血压换能器。切开颈部皮肤3~5cm,钝性分离肌层,暴露气管,于甲状腺下方在气管前方切一小口,插入三通,连接人工呼吸机,以20次/min、呼吸比2∶1、潮气量为25~30ml/kg进行人工呼吸,随后调节呼吸频率与自主呼吸同步。沿胸骨正中,用932型电热刀,于胸部正中自胸骨柄至剑突切开皮肤,钝性分离肌层,结扎止血,骨钳正中剪开胸骨,钝性切开胸膜,切口边沿用盐水纱布覆盖,开胸器撑开切口,暴露心脏。提起心包膜,于心包前方沿心轴方向剪开,将心包膜缝合固定在胸壁上,成一摇篮状。分离主动脉根部脂肪组织,用FR100T或者FR120T型电磁流量计探头通过MFV-1200型电磁流量计测心输出量。心尖部插入导管,用BP100型血压换能器测左心室压。四肢皮下刺入针型电极测II导联心电图。上述指标用MacLab 8/e型多道生理记录仪记录,Chart 3.6.8分析软件分析。自口腔插入14号胃管,分别给予相应药物。给药前和给药后15、30min和1、2、3hr,分别记录ECG、血压、左心室压及其微分、心输出量(CO),测心率(HR)、左室压峰值(LVSP)、左室舒张末期压(LVEDP)、左室压微分正负最大值(+dP/dtmax和-dP/dtmax)、收缩压(SAP)、舒张压(DAP),按下列公式分别计算平均动脉压(MAP)、心指数(CI)、搏指数(SI)、左室做功指数(LVWI)和总外周血管阻力(TPVR)。
MAP(kPa)=(SAP+DAP×2)/3
CI(l/min/m2)=CO/(0.11×BW(2/3))
SI(ml/min/beat)=CI×1000/HR
LVWI(kg.m/min/m2)=CI×(MAP-LVEDP)×0.107
TPVR(dyn.s.cm-5)=MAP/CO×600
2.4血液流变学试验
取SD大鼠50只,体重190±9g,雌雄各半,按体重分层随机分成5组,分别给蒸馏水、本发明药物小、中、大剂量(3.8、7.6、15.2g/kg)和地奥心血康108mg/kg,灌胃给药,体积为10ml/kg,每天1次,共给药7天。
末次给药后60min,乌拉坦0.8g/kg腹腔注射麻醉,打开腹腔,然后用含0.25ml15%EDTA二钠的容量为5ml的注射器自后腔静脉取血至5.0ml,置聚乙烯试管中混匀,取1.0ml全血用压积管测红细胞比积;取0.7ml全血,用NXE-1型锥板式黏度计于25℃下,剪切速率为22.5、95.0和450.0S-1测全血表观黏度;剩余血液1500rpm离心10min,取血浆0.7ml同上法剪切速率为22.5S-1测血浆黏度;按下式计算全血还原黏度。
全血还原黏度(mPa.s)=全血表观黏度/红细胞比积
2.4统计学方法
计量资料用
x±SD表示,多组比较用方差分析Q检验;组间比较用t检验。计数资料,正态分布时用X2检验,非正态分布时用序值分析法,判断组间差异显著性。
3结果
3.1本发明药物对垂体后叶素致大鼠心肌缺血的影响
3.1.1本发明药物对垂体后叶素致大鼠心肌缺血ECG改变的影响
与正常对照比较,垂体后叶素能明显引起大鼠心电图ST或T波缺血性改变,缺血性改变大鼠数为8/10,持续时间约5分钟,部分动物出现室性早搏和心率减慢。与模型对照比较,本发明药物15.2g/kg明显减少垂体后叶素引起心电图ST或T波缺血性改变的大鼠数,缺血性改变时间仅维持数秒钟;本发明药物3.8、7.6g/kg和地奥心血康108mg/kg能减少心电图缺血性改变的大鼠数,但无显著统计学意义(表1)。
表1.本发明药物对垂体后叶素致大鼠心肌缺血ECG改变的影响(
x±SD,n=10)
药物 |
剂量(g/kg) |
ST或T波改变 |
室性早搏 |
心率减慢 |
动物数 |
起始时间(s) |
终止时间(s) |
持续时间(s) |
正常对照模型对照本发明药物地奥心血康 |
------3.87.615.20.108 |
08++7*6*3*5* |
---50.6±53.179.3±77.3*35.5±30.3*30.0±0.0*117.0±120.2* |
---328±211411±156*255±247*48.3±10.4***396±156* |
---278±196332±158*220±226*8.3±10.4***279±159* |
023203 |
043301 |
与正常对照比较:++p<0.05;与模型对照比较:*p>0.05,***p<0.01。
3.1.2本发明药物对垂体后叶素致大鼠心肌缺血血清LDH和MDA的影响
与正常对照比较,垂体后叶素大鼠心肌缺血模型,血清LDH活性和MDA含量明显升高。与模型对照比较,本发明药物7.6、15.2g/kg和地奥心血康108mg/kg明显降低大鼠血清LDH活性和MDA含量;本发明药物3.8g/kg能明显降低大鼠血清MDA含量,但降低血清LDH活性的作用不明显(表2)。
表2.本发明药物对垂体后叶素致大鼠心肌缺血血清LDH和MDA的影响(
x±SD,n=8)
药物 |
剂量(g/kg) |
LDH(U/L) |
MDA(nmol/ml) |
正常对照模型对照本发明药物地奥心血康 |
----3.87.615.20.108 |
1969±3133264±465+++3104±467*2602±334***2331±373***2376±244*** |
2.22±0.753.73±0.89+++2.52±1.21***2.45±0.39**1.83±0.57***2.49±0.57*** |
与正常对照比较:+++p<0.01;模型对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.2本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血的影响
3.2.1本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血心外膜电图ST段改变的影响
给蒸馏水的对照狗,结扎后2min,心脏心外膜电图ST段明显位移,∑ΔST、MΔST和NST(位移超过2mV的电极数)增加,持续约60min,随后缓慢缓解。与蒸馏水对照比较,结扎后2min开始,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg明显改善ST段位移,使∑ΔST、MΔST明显降低,持续约60min,60min后∑ΔST、MΔST继续下降,但统计学无显著意义;结扎后20min开始,本发明药物2.24g/kg明显减少NST,持续至结扎后2小时;本发明药物1.12、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg也能降低NST,但无显著统计学意义(表3)。
表3.本发明药物对狗心肌缺血心外膜电图ST段的影响(
x±SD,n=6)
观察时(min) |
蒸馏水 |
本发明药物(g/kg) |
地奥心血康(0.032g/kg) |
1.12 |
2.24 |
4.48 |
∑ΔST(mV) |
02510203060120180 |
45.0±31.7209±108219±141167±116224±170208±185223±196155±129108±73 |
32.5±36.5*122±66**112±69**103±59*96.2±50.4**84.8±40.7*67.8±20.2**68.0±27.6*63.7±20.2* |
25.5±14.5*53.0±39.6***60.4±37.9**57.4±38.5*49.9±41.9**43.0±38.3**45.4±41.5**38.1±38.240.5±28.7 |
14.3±20.5*56.9±36.8***60.7±35.8**59.6±32.6*53.1±32.9**55.3±34.5**60.6±62.9**53.9±52.4*44.1±40.5* |
30.3±12.0*81.0±44.9***139±100*136±98*97.2±53.9**87.2±37.5**75.3±32.9**81.3±44.1*85.5±44.2* |
MΔST(mV) |
02510203060120180 |
2.81±1.9813.1±6.713.6±8.810.4±7.214.0±10.613.0±11.513.9±12.29.69±8.096.75±4.60 |
2.03±2.28*7.66±4.18**7.00±4.35*6.44±3.73*6.01±3.15**5.30±2.544.24±1.26**4.25±1.72*3.98±1.26* |
1.60±0.91*3.31±2.48***3.77±2.37**3.59±2.40*3.12±2.62**2.68±2.39**2.84±2.59**2.38±2.39*2.53±1.79* |
0.90±1.29*3.55±2.30***3.79±2.24**3.72±2.04*3.32±2.06**3.46±2.15**3.79±3.93**3.37±3.27*2.75±2.53* |
1.90±0.75*5.06±2.81***8.71±6.27*8.52±6.17*6.08±3.37**5.45±2.34**4.71±2.05**5.08±2.76*5.34±2.76* |
NST |
02510203060120180 |
8.33±4.9214.6±0.813.1±5.412.3±6.114.5±0.813.8±2.014.3±0.813.1±4.011.5±5.5 |
5.50±6.25*12.6±4.4*12.5±2.8*11.6±4.1*11.8±4.1*12.1±3.4*11.6±2.3*12.0±3.4*11.5±2.6* |
5.50±3.83*7.83±4.75*10.1±4.1*9.16±4.53*6.66±4.45**6.33±4.22**5.83±3.97***4.50±4.23**6.83±3.76* |
2.66±5.12*9.16±5.67*9.66±5.31*9.33±5.85*8.83±5.45*9.83±5.11*8.00±5.32**7.83±4.66*5.66±5.50* |
6.16±3.54*12.1±5.6*13.0±3.6*13.3±2.5*12.8±3.3*12.8±2.4*11.8±2.8*11.1±5.3*11.1±4.4* |
NST率(%) |
02510203060120180 |
52.0±30.791.6±5.182.2±34.377.0±38.290.6±5.286.4±12.789.5±5.182.2±25.471.8±34.6 |
34.3±39.0*79.1±27.5*78.1±17.5*72.9±26.1*73.9±26.0*76.0±21.4*72.9±14.6*75.0±21.2*71.8±16.6* |
34.3±23.9*48.9±29.6*63.5±26.0*57.2±28.3*41.6±27.8**39.5±26.4**36.4±24.8***28.1±26.4**42.7±23.5* |
16.6±32.0*57.2±35.4*60.4±33.2*58.3±36.5*55.2±34.0*61.4±31.9*50.0±33.3**48.9±29.1*35.4±34.3* |
38.5±22.1*76.0±35.0*81.2±22.7*83.3±16.1*80.2±21.0*80.2±15.0*73.9±17.8*69.7±33.1*69.7±28.0* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.2.2本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血心外膜电图RR、QRS和QT间期的影响
给蒸馏水的对照狗,结扎后心脏心外膜电图RR、QRS、QT间期未发生明显改变,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg对RR、QRS、QT间期无明显影响(表4)。
表4.本发明药物对狗心肌缺血心外膜电图RR、QRS和QT间期的影响(
x±SD,n=6)
观察时(min) |
蒸馏水 |
本发明药物(g/kg) |
地奥心血康(0.032g/kg) |
1.12 |
2.24 |
4.48 |
RR(ms) |
02510203060120180 |
331±34329±41326±41325±41329±38329±44339±51394±48431±97 |
308±49*332±46*335±47*342±44*340±42*339±40*358±32*390±42*436±99* |
352±40*362±37*365±38*371±44*376±46*363±61*391±45*410±58*424±87* |
384±67*396±60*404±59*411±67*419±68*420±76*416±114*468±105*522±132* |
416±52**367±62*364±72*358±59*362±60*381±54*395±71*430±80*437±70* |
QRS(ms) |
02510203060120180 |
60.1±4.565.0±8.769.9±8.068.3±7.166.9±5.167.5±8.666.3±8.268.3±7.167.6±13.0 |
68.1±6.0*66.7±3.3*71.4±9.1*70.6±6.6*68.6±4.3*70.5±3.8*68.6±3.7*71.9±5.8*70.7±5.5* |
69.1±9.3*70.1±11.6*75.1±8.8*74.3±10.3*72.1±9.9*72.7±9.0*70.1±7.7*69.3±8.5*77.2±7.1* |
65.3±8.1*70.6±6.7*70.2±8.1*70.3±8.0*70.4±7.9*70.7±6.3*71.6±10.1*71.7±7.5*72.0±10.5* |
62.4±3.9*67.6±5.8*67.9±5.4*69.2±8.6*67.4±6.0*68.7±7.9*68.7±8.5*69.1±6.8*70.6±6.4* |
QT(ms) |
02510203060120180 |
254±17252±10255±9252±13256±26255±28273±49314±49332±60 |
250±20*270±41*275±45*278±37272±40*276±30*289±23*311±40*320±46* |
256±19*267±16*285±34*274±27*281±20*281±11*295±19*299±22*304±28* |
280±54*296±53*291±53*295±53*296±55*303±51*299±58*324±55*339±57* |
271±27*263±30*270±39*269±36*266±38*277±30*270±35*305±27*295±38* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05。
3.2.3本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血心外膜电图R波的影响
给蒸馏水的对照狗,结扎后2min,心脏心外膜电图R波明显升高,持续约60min,随后缓慢缓解。与蒸馏水对照比较,狗冠脉结扎后2min开始,本发明药物2.24g/kg明显降低R波的升高,作用持续近2小时;橘胶囊1.12、4.48g/kg对R波也有降低作用;地奥心血康32mg/kg对R波的作用不明显(表5)。
表5.本发明药物对狗心肌缺血心外膜电图R幅(mV)的影响(
x±SD,n=6)
观察时(min) |
蒸馏水 |
本发明药物(g/kg) |
地奥心血康(0.032g/kg) |
1.12 |
2.24 |
4.48 |
02510203060120180 |
14.0±3.020.8±8.821.7±9.819.8±9.022.0±10.220.5±10.821.1±10.717.1±7.014.0±4.4 |
12.1±5.4*13.0±5.5*12.8±5.0*11.8±4.6*12.0±4.6**11.8±4.8*10.4±4.3*9.78±3.92*9.33±3.92* |
7.14±3.77*8.32±5.13**9.35±5.02**9.31±4.94*9.30±4.78**8.86±4.79*9.05±4.47**9.02±4.14*7.76±2.52* |
9.70±5.17*10.2±8.0*10.8±7.8*10.4±7.8*10.8±7.6**11.2±7.9*11.0±7.9**10.7±6.3*10.5±6.0* |
12.0±3.2*13.2±6.4*16.6±6.4*16.6±6.5*14.5±3.5*14.4±4.0*14.0±4.0*13.7±4.8*13.0±5.3* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.2.4本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血面积的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg能降低左室和全心心肌缺血面积比值;本发明药物大剂量时作用明显(表6)。
表6.本发明药物对狗心肌缺血面积的影响(
x±SD,n=6)
药物 |
剂量(g/kg) |
左室缺血面积比(%) |
全心缺血面积比(%) |
蒸馏水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
18.4±1.116.3±1.0**16.2±0.9**14.6±1.4***14.6±0.8*** |
12.0±0.810.9±0.8**10.5±0.8**9.70±0.87***9.72±0.92*** |
与蒸馏水对照比较:**p<0.05,***p<0.01。
3.2.5本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血血清CK和LDH活性的影响
与蒸馏水对照比较,狗冠脉结扎后3小时内,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg明显降低血清CK和LDH活性(表7)。
表7.本发明药物对狗心肌缺血血浆CK和LDH的影响(
x±SD,n=6)
药物 | 剂量(g/kg) | 给药前 |
给药后 |
1hr |
2hr |
3hr |
CK(U/L) |
蒸馏水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
162±24165±30*169±32*148±31*159±31* |
435±71327±67***323±78**270±53***311±34*** |
389±99310±84*302±74*272±37**292±56** |
396±146283±70**280±48**237±28***230±35** |
LDH(U/L) |
蒸馏水 |
-- |
186±28 |
444±65 |
415±80 |
421±54 |
本发明药物地奥心血康 |
1.122.244.480.032 |
239±124*184±33*192±31*168±23* |
331±37***326±49***317±54***347±61*** |
351±86*320±25**296±29***341±83* |
331±69***298±13***290±35***314±57*** |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.2.6本发明药物对冠脉结扎致狗心肌缺血心肌耗氧量的影响
与蒸馏水对照比较,狗冠脉结扎后2小时开始,本发明药物4.48g/kg明显降低心肌耗氧量,作用维持到3小时;本发明药物2.24g/kg和地奥心血康32mg/kg也能降低心肌耗氧量,但无显著统计学意义;本发明药物1.12g/kg对心肌耗氧量无明显影响(表8)。
表8.本发明药物对狗缺血心肌耗氧量的影响(
x±SD,n=6)
药物 | 剂量(g/kg) | 给药前 |
给药后 |
1hr |
2hr |
3hr |
蒸馏水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
2.70±0.953.20±0.85*2.91±1.45*2.10±1.14*2.37±1.05* |
2.17±0.712.49±1.17*2.35±0.69*1.55±0.63*2.18±1.49* |
1.94±0.352.04±0.83*1.79±0.93*1.03±0.40**1.70±1.11* |
1.54±0.341.72±1.30*1.65±1.27*0.85±0.31**1.16±0.79* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05。
3.3本发明药物对大鼠血液黏度的影响
3.3.1本发明药物对大鼠全血黏度的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物15.2g/kg和地奥心血康108mg/kg在切变率为22.5、90和450S-1时均明显降低大鼠全血黏度;本发明药物3.8、7.2g/kg在上述切变率下对大鼠全血黏度无明显影响(表9)。
表9.本发明药物对大鼠全血黏度的影响(
x±SD,n=10)
药物 | 剂量(g/kg) |
各种切变率(S-1)时全血黏度(mPa.s) |
450.0 |
90.0 |
22.5 |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--3.87.615.20.108 |
3.61±0.163.45±0.18*3.43±0.20*2.96±0.35***2.77±0.35*** |
8.56±0.928.47±0.91*8.26±1.23*6.58±1.50***6.16±1.54*** |
18.7±2.916.9±2.5*17.2±2.8*12.8±3.2**12.4±4.1*** |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.3.2本发明药物对大鼠全血还原黏度的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物15.2g/kg和地奥心血康108mg/kg在切变率为22.5、90和450S-1时均明显降低大鼠全血还原黏度;本发明药物3.8、7.2g/kg在上述切变率下对大鼠全血还原黏度无明显影响(表10)。
表10.本发明药物对大鼠全血还原黏度的影响(
x±SD,n=10)
药物 | 剂量(g/kg) |
各种切变率(S-1)时全血还原黏度(mPa.s) |
450.0 |
90.0 |
22.5 |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--3.87.615.20.108 |
8.69±0.458.29±0.59*8.25±0.53*7.14±0.82***6.65±0.82*** |
20.5±2.220.3±2.3*19.8±2.9*15.8±3.5***14.7±3.5*** |
45.0±7.140.7±6.3*41.3±6.9*31.0±7.8***29.8±9.6*** |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,***p<0.01。
3.3.3本发明药物对大鼠红细胞比积和血浆黏度的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物7.8、15.2g/kg和地奥心血康108mg/kg有降低红细胞比积的作用;本发明药物3.8、7.2、15.2g/kg和地奥心血康108mg/kg对大鼠血浆黏度无明显影响(表11)。
表11.本发明药物对大鼠红细胞比积和血浆黏度的影响(
x±SD,n=10)
药物 |
剂量(g/kg) |
红细胞比积(L/L) |
切变率22.5S-1时血浆黏度(mPa.s) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--3.87.615.20.108 |
0.423±0.0060.420±0.006*0.414±0.005**0.415±0.008**0.408±0.007*** |
1.75±0.191.70±0.43*1.83±0.32*1.77±0.33*1.70±0.36* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
3.4本发明药物对狗心脏功能和血流动力学的影响
3.4.1本发明药物对狗心率的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg对狗心率均无明显影响(表12)。
表12.本发明药物对狗心率(beat/min)的影响(
x±SD,n=6)
药物 |
剂量(g/kg) |
给药前 |
给药后 |
15min |
30min |
60min |
90min |
120min |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
173±25158±30*155±30*159±6*172±20* |
175±27153±21*149±31*158±11*174±20* |
176±26155±17*145±32*158±7*175±22* |
166±24166±32*147±33*158±14*173±20* |
155±26165±22*144±36*153±11*168±22* |
150±32165±19*137±37*146±13*164±26* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05。
3.4.2本发明药物对狗LVSP、LVEDP、+dP/dtmax和-dP/dtmax的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg对狗LVSP、LVEDP、+dP/dtmax和-dP/dtmax均无明显影响(表13)。
表13.本发明药物对狗LVSP、LVEDP、+dP/dt
max和-dP/dt
max的影响(
x±SD,n=6)
药物 |
剂量(g/kg) | 给药前 |
给药后 |
15min |
30min |
60min |
90min |
120min |
LVSP(kPa) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
14.3±6.012.4±3.9*12.8±3.3*14.4±4.3*13.9±4.2* |
15.0±8.111.5±3.5*13.1±3.6*12.0±2.7*13.6±4.8* |
16.3±11.011.9±2.6*11.9±3.1*11.6±4.0*13.0±5.1* |
14.6±11.311.4±4.0*11.6±3.2*11.9±3.9*12.0±5.0* |
10.8±3.310.1±2.0*11.6±2.6*10.7±4.4*11.5±4.6* |
11.2±5.611.5±3.0*11.0±3.9*10.9±4.2*11.6±5.6* |
LVEDP(Pa) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
71±617577±259*441±716*265±251*324±508* |
492±1372490±773*229±228*654±639*944±641* |
271±1322579±608*235±364*482±529*779±514* |
50±1192514±796*370±109*118±605*755±559* |
326±1242205±408*150±1031*486±901*655±722* |
341±1606195±765*300±1365*801±1169*602±682* |
+dP/dtmax(kPa/s) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
344±200339±133*310±103*338±114*305±80* |
338±196304±108*323±107*331±97*331±116* |
378±158357±122*287±124*331±107*317±120* |
310±160351±121*311±133*317±109*286±99* |
269±123284±85*292±126*275±123*273±120* |
264±145320±114*279±145*244±125*283±147* |
-dP/dtmax(kPa/s) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
219±131224±90*211±84*190±60*218±91* |
230±130191±99*205±37*162±66*224±89* |
248±143200±92*171±49*159±71*198±109* |
205±152185±90*152±50*156±56*178±110* |
162±85146±62*153±64*130±66*185±132* |
173±128171±95*143±81*125±74*176±125* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05。
3.4.3本发明药物对狗血压和总外周血管阻力的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物1.12、2.24、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg对狗SAP、DAP、MAP和TPVR均无明显影响(表14)。
表14.本发明药物对狗收缩压的影响(
x±SD,n=6)
药物 |
剂量(g/kg) | 给药前 |
给药后 |
15min |
30min |
60min |
90min |
120min |
SAP(kPa) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
13.4±6.913.0±3.8*12.3±2.9*11.8±2.5*13.4±5.6* |
13.5±6.112.3±4.9*12.2±1.1*11.8±2.5*13.5±4.6* |
14.0±6.213.0±5.1*10.9±0.9*11.2±3.4*13.1±5.3* |
11.5±5.511.2±4.7*10.6±2.4*10.6±3.3*11.6±5.0* |
11.2±6.89.96±3.96*10.9±2.7*10.5±3.9*12.2±5.8* |
11.3±5.910.6±3.9*10.3±4.1*10.5±3.3*12.2±5.6* |
DAP(kPa) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
8.22±4.488.69±3.24*7.31±2.35*6.56±2.13*8.21±4.64* |
8.19±4.12*7.91±3.81*7.18±1.35*6.25±1.85*8.34±3.45* |
8.10±4.237.89±3.30*6.20±0.96*5.93±2.11*7.69±3.65* |
7.32±5.217.41±4.25*5.79±1.71*5.26±1.86*6.53±3.32* |
6.34±4.816.45±4.14*5.82±1.85*4.79±1.89*6.80±3.82* |
6.24±4.416.76±4.22*5.70±2.47*4.78±2.35*6.79±3.91* |
MAP(kPa) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
9.98±5.2910.1±3.4*8.98±2.55*8.33±2.23*9.95±4.92* |
9.99±4.779.38±4.18*8.88±1.25*8.12±2.05*10.0±3.7* |
10.0±4.89.59±3.89*7.78±0.91*7.70±2.50*9.50±4.18* |
8.71±5.288.69±4.37*7.41±1.90*7.04±2.30*8.23±3.88* |
7.99±5.477.62±4.02*7.51±2.09*6.71±2.51*8.60±4.47* |
7.93±4.918.06±3.97*7.24±2.98*6.71±2.63*8.61±4.46* |
TPVR(dyn.s.cm-5) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
11.9±7.112.4±6.4*7.01±1.57*9.20±2.76*16.1±11.1* |
10.7±6.711.4±6.0*6.63±0.66*8.84±2.15*14.6±8.7* |
10.3±7.510.2±4.4*6.06±1.10*7.98±1.75*14.7±9.2* |
8.55±7.0210.5±5.9*5.21±0.89*7.50±1.40*11.5±8.4* |
8.70±7.288.51±4.02*4.83±0.77*7.53±2.49*11.5±8.3* |
8.88±7.439.74±6.53*5.31±0.99*7.10±3.06*14.2±10.9* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05。
3.4.3本发明药物对狗CO、CI、SI和LVWI的影响
与蒸馏水对照比较,本发明药物2.24g/kg给药后60~90min时有明显增加狗CO、CI和SI的作用,能改善LVWI;本发明药物1.12、4.48g/kg和地奥心血康32mg/kg对狗CO、CI、SI和LVWI无明显影响(表15)。
表15.本发明药物对狗CO、CI、SI和LVWI的影响(
x±SD,n=6)
药物 |
剂量(g/kg) | 给药前 |
给药后 |
15min |
30min |
60min |
90min |
120min |
CO(L/min) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
0.52±0.090.54±0.13*0.81±0.29*0.56±0.16*0.58±0.45* |
0.61±0.100.55±0.21*0.81±0.16*0.58±0.21*0.58±0.37* |
0.66±0.150.62±0.31*0.80±0.22*0.60±0.24*0.54±0.35* |
0.67±0.140.58±0.26*0.86±0.22*0.57±0.20*0.53±0.23* |
0.63±0.210.58±0.22*0.93±0.21**0.54±0.16*0.56±0.23* |
0.66±0.270.60±0.29*0.83±0.34*0.61±0.17*0.48±0.22* |
CI(L/min/m2) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
0.99±0.191.11±0.28*1.57±0.46*1.12±0.27*1.19±0.95* |
1.15±0.191.12±0.34*1.59±0.24*1.15±0.35*1.19±0.80* |
1.25±0.271.27±0.51*1.55±0.28*1.17±0.37*1.13±0.76* |
1.27±0.241.19±0.48*1.67±0.30*1.13±0.33*1.08±0.49* |
1.19±0.421.19±0.38*1.81±0.28**1.08±0.29*1.13±0.51* |
1.25±0. 521.24±0.52*1.60±0.59*1.21±0.32*0.98±0.50* |
SI(ml/min/m2) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
5.94±2.027.25±2.22*10.0±2.5*7.04±1.71*7.27±6.61* |
6.87±2.317.65±3.49*10.8±1.6*7.30±2.32*7.13±5.35* |
7.36±2.468.41±4.00*11.1±3.3*7.49±2.48*6.70±4.96* |
7.93±2.687.35±3.20*1.6±2.1**7.26±2.30*6.38±3.14* |
8.06±3.867.42±2.95*13.1±2.9***7.10±1.91*6.89±3.51* |
8.87±4.697.81±3.93*11.2±2.3*8.29±2.07*6.22±3.90* |
LVWI(kg.m/min/m2) |
蒸溜水本发明药物地奥心血康 |
--1.122.244.480.032 |
1.03±0.501.21±0.27*1.69±0.90*1.05±0.40*1.27±0.87* |
1.21±0.38*1.12±0.36*1.58±0.45*1.11±0.51*1.43±0.91* |
1.23±0.381.37±0.61*1.34±0.37*1.08±0.54*1.26±0.82* |
1.15±0.481.18±0.70*1.42±0.51*0.90±0.42*1.02±0.51* |
0.94±0.501.02±0.72*1.54±0.68*0.74±0.33*1.09±0.49* |
0.93±0.401.03±0.55*1.46±0.92*0.76±0.30*0.91±0.42* |
与蒸馏水对照比较:*p>0.05,**p<0.05,***p<0.01。
结论
本发明药物能使大鼠垂体后叶心肌缺血模型II导联ECG和狗心脏冠脉结扎心肌缺血模型心外膜电图ST段改变明显减轻,大鼠血清或狗血浆LDH、CK活性明显下降,狗心外膜电图NST和心肌缺血面积比值下降,因此,认为本发明药物有改善心肌缺血的作用。
心肌缺血缺氧,可导致缺血局部过氧化脂质堆积,加重心肌细胞损伤。本发明药物可降低血液黏度、降低心肌氧耗量、减少血清MDA含量,可能改善心肌局部的血流血氧供应,降低氧消耗,从而减少心肌局部的过氧化脂质,保护心肌细胞,降低心肌缺血引起的细胞损伤。
试验中观察到,狗心肌缺血时,心外膜电图R波大幅度增高,本发明药物能明显抑制R波幅的增高;本发明药物对狗HR、心外膜电图QRS和QT间期无明显影响。本发明药物能改善狗心脏冠脉结扎心肌缺血模型的心脏功能,使CI、SI明显增加,但对血流动力学指标LVSP、LVEDP、±dP/dtmax、血压和总外周血管阻力无明显影响。
具体实施方式
以下通过实施例进一步阐述本发明药物的制备方法。
实施例1
a.取处方一:红参100g、人参215g、三七215g、蒲黄125g、半夏215g、橘红125g、茯苓315g、竹茹215g、枳壳125g、甘草105g、冰片10g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用乙醇回流提取,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩,加乙醇,搅匀,静置,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮,合并煎液,滤过,滤液浓缩,与上述两种清膏合并,浓缩至一定浓度的稠膏,干燥,粉碎,加入淀粉适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成片剂。
实施例2
a.取处方二:红参420g、人参830g、三七830g、蒲黄500g、半夏830g、橘红500g、茯苓1200g、竹茹830g、枳壳500g、甘草420g、冰片42g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用99%乙醇回流提取4次,每次5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮4次,每次5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30~90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,加乙醇使醇量为85%,搅匀,静置48小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮4次,每次5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.10~1.45的稠膏,干燥,粉碎,加入辅料适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成本发明药物。
实施例3
a.取处方三:红参420g、人参215g、三七830g、蒲黄125g、半夏830g、橘红125g、茯苓1200g、竹茹215g、枳壳500g、甘草105g、冰片10g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用30%乙醇回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在30~90℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮1次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,加乙醇使醇量为30%,搅匀,静置4小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,每次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.10~1.45的稠膏,干燥,粉碎,加入玉米淀粉适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成颗粒,装入胶囊,即得。
实施例4
a.取处方四:红参350g、人参600g、三七700g、蒲黄200g、半夏250g、橘红300g、茯苓900g、竹茹280g、枳壳240g、甘草360g、冰片35g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用90%乙醇回流提取3次,每次3.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮3次,每次3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为80%,搅匀,静置36小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮3次,每次3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在80℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入微晶纤维素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊即得。
实施例5
a.取处方五:红参150g、人参300g、三七300g、蒲黄180g、半夏300g、橘红180g、茯苓500g、竹茹300g、枳壳180g、甘草150g、冰片15g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用50%乙醇回流提取2次,第一次2小时,第二次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在40℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为40%,搅匀,静置8小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入蔗糖适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,压制成片即得。
实施例6
a.取处方六:红参350g、人参650g、三七650g、蒲黄350g、半夏650g、橘红350g、茯苓800g、竹茹650g、枳壳350g、甘草350g、冰片30g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用85%乙醇回流提取3次,第一次3小时,第二次2小时,第三次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在70℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮3次,第一次3.5小时,第二次2小时,第三次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮1~3次,每次0.5~3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入甜菊素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,压制,即得片剂。
实施例7
a.取处方七:红参200g、人参400g、三七400g、蒲黄300g、半夏500g、橘红300g、茯苓700g、竹茹500g、枳壳300g、甘草300g、冰片20g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用75%乙醇回流提取2次,第一次3小时,第二次2小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮3次,第一次2小时,第二次1小时,第三次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为50%,搅匀,静置16小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入适量熔融的聚乙二醇6000中,加入冰片细粉,按照滴丸常规制备方法滴制,即得滴丸。
实施例8
a.取处方八:红参250g、人参450g、三七450g、蒲黄280g、半夏450g、橘红280g、茯苓650g、竹茹450g、枳壳280g、甘草250g、冰片25g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用85%乙醇回流提取3次,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮3次,第一次2.5小时,第二次1小时,第三次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为70%,搅匀,静置30小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮3次,第一次2.5小时,第二次1小时,第三次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入羧甲基纤维素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊即得。
实施例9
a.取处方九:红参350g、人参650g、三七650g、蒲黄350g、半夏650g、橘红350g、茯苓800g、竹茹650g、枳壳350g、甘草350g、冰片20g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用60%乙醇回流提取2次,第一次1.5小时,第二次0.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,第一次1.5小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为50%,搅匀,静置12小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,第一次1.5小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入羧甲基淀粉钠适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊即得。
实施例10
a.取处方十:红参180g、人参380g、三七380g、蒲黄220g、半夏380g、橘红220g、茯苓590g、竹茹380g、枳壳220g、甘草180g、冰片18g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用60%乙醇回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为65%,搅匀,静置20小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入玉米淀粉适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,制成颗粒剂。
实施例11
a.取处方十一:红参200g、人参440g、三七380g、蒲黄250g、半夏420、橘红225g、茯苓600g、竹茹380g、枳壳280g、甘草180g、冰片15g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用70%乙醇回流提取2次,第一次2.5小时,第二次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,第一次2小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为60~70%,搅匀,静置15小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入适量玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合物,制粒,干燥,加入冰片细粉,用适量蜂蜜,按照丸剂制备方法制成丸剂。
实施例12
a.取处方十二:红参210g、人参419g、三七419g、蒲黄252g、法半夏419g、橘红252g、茯苓629g、竹茹419g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、法法半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次1.5小时,第二次1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,干燥,粉碎,加微晶纤维素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例13
a.取红参210g、人参419g、三七419g、蒲黄252g、半夏419g、橘红252g、茯苓629g、竹茹419g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次加5倍量,提取1.5小时,第二次加4倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、法半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉约386g,加微晶纤维素73g,85%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒。
实施例14
a.取原料药,同处方二备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用20倍量,93%乙醇回流提取2次,每次3小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在85℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加20倍量水煎煮3次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.25的清膏,加乙醇使醇量为75%,搅匀,静置40小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加20倍量水煎煮3次,每次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.10~1.25的稠膏,干燥,粉碎,加入糊精100g,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成颗粒剂。
实施例15
a.取原料药,同处方三备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用2倍量,30%乙醇回流提取2次,每次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在80℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加2倍量水煎煮2次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在30℃时相对密度为1.10~1.25的清膏,加乙醇使醇量为30%,搅匀,静置4小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加2倍量水煎煮2次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在35℃时相对密度为1.02~1.35的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.10~1.45的稠膏,干燥,粉碎,加入玉米淀粉80g,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成颗粒,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例16
a.取处方四:红参350g、人参600g、三七700g、蒲黄200g、法半夏250g、橘红300g、茯苓900g、竹茹280g、枳壳240g、甘草360g、冰片35g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用15倍量,80%乙醇回流提取3次,每次1.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在70~80℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、法半夏、橘红、枳壳加15倍量水煎煮3次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~80℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为80%,搅匀,静置36小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加15倍量水煎煮3次,每次1.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在70℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入微晶纤维素45g,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒。
实施例17
a.取处方五:红参150g、人参300g、三七300g、蒲黄180g、半夏300g、橘红180g、茯苓500g、竹茹300g、枳壳180g、甘草150g、冰片15g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用3倍量,50%乙醇回流提取2次,第一次3小时,第二次0.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在40℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加3倍量水煎煮2次,第一次1小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在55℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为40%,搅匀,静置10小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水3倍量煎煮2次,第一次1小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入蔗糖20g,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,制成颗粒。
实施例18
a.取处方六:红参350g、人参650g、三七650g、蒲黄350g、半夏650g、橘红350g、茯苓800g、竹茹650g、枳壳350g、甘草350g、冰片30g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用85%乙醇回流提取3次,第一次3小时,第二次2小时,第三次1小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在70℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮3次,第一次1.5小时,第二次1小时,第三次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在40~50℃时相对密度为1.05~1.30的清膏,加乙醇使醇量为40%,搅匀,静置16小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,每次3.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.05~1.25的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.15~1.40的稠膏,干燥,粉碎,加入甜菊素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,压制,即得片剂。
实施例19
a.取处方八:红参250g、人参450g、三七450g、蒲黄280g、法半夏450g、橘红280g、茯苓650g、竹茹450g、枳壳280g、甘草250g、冰片25g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用4倍量,85%乙醇回流提取3次,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、法半夏、橘红、枳壳加8倍量水煎煮2次,第一次2.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为70%,搅匀,静置30小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加8倍量水煎煮2次,第一次2.5小时,第二次2小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入羧甲基纤维素适量,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊即得。
实施例20
a.取处方九:红参350g、人参650g、三七650g、蒲黄350g、半夏650g、橘红350g、茯苓800g、竹茹650g、枳壳350g、甘草350g、冰片0g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用4倍量,70%乙醇回流提取2次,第一次1.5小时,第二次0.5小时,滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加10倍量水煎煮2次,第一次1小时,第二次0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为50%,搅匀,静置14小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加10倍量水煎煮2次,第一次1.5小时,第二次1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在75℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入羧甲基淀粉钠86g,制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒。
实施例21
a.取处方十:红参180g、人参380g、三七380g、蒲黄220g、法半夏380g、橘红220g、茯苓590g、竹茹380g、枳壳220g、甘草180g、冰片18g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用60%乙醇回流提取2次,第一次加5倍量乙醇回流提取,第二次加4倍量乙醇回流提取;滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在50~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、法半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,第一次加10倍量加水提取,第二次加8倍量水煎煮;合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为65%,搅匀,静置20小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次,第一次加10倍量加水提取,第二次加8倍量水煎煮;合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入蔗糖适量,干燥,加入冰片细粉,加入适量的水,按照口服液制备方法,制成口服液。
实施例22
a.取处方十一:红参200g、人参440g、三七380g、蒲黄250g、半夏420、橘红225g、茯苓600g、竹茹380g、枳壳280g、甘草180g、冰片15g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七用70%乙醇回流提取2次,第一次加10倍量加水煎煮2.5小时,第二次加8倍量水煎煮1小时;滤过,合并滤液,回收乙醇,浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮2次,第一次加15倍量加水煎煮2小时,第二次加8倍量水煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,加乙醇使醇量为70%,搅匀,静置15小时,滤过,滤液回收乙醇,浓缩,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮2次第一次加15倍量加水煎煮2小时,第二次加8倍量水煎煮1小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60~70℃时相对密度为1.06~1.20的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至相对密度为1.20~1.35的稠膏,干燥,粉碎,加入适量玉米淀粉、羧甲基淀粉钠混合物,制粒,干燥,加入冰片细粉,用适量蜂蜜,按照丸剂制备方法制成丸剂。
实施例23
a.取红参210g、人参419g、三七419g、蒲黄252g、法半夏419g、橘红252g、茯苓629g、竹茹419g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用70%乙醇回流提取两次,第一次加10倍量,提取1.5小时,第二次加6倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在70℃时相对密度为1.05的清膏,备用;蒲黄、法半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加12倍量煎煮1.5小时,第二次加6倍量煎煮0.5小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加12倍量煎煮1.5小时,第二次加6倍量煎煮0.5小时,合并煎液,滤过,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉386g,加微晶纤维素44g,75%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒。
实施例24
a.取红参210g、人参420g、三七420g、蒲黄252g、法半夏420g、橘红252g、茯苓630g、竹茹420g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次加5倍量,提取1.5小时,第二次加4倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉386g,加微晶纤维素73g,85%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒胶囊,即得。
实施例25
a.取红参240g、人参380g、三七380g、蒲黄278g、半夏400g、橘红278g、茯苓710g、竹茹400g、枳壳278g、甘草264g、冰片16g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用80%乙醇回流提取两次,第一次加5倍量,提取1.5小时,第二次加4倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在60℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置24小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加10倍量煎煮1.5小时,第二次加8倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在60℃时相对密度为1.10的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在60℃时相对密度为1.30的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉386g,加微晶纤维素73g,85%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒,即得。
实施例26
a.取红参210g、人参419g、三七419g、蒲黄252g、半夏419g、橘红252g、茯苓629g、竹茹419g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用75%乙醇回流提取两次,第一次加4.5倍量,提取2.0小时,第二次加3.5倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.13的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加4.5倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置18小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加6倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在50℃时相对密度为1.32~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉390g,加微晶纤维素75g,80%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒胶囊剂,即得。
实施例27
a.取红参240g、人参380g、三七380g、蒲黄278g、半夏400g、橘红278g、茯苓710g、竹茹400g、枳壳278g、甘草264g、冰片16g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用75%乙醇回流提取两次,第一次加4.5倍量,提取2.0小时,第二次加3.5倍量提取1.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.13的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加4.5倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在50℃时相对密度为1.08~1.18的清膏,加乙醇使醇量为60%,搅匀,静置18小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加8倍量煎煮1.5小时,第二次加6倍量煎煮1.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在50℃时相对密度为1.12的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在50℃时相对密度为1.32~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.08~0.09Mpa,温度70~80℃,粉碎,得干膏粉375g,加微晶纤维素70g,80%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒胶囊剂,即得。
实施例28
a.取红参240g、人参380g、三七380g、蒲黄278g、半夏400g、橘红278g、茯苓710g、竹茹400g、枳壳278g、甘草264g、冰片16g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用85%乙醇回流提取两次,第一次加5.5倍量,提取2.5小时,第二次加4.5倍量提取2.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在65℃时相对密度为1.09~1.14的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加6倍量煎煮2.5小时,第二次加3.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.05~1.16的清膏,加乙醇使醇量为65%,搅匀,静置36小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加6.5倍量煎煮2.5小时,第二次加4.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在65℃时相对密度为1.30~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.06~0.1Mpa,温度65~80℃,粉碎,得干膏粉400g,加微晶纤维素85g,75%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒胶囊剂,即得。
实施例29
a.取红参210g、人参419g、三七419g、蒲黄252g、半夏419g、橘红252g、茯苓629g、竹茹419g、枳壳252g、甘草210g、冰片21g备用;
b.以上十一味,冰片研细;红参、人参、三七粉碎成最粗粉,用85%乙醇回流提取两次,第一次加5.5倍量,提取2.5小时,第二次加4.5倍量提取2.0小时,滤过,滤液减压回收乙醇,并浓缩至在65℃时相对密度为1.09~1.14的清膏,备用;蒲黄、半夏、橘红、枳壳加水煎煮二次,第一次加6倍量煎煮2.5小时,第二次加3.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,滤液浓缩至在65℃时相对密度为1.05~1.16的清膏,加乙醇使醇量为65%,搅匀,静置36小时,取上清液,回收乙醇浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,备用;竹茹、茯苓、甘草加水煎煮二次,第一次加6.5倍量煎煮2.5小时,第二次加4.5倍量煎煮2.0小时,合并煎液,滤过,浓缩至在65℃时相对密度为1.08~1.15的清膏,与上述两种清膏合并,浓缩至在65℃时相对密度为1.30~1.35的稠膏,真空干燥,真空度0.06~0.1Mpa,温度65~80℃,粉碎,得干膏粉350g,加微晶纤维素95g,75%乙醇制粒,干燥,加入冰片细粉,混匀,装入胶囊,制成1000粒胶囊剂,即得。