CN1634191A - 一种治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物，由三七、丹参、灵芝、葛根、川芎、降香、杜仲等味中药制成。它具有理气活血、通络止痛的功效，能舒张冠状动脉、增加冠脉流量、抑制血小板聚集、缩小梗塞范围等作用，在不影响心率、心肌耗氧量及血流动力学的情况下，具有心肌缺血保护作用和显著的活血化瘀作用，用于治疗气滞血瘀引起的胸痹如冠心病、心绞痛、胸闷、胸痛、心悸等症，尤其是在改善症状、减停硝酸酯制剂方面效果显著，而且安全性好，无不良反应。

Description

一种治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物

技术领域

本发明提供一种中药的复方药物，尤其是一种能治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物。

背景技术

冠状动脉供血不足、胸闷、心慌、心胶痛、心肌炎、心肌梗塞等心血管疾病是临床上的常见病及多发病。常常发生在中、老年人群中，且病死率相当高，严重威协着人们的身体健康，因此，被列为当今世界上的重大疾病之一。目前，治疗此类疾病的药物很多，但疗效不一。尤其是无毒副作用、疗效显著的民族药物并不多见。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有通心脉、化瘀血、益智安神的治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物。

本发明经研究人员多年的潜心研究与试验，一致认为心脉痹阻、清气不足，才使浊气上升，清、浊两气失调，则心脉瘀阻，心脏供血不足，脉道失充，无力推动血行，从而致脉络瘀滞，所以才表现出胸部憋闷、气短、疼痛、面色淡白、萎黄等症状。因此，要使清气上升、浊气下降，心脉之血能够环流不息，贯通上下，周旋全身，通行内外以濡养肌肤而达到益智安神、心痛得减的目的。

本发明通过下列技术方案实现：一种治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物，其特征在于由下列重量份的药物原料制得：

三七     60-70份              丹参      55-65份

灵芝     100-120份            葛根      60-70份

红花     50-55份              川芎      60-70份

降香     90-110份             杜仲      100-110份

白微     100-120份            仙人掌    300-400份

甘草     30-40份。

本发明采用现有技术中的加工方法，即将原料洗净、烘干后，粉成细粉，混合均匀。或者将原料加水煎煮数次，合并煎液，过滤，将滤液浓缩成稠膏，干燥、粉碎，制得医药上可接受的制剂产品。

用本发明提供的上述药物配上药用辅料即可制成医药上可接受的任何剂型。

本发明提供的药物具有下列优点和效果：它具有理气活血、通络止痛的功效，能舒张冠状动脉、增加冠脉流量、抑制血小板聚集、缩小梗塞范围等作用，在不影响心率、心肌耗氧量及血流动力学的情况下，具有心肌缺血保护作用和显著的活血化瘀作用，用于治疗气滞血瘀引起的胸痹如冠心病、心绞痛、胸闷、胸痛、心悸等症，尤其是在改善症状、减停硝酸酯制剂方面效果显著，而且安全性好，无不良反应。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。

实施例1

按下列配方备料：

三七    60克            丹参       65克

灵芝    100克           葛根       70克

红花    50克            川芎       70克

降香    90克            杜仲       110克

白微    100克           仙人掌     400克

甘草    30克。

用下列方法制备：取丹参、葛根、三七粉碎成细粉；其余药材加水浸泡4-8小时，煎煮2-4次，每次1小时，提取煎煮液，过滤，合并滤液，浓缩到相对密度为1.30(50℃)的稠膏，与上述丹参、葛根、三七粉混匀，烘干、粉碎，过筛，装入胶囊，即得每粒含量为0.3g的产品1000粒。

实施例2

采用与实施例1相同的制备方法，按下列配方制得1000片药片：

三七    70克            丹参        55克

灵芝    120克           葛根        60克

红花    55克            川芎        60克

降香      110克          杜仲     100克

白微      120克          仙人掌   300克

甘草      40克。

实施例3

采用与实施例1相同的制备方法以及现有的冲剂加工方法，按下列配方制得1000袋口服冲剂：

三七      65克           丹参     60克

灵芝      110克          葛根     65克

红花      53克           川芎     65克

降香      100克          杜仲     105克

白微      110克          仙人掌   350克

甘草      35克。

本发明经药效学试验，其结果报告如下：

试验材料：

1、药物：供试品本发明之胶囊，规格每粒0.3g(含生药1.01g)，对照药复方丹参片，规格每片0.26g，昆明友谊制药厂出品；离体心脏灌流和体外血小板聚集试验所用对照药复方丹参注射液，规格2g/mL(生药量)，北京万辉药业集团第四制药厂出品；垂体后叶素，规格6u/mL，上海第一生化制药厂出品；其余试剂均购自Sigma公司。

2、动物：健康SD大鼠(体重200～250g)雌雄各半：健康豚鼠(体重300～350g)雌雄兼用，健康家兔(体重2.0～3.0kg)雌雄各半，健康杂种犬(体重9.0～15.0kg)雌雄兼用。

3、仪器：6511型心电图机，RM-6000型多道生理仪，MF-27型电磁流量计，微量恒速注射泵。

方法和结果：

1、对异丙肾上腺素诱发大鼠心肌缺血的影响

仿文献方法^[1～3]成年SD大鼠1.0g/kg乌拉坦i.p.麻醉，仰卧固定于手术台上，记录L_□ECG作为药前对照。股静脉插管并与微量注射泵相连，异丙肾上腺素(ISP)筛选合格的动物雌雄各25只，即ISP 10ug/kg/min i.v.5min，ECG ST段压低≥0.1mV，按1mV＝10mm定标。入选动物按雌雄各半随机等分为5组，30min后分别经十二指肠给予等体积生理盐水，本发明之胶囊低、中、高剂量及复方丹参片。观察给药后30min ECG变化，各组再同上i.v.ISP，观察i.v.ISP后1，3，5min ECG ST段变化。采用前后变化差值进行成组t-检验。

结果见表1，生理盐水组i.v.ISP后ST段缺血性改变明显，本发明之胶囊中、高剂量组与复方丹参组能明显拮抗ISP诱导的心肌缺血(P＜0.01)，低剂量拮抗作用尚未达到统计学显著意义。

                 表1.各组ST段缺血性改变情况

       剂量

组

      (生药                        缺血i.v.ISP后(mV)

       量

别                    正常            1min              3min              5min

      g/kg)

N.   等体积        0.13±0.049    -0.14±0.058      -0.25±0.042      -0.21±0.051

低    0.56         0.18±0.065    -0.10±0.028      -0.21±0.050      -0.18±0.051

中    0.84         0.18±0.076    -0.05±0.025^**   -0.08±0.020^**   -0.09±0.045^**

高    1.12         0.16±0.060    -0.02±0.020^**   -0.03±0.022^**   -0.03±0.023^**

复    1.12         0.12±0.039    -0.03±0.023^**   -0.07±0.029^**   -0.08±0.024^**

n＝10，x±s，^**P＜0.01，与NS组比较。

2、对垂体后叶素所致离体豚鼠心脏冠脉流量减少的影响。

按Langendoff法制备离体豚鼠心脏，Kreb’s营养液充O₂，38℃恒温、恒压灌流，调节流速8～10mL/min，平衡15min后记录冠脉流量及心率作为对照值。通过紧靠灌流心脏插管的旁侧三通管分别恒速输注生理盐水，本发明之胶囊液(制成每100mL含14g生药，再适当稀释)和复方丹参注射液总量均为0.7mL，与此同时恒速输注垂体后叶素(终浓度为0.021u/mL)，记录0，5，10，15min时间点冠脉流量及心率，一个离体心脏一种受试药一种浓度。采用前后差值t-检验。结果见表2和表3。

表2本发明之胶囊对离体豚鼠心脏冠脉流量的影响

            药物剂                               冠脉流量(ml/min)

组  动物数    量

     (只)   (生药          0min           5min           10min          15min

别          mg/ml)

N     10    等体积     -5.63±0.63    -4.29±0.58     -3.95±0.80    -3.36±0.78

S

低    10     0.06      -4.39±0.70    -3.17±0.51     -2.77±0.68    -1.66±0.54^*

中    10     0.132     -3.17±0.58^*  -2.09±0.43^*  -1.53±0.45^*  -1.00±0.19^*

高    10     0.528     -1.33±0.64^*  -1.13±0.58^*  -0.83±0.49^*  -0.2±0.13^*

丹    10     15.77     -4.27±0.34    -2.58±0.52^*   -1.55±0.19^*  -1.15±0.23^*

x±s，^*P＜0.01，与NS组比较。

表3本发明胶囊对离体豚鼠心脏心率的影响

                            心率(次/min)

组别            0min        5min       10min       15min

NS组          -89±31     -68±22     -59±19     -48±17

本发明低      -54±15^*   -49±17     -41±22     -27±15

本发明中      -38±22     -24±11^*   -15±10^*   -8±14^*

本发明高      -68±38^*   -50±3      -30±22^*   -19±19^*

丹参注射液    -30±7^*    -29±8^*   -24±10^*   -17±11^*

x±s，^*P＜0.01，与NS组比较。

由表2-3可见垂体后叶素收缩冠脉使冠脉流量明显减少，导致离体心脏收缩功能抑制且心率缓慢，复方丹参和心疏益脑胶囊液均能拮抗垂体后叶素所致心肌缺血，表现为使冠脉流量明显增加，心率少有减慢，并呈一定量效关系。

3、对兔血小板聚集功能的影响

结果见表4和表5。

由表计算，本发明胶囊明显抑制ADP，AA和PAF诱导的血小板聚集，其IC₅₀分别为2.7±1.4、10.1±3.4和11.5±4.1g/L(生药量)。复方丹参注射液主要对ADP诱导的血小板聚集呈浓度依赖性显著抑制，基IC₅₀为58.5g/L(生药量)。试验结果表明，本发明胶囊的抗血小板聚集作用优于复方丹参注射液。

表4.本发明胶囊在体外对AA、ADP和PAF诱导的兔血小板聚集的影响

 药物浓度                      血小板聚集率(％)

(g/L生药量)       AA            ADP            PAF

    N.S       76.9±1.9      71.3±3.7      71.2±5.6

    5.9       73.7±2.9      39.8±2.3^**   66.7±3.6^*

    11.8      54.7±2.3^**   25.2±3.3^**   54.4±3.9^**

    23.6      37.1±2.5^**   6.6±2.9^**    38.9±2.8^**

    47.1      0.3±0.4^**    0.8±0.4^**    2.6±1.4^**

    n＝5，x±s，^*P＜0.05，^**P＜0.01与生理盐水组比较。

表5.复方丹参注射液在体外对AA、ADP和PAF诱导的兔血小板聚集的影响

   药物浓度                      血小板聚集率(％)

    (g/L)               AA            ADP             PAF

    N.S             76.3±2.3      71.7±3.3       70.6±2.3

    8.75            74.5±2.0      63.9±2.5       66.6±2.7

    17.5            74.5±1.2      56.1±2.9^*     57.6±2.9

    35.0            65.7±3.7      44.3±3.1^**    47.4±2.1^**

    70.0            48.1±3.3*     32.2±2.2       38.2±5.8^**

    n＝5，x±s，^*P＜0.05，^**P＜0.01与生理盐水组比较

3、对结扎犬冠状动脉所致心肌缺血的影响。

静脉血酶学指标和左心室梗塞范围分别见表6和表7。

                表6.结扎前后静脉血酶学指标变化

          动物数           CPK(u/L)         LDH(u/L)

组别

           (只)     结扎前       结扎后          差值         结扎前           结扎后         差值

NS组        5     182±204.4    1117±38      934±241.4     60.9±47.9     107.1±34.6    46.3±16.0

复方丹参

            5     228±211.4    683±370.3    454±169.2^*   50.9±28.9     77.9±34.0     26.9±6.8^*

0.52g/kg

本发明

            6     147±78.6     620±139.3    472±144.9^*   55.6±42.5     80.6±39.6     25.0±9.3^*

0.68g/gk

本发明

            5     225±147.0    765±219.0    440±99.9      71.5±36.8     102.9±33.1    31.4±10.9^*

0.34g/kg

本发明

            6     160±125.8    797.7±181.2  654±228.8     81.5±40.8    116.7±46.1     35.2±7.7

0.17g/kg

x±s，^*P＜0.05，与NS组比较

结扎前后比较：心率(HR)、SP、DP、LVP、LVEDP变化不明显；ECGST段缺血改变，dp/dt(反映心脏收缩功能)和CO以及反映心肌耗氧指数的每分张力时间指数(TTI×HR)。

                    表7.右心室梗塞范围比较

组别      动物数   心室重(g)    梗塞区重     梗塞范围

                                  (g)          (％)

NS组        5     85.3±17.7    24.5±7.3    28.4±4.2

复方丹参

            5     84.0±6.2     161±3.3     19.1±3.2^*

0.52g/kg

本发明

            6     87.7±14.1    17.1±4.5    19.3±3.0^*

0.68g/kg

本发明

            5     83.5±8.6     17.5±6.0    20.8±6.0^*

0.34g/kg

本发明

            6     90.9±10.3    19.8±2.8    22.1±4.5

0.17g/kg

x±s，^*P＜0.05，与NS组比较

结论和讨论：

本发明之胶囊是一种独特的活血化瘀天然药组方，用于心脑缺血必疾病。药效学实验采用结扎犬冠状动脉心肌梗塞模型；异丙肾上腺素所致大鼠心肌缺血；垂体后叶素收缩离体豚鼠心脏冠脉及兔血小板功能等实验，显示本品舒张冠状动脉；抑制三种诱聚剂所致血小板聚集；拮抗异丙肾上腺素所引起的ECG ST段缺血改变；对结扎犬LAD心肌梗塞模型从ST段，心肌酶学(CPK、LDH)和心梗范围等多项指标显示良好的保护效应，并呈量效关系，某些指标优于等剂量的复方丹参片。为治疗胸痹心痛证(冠心病心绞痛)提供了药效学依据。

本发明经临床试验，其结果报告如下：

一、一般资料

(1)试验组100例，年龄34-70岁(平均57.7岁)，其中男性49例，女性51例，男女例数比为1∶1.04。

(2)对照组100例，年龄35-70岁(平均58.1岁)，其中男性54例，女性46例，男女例数比为1∶1.17，两组年龄和性别分布无显著差异(见表8、9)。

试验组和对照组病程从1月以内至5年以上不等，但两组病程分布无显著差异(见表10)。

                    表8    两组性别对比

组别                  例数             男            女

试验组                100              49            51

对照组                100              54            46

X²＝0.2502   P＞0.5

                    表9    两组年龄分布表

                                年龄段(岁)

组别      例数

                    18～30  31～40  41～50  51～60  61～70

试验组    100         0       4       16      44      36

对照组    100         0       5       12      42      41

X²＝0.52 P＞0.25

                    表10   两组病程分布表

                              病程(年)

组别  例数    ＜1

                    -0.5   -1    -2    -3   -4   -5   ＞5

               月

试验  100      5     26    21     8    18    5    3    14

组

对照

      100      7     24    17    15    15    4    7    10

组

X²＝4.4325  P＞0.05

2、病例选择

(1)选择条件

遵照临床研究计划，全部病例均以卫生部颂《中药新药临订研究指导原则》中的冠心病、心绞痛诊断标准为选择条件。

(2)诊断标准

①中医诊断：胸痹、心血瘀阻证—a、胸部闷痛，甚则胸痛彻背；b、轻者仅感胸闷憋气，呼吸不畅；c、心电图检查有缺血性改变或运动试验阳性。

②西医诊断：参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化专题组《缺血性心脏病的命名及诊断标准》的报告—a、劳力性心绞痛；b、自发性心绞痛。

(3)胸痹轻重程度

参照1979年中西医结合治疗冠心病、心绞痛、心律失常座谈会建议的评价标准进行分级：

①轻度：有典型心绞痛发作，每次持续数分钟，每周疼痛发作2-3次，或每日发作1-3次，但疼痛不重.有时需口含硝酸甘油。

②中度：每天有数次较典型的心绞痛发作，每次持续数分钟到10分钟，绞痛较重，一般都需要口含硝酸甘油。

③轻重度：每天有多次典型的心绞痛发作，因而影响日常生活活动(例如大便、穿衣等)，每次发作持续时间较长，需多次口含硝酸甘油。

④重度：疼痛发作次数及程度均比较重度为重。

(4)入选病例标准

按上述标准诊为明确的胸痹(冠心病、心绞痛)心血瘀阻证，每周胸痛发作2次以上患者。

(5)排除或剔除病例标准

①经检查证实为心肌梗塞以及其它心脏病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病等所致胸痛者。

②合并中度以上高血压、重度心肺功能不全、重度心律失常、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病，精神病患者。

③18岁以下，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。

④未按规定服药，无法判断疗效或资料不全者。

二、试验方法

1、对照：以临床广泛应用的治疗胸痹(冠心病、心绞痛)的药品—地奥心血康胶囊作为阳性对照药进行平行对照。

2、分组：入选病例按1∶1随机分入试验组及对照组。

3、药品、剂量及疗程

(1)试验组服用本发明之胶囊，每次2粒，每日3次，连续服用20天。同期停用长效硝酸酯类药物及其它治疗心绞痛的长效药物。个别心绞痛发作剧烈者仍可含服硝酸甘油片，并如实记录。

(2)疗效性观察：①记录心绞痛发作时间、次数、程度、持续时间、诱因、硝酸甘油用量；②心电图检查；③检验血脂、空腹血糖、血粘度、电解质。

(3)按规定填写临床观察表。

5、疗效判定标准

参照卫生部颂《中药新药临床研究指导原则》中有关的治疗冠心病、心绞痛的判定标准。主要评定项目为心绞痛、心电图、硝酸甘油减停率。

(1)胸痹症状疗效标准：①轻度：a、显效—症状消失或基本消失；b、有效—疼痛发作次数、程度及持续时间有明显减轻；c、无效—症状基本与治疗前相同；d、加重—疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“中度”以上的标准)。②中度：a、显效—症状消失或基本消失；b、有效—症状减轻到“轻度”的标准；c、无效—症状基本与治疗前相同；d、加重—疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“较重度”标准)。③较重度：a、显效—症状基本消失或减轻到“轻度”标准；b、有效—症状减轻到“中度”标准；c、无效—症状基本与治疗前相同；d、加重—疼痛发作次数、程度及持续时间有所加重(或达到“重度”标准)。④重度：a、显效—症状基本消失或减轻到“中度”标准；b、有效—症状减轻到“较重度”标准；c、无效—症状基本与治疗前相同。

(2)心电图疗效评定标准(参照1979年中西医结合治疗冠心病、心绞痛、心律失常座谈会建议的《冠心病、心绞痛、心电图疗效评价标准》)

①显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”；②有效：S-T段的压低，治疗以后回升0.05mv以上，但未达到正常水平。在主要导联倒置的T波变浅(达25％以上者)；或T波由平坦变为直立，房室或室内阻滞改善者；③无效：心电图缺血性改变与治疗前基本相同；④加重：硝酸甘油需加量或硝酸甘油无效。

6、统计学分析

(1)分别统计两组显效、有效、无效及加重例数。

(2)分别计算出两总有效率，对两组总有效率进行两濒数卡方检验。

三、试验结果(表11)

                    表11   综合评定效果

                                            总有效

组别      例数    显效    有效    无效                     P值

                                              率

试验组    100      26      60      14        86％        X²＝9.14

对照组    100      7       61      32        68％        P＜0.005

                    表12   症状改善效果

                                                总有效

症状      组别    例数    显效   有效    无效               P值

                                                  率

          试验    100     32     53       15     85％    X²＝11.12

          组

胸痛程度

          对照    100     10     51       39     61％    P＜0.005

          组

          试验    100     22     51       27     73％    X²＝7.78

          组

发作次数

          对照    100     10     44       46     54％    P＜0.01

          组

          试验    100     20     36       44     56％    X²＝5.79

          组

疼痛时间

          对照    100     10     29       61     39％    P＜0.025

          组

          试验    41      9      21       11     73.2％  X²＝9.0701

用硝酸酯  组

剂量

          对照    36      1      8        27     25％    P＜0.005

          组

          试验    87      27     31       29     66.7％  X²＝13.88

          组

心悸

          对照    94      5      30       59     37.2％  P＜0.005

          组

                 表13    舌象比较

                     治疗前          治疗后

    组别    例数

                                                       P值

                 正常数  异常数  正常数  异常数

                                                     X²＝3.30

    试验组  100    27      73      43      57

                                                     1

舌质

    对照组  100    30      70      31      69        P＜0.05

                                                     X²＝2.81

    试验组  100    63      37      78      22

                                                     2

舌苔

    对照组  100    66      34      69      31        P＜0.05

                   表14    心电图比较

心电图    组别   例数  显效  有效  无效    总有效率       P值

          试验组  44    19    7    18        59％       X²＝1.34

T波改变

          对照组  43    11    9     23       46.5％     P＜0.25

其他异常  试验组  6     --    --    6        --         --

          试验组  50    --    --    --       --         --

正常

          对照组  57    --    --    --       --         --

                   表15    实验室检查结果

实验室资

                    治疗前           治疗后

         例数                                       t         P值

   料

                     x±s             x±s

  WBC     37      6.13±1.27       5.76±2.17       0.896     P＞0.25

  HB      37      131.32±13.93    133.98±8.65     0.98      P＞0.25

  PLT     37      181.78±63.25    160.29±49.25    1.631     P＞0.10

  ALT     37      23.63±14.03     21.46±10.86     0.744     P＞0.25

  AST     37      29.79±13.73     28.51±11.94     0.427     P＞0.25

  Bun     37      4.53±1.31       5.11±1.59       1.712     P＞0.10

  Cr      37      82.35±15.96     81.59±17.55     0.195     P＞0.10

四、讨论

1、本项研究两组样本的基本情况一致，其年龄、性别及病程的分布均无显著差异，样本具有较好的可比性，保证了试验结果的可靠性。

2、总体评价得出的总有效率和显效率，试验组(86％和26％)明显超过对照组(68％和7％)；通过五个主要症状改善而得出的总有效率和显效率，试验组同样明显超过对照组。经卡方检验，上述各率在两组间的差异均具有统计学显著性。

3、治疗前、后，两组舌象的改善均不显著，可能与疗程较短而未能发挥对舌象的影响有关。

4、两组心电图改善的有效率均不太高，这与其它活血化瘀类药物的情况相似，可能是由于冠脉解剖性狭窄造成的心肌缺血不易被药物彻底逆转的缘故；疗程过短当然更不易发挥对慢性缺血性心电图改变的影响，但这并不否定临床综合指标对试验药品疗效的评估价值。

5、尽管在前期试验中本发明胶囊的安全性已得到肯定，但本顶临床试验仍从试验组100个病例中随机抽取37例肝、肾功能、血糖、血脂、电解质等血液生化指标的监测结果进行分析，显示治疗前、后这些指标无显著差异，使本发明胶囊的安全性再次得到验证。

6、综合以上分析可得出结论：本发明胶囊治疗胸痹(冠心病、心绞痛)心血瘀阻证，尤其是在改善症状、减停硝酸酯制剂方面效果肯定，而且安全性好，无严重不良反应。该药总体上优于阳性对照药地奥心血康胶囊，而后者长期在临床上广泛应用，深受广大临床医生和患者的信赖，故本发明胶囊作为这样一个地方性民族新药，应该具有更好的临床应用前景。

Claims (3)

1、一种治疗胸闷、胸痛、心悸及冠心病的药物，其特征在于由下列重量份的药物原料制得：

三七    60-70份      丹参    55-65份

灵芝    100-120份    葛根    60-70份

红花    50-55份      川芎    60-70份

降香    90-110份     杜仲    100-110份

白微    100-120份    仙人掌  300-400份

甘草    30-40份。

2、根据权利要求1所述的药物，其特征在于采用现有技术中的加工方法，即将原料洗净、烘干后，粉成细粉，混合均匀；或者将原料加水煎煮数次，合并煎液，过滤，将滤液浓缩成稠膏，干燥、粉碎，制得医药上可接受的制剂产品。

3、根据权利要求1所述的药物，其特征在于用上述药物配上药用辅料即可制成医药上可接受的任何剂型。