CN101029093A

CN101029093A - 壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物及其制备方法

Info

Publication number: CN101029093A
Application number: CN 200710048565
Authority: CN
Inventors: 汪秀丽; 刘桂英; 贺睿; 杨科珂; 朱江; 陈思翀; 王玉忠
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2007-03-05
Filing date: 2007-03-05
Publication date: 2007-09-05
Anticipated expiration: 2027-03-05
Also published as: CN100523002C

Abstract

本发明公开了一种壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物，该共聚物具有如下结构，其中n为1～20。本发明还公开了制备该共聚物的两种方法：一种是在不使用任何溶剂的情况下直接利用壳聚糖上的羟基引发1，4－对二氧环己酮开环聚合，获得接枝共聚物；另一种是首先制备改性的邻苯二酰化的壳聚糖，然后再与一端是异氰酸根封端的聚对二氧环己酮进行偶联，获得接枝共聚物。本发明提供的接枝共聚物是一种新的既具亲水性，又具疏水性的两亲生物降解聚合物，可为医用材料，尤其是药物缓释体系的使用增加了一种新的、可供选择的聚合物。

Description

壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物及其制备方法

技术领域

本发明属于壳聚糖接枝共聚物及其制备技术领域，具体涉及壳聚糖与聚对二氧环己酮接枝共聚物及其制备方法。

背景技术

壳聚糖是从海洋甲壳类动物中提取的碱性氨基多糖，是甲壳素脱乙酰化的产物。壳聚糖作为纯天然活性物质，无毒副作用，具有良好的生物降解性和生理相容性，被广泛用在医药、化妆品、保健品和食品工业等行业。但在作为药物载体时则存在成型加工困难以及药物释放速率过快等缺点。为了克服这些缺点，人们常采用酰化反应，醚化反应，酯化反应，烷基化反应，接枝反应的方法对壳聚糖进行改性。

对于接枝改性，目前有文献报道可以把壳聚糖及其衍生物制成大分子引发剂，即将氨基酸、乳酸和ε-己内酯接枝在壳聚糖及其衍生物上。如Liu以三乙基铝为催化剂在甲苯中完成了丙交酯在壳聚糖骨架上的开环聚合，并提出了可能的聚合机理(Liu，Y.；Tian，F.；Hu，K.A.Carbohydr.Res.，2004，339，845-851)。由于该反应过程中使用了甲苯作为悬浮剂，需要进行回收和处理，因而必然要增加成本，否则将污染环境。又如Detchprohm报道了ε-己内酯和壳聚糖在辛酸亚锡为催化剂，水为膨胀剂下的接枝聚合(Detchprohm，S.；Aoi，K.；Okada，M.Macromol.Chem.Phys.，2001，202，3560-3570)。由于水的引入会对反应带来不利影响，因而接枝链的长度较短，接枝效率较低。

另一类常见的接枝方法是官能团偶联反应，即将不同分子量的聚合物进行活化，然后将其接在壳聚糖上。如Yao等利用醛基为端基的乳酸齐聚物与壳聚糖的氨基进行反应获得了接枝链长度不等的乳酸齐聚物/壳聚糖共聚物(Yao，F.L.；Liu，C.；Chen，W.；Bai，Y.；Tang，Z.Y.；Yao，K.D.Macromol.Biosci.，2003，3，653-656)。又如日本的Fujioka等人(Fujioka，M.；Okada，H.；Kusaka，Y.et.al.Macromol.Rapid.Commun.2004，25，1776-1780)报道了用猪胆胰酶作为酶催化剂成功地获得了壳聚糖和己内酯的接枝共聚物。这类接枝方法虽可获得较长的接枝侧链，但是反应过程复杂。

发明内容

本发明的目的之一是针对现有技术的不足，提供一种新的壳聚糖接枝共聚物——壳聚糖与聚对二氧环己酮接枝共聚物，该共聚物既有亲水基又有疏水基，且又可以完全生物降解，可作为医用材料，尤其是药物缓释体系的使用。

本发明的目的之二是提供制备上述所称的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的方法。

本发明提供的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物，该共聚物具有如下结构：

(壳聚糖)

其中n为1～20，红外谱图显示873cm^-1附近有壳聚糖环的吸收谱带，在3440cm^-1附近的羟基和氨基重叠峰变窄，在1487cm^-1有聚对二氧环己酮的C-H吸收峰，在1735cm^-1有聚对二氧环己酮的特征酯羰键吸收峰；核磁图谱显示在壳聚糖的特征化学位移外δ＝4.16ppm处有标记为a的碳原子上所连氢原子的特征单峰，δ＝3.70ppm及δ＝4.21ppm处则分别有标记为b、c碳原子上所连氢原子的特征三重峰。

本发明提供的制备上述所称的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的方法，该方法将壳聚糖1～40份，1，4-对二氧环己酮单体60～99份，在惰性气体保护下，于60～90℃溶胀1～3小时后，加入按与1，4-对二氧环己酮的摩尔比计为0.0001～0.1的催化剂，再于温度60～120℃下反应12～72小时，冷却后获接枝共聚物粗产物；除去粗产物中未反应的单体及均聚物，并干燥即得最终产物，或先将在惰性气体保护下的1，4-对二氧环己酮预聚物在温度110～150℃熔融，然后边搅拌边滴加作为封端剂的二异氰酸酯，所加封端剂和1，4-对二氧环己酮预聚物按NCO/OH计为1.8～2.2，滴加完后继续在氮气保护下搅拌反应0.5～4小时，冷却至室温，即得浅黄色封端的1，4-对二氧环己酮预聚物；将溶解有改性壳聚糖1～90份的二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到10～99份封端的1，4-对二氧环己酮预聚物中，在60～100℃下搅拌反应1～10小时，冷却至室温；用沉淀剂沉淀并抽滤，真空干燥得到粗产物；除去粗产物中未反应的单体及均聚物，并干燥即得改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物；将改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物溶于溶剂中，并按照接枝共聚物的用量加入0.1～1ml/g的水合肼，在氮气保护下，于60～130℃反应1～15小时脱除保护基团，产物用沉淀剂沉淀，抽滤，无水乙醇反复洗涤，干燥；将干燥后的接枝聚合物进行抽提处理至恒重，干燥得到最终产物。

上述方法中所用份数均为重量份。

上述方法中所用壳聚糖分子量为5000～1,000,000，脱乙酰度为50～100％；所用的改性壳聚糖是用分子量为5000～1,000,000，脱乙酰度为50～100％的壳聚糖按Keisuke.et，al.Biomacromolecules，2002，3(1)，1-4中公开的方法制备；所用1，4-对二氧环己酮预聚物可按Yang，K.K.Doctoral issertation of Sichuan University.2003，31中公开的方法制备，且要求其特性粘数为0.1～4。

上述方法中所用催化剂为路易斯酸式催化剂Al、Ti、Zn、Zr、Sn盐中的任一种，或金属烷基化合物M(R)x、金属烷氧基化合物M(RO)x中的任一种，式中x＝1～3，R＝C₁～C₈烷基，M＝Al、Ti、Zn、Zr、Sn离子。

上述方法中所用带异氰酸根封端剂为甲苯二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、六次甲基二异氰酸酯中的任一种。

上述方法中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。

本发明所用的上述方法，一种是在不使用任何溶剂的情况下直接利用壳聚糖上的羟基引发1，4-对二氧环己酮开环聚合，获得接枝共聚物，另一种方法是首先增加壳聚糖的溶解性能，即制备改性的邻苯二酰化的壳聚糖，然后与一端是异氰酸根的不同分子量的聚对二氧环己酮进行偶联，获得接枝共聚物。

本发明的接枝共聚物既可以做成微球、微胶囊、纳米粒子等，也可以通过物理共混方法对大分子药物，蛋白质等的释放起到缓释作用。

本发明具有如下优点：

1、由于本发明提供的接枝共聚物主链是壳聚糖，而支链是具有可以完全生物降解的聚对二氧环己酮，因而是一种新的既具亲水性，又具疏水性的两亲生物降解聚合物，为医用材料，尤其是药物缓释体系的使用增加了一种新的、可供选择的聚合物。

2、由于本发明提供的制备方法之一不仅合成过程简单，而且无需使用溶剂，因而绿色环保，生产成本低。

3、由于本发明提供的制备方法之二所用的1，4-对二氧环己酮是采用的预聚物，因而可以通过控制预聚物的分子量的方法来控制侧链的长度，获得满足不同需要的共聚产物。

附图说明

图1为本发明提供接枝共聚物的红外图谱；图2为本发明提供接枝共聚物的核磁共振图谱。

具体实施方式

下面给出实施例以对本发明作进一步描述，但值得说明的是以下实施例不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述本发明的内容对本发明作出的一些非本质的改进和调整仍属于本发明的保护范围。

以下实施例中的配比份数均为重量份。

另外，还需要说明的是以下各实施例的单体转化率，接枝率和接枝效率是将产品在真空下干燥至恒重，并按以下公式计算而得：

式中Y为单体的转化率，G为接枝率，GE为接枝效率，W₀为壳聚糖投入量(克)，W₁为除去未反应单体后粗产品的重量(克)，W₂纯接枝产物的重量(克)。

实施例1

将5份壳聚糖(Mn＝8×10⁵，脱乙酰度100％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮95份在80℃溶胀2小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.001的辛酸亚锡催化剂，然后在80℃共聚48小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为2190％，接枝效率为87.9％，产率为89.2％，通过熔点仪测得其熔点为108～112℃。

实施例2

将15份壳聚糖(Mn＝10×10⁵，脱乙酰度88％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮85份在80℃溶胀2小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.001的辛酸亚锡催化剂，然后在80℃共聚60小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为560.3％，接枝效率为90.1％，产率为80.5％，通过熔点仪测得其熔点为108～110℃。

实施例3

将1份壳聚糖(Mn＝0.5×10⁵，脱乙酰度75％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮99份在60℃溶胀3小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.0001的二乙基锌催化剂，然后在100℃共聚72小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为196.5％，接枝效率为70.1％，产率为62.4％，通过熔点仪测得其熔点为104～108℃。

实施例4

将40份壳聚糖(Mn＝5×10⁵，脱乙酰度98％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮60份在90℃溶胀1小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.001的三乙基铝催化剂，然后在60℃共聚12小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为385％，接枝效率为60.9％，产率为67.3％，通过熔点仪测得其熔点为100～110℃。

实施例5

将30份壳聚糖(Mn＝1×10⁵，脱乙酰度86％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮70份在70℃溶胀2小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.008的三乙基铝催化剂，然后在100℃共聚24小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为468.5％，接枝效率为74.1％，产率为78.6％，通过熔点仪测得其熔点为100～110℃。

实施例6

将10份壳聚糖(Mn＝0.1×10⁵，脱乙酰度88％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮90份在80℃溶胀3小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.006的异丙醇铝催化剂，然后在120℃共聚48小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为387.1％，接枝效率为61.2％，产率为64.3％，通过熔点仪测得其熔点为100～110℃。

实施例7

将10份壳聚糖(Mn＝3×10⁵，脱乙酰度68％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮90份在90℃溶胀1小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.0001的氯化亚锡催化剂，然后在80℃共聚36小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为133.4％，接枝效率为65.1％，产率为60.5％，通过熔点仪测得其熔点为100～105℃。

实施例8

将25份壳聚糖(Mn＝8×10⁵，脱乙酰度95％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮75份在90℃溶胀2小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.09的四丁氧基钛催化剂，然后在80℃共聚72小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为539.9％，接枝效率为85.4％，产率为62.7％，通过熔点仪测得其熔点为104～110℃。

实施例9

将10份壳聚糖(Mn＝0.2×10⁵，脱乙酰度50％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮90份在90℃溶胀2小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.01的异丙醇锆催化剂，然后在90℃共聚48小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为382.7％，接枝效率为60.5％，产率为62.3％，通过熔点仪测得其熔点为100～110℃。

实施例10

将20份壳聚糖(Mn＝0.05×10⁵，脱乙酰度95％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮80份在60℃溶胀3小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.005的氯化亚锡催化剂，然后在80℃共聚48小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为473.3％，接枝效率为74.9％，产率为72.1％，通过熔点仪测得其熔点为105～110℃。

实施例11

将10份壳聚糖(Mn＝0.05×10⁵，脱乙酰度50％)放入反应器中，在惰性气体保护下，加入新蒸馏的1，4-对二氧环己酮90份在60℃溶胀3小时后，加入按与对二氧环己酮的摩尔比计为0.1的氧化锌催化剂，然后在80℃共聚48小时，冷却后即得壳聚糖/1，4-对二氧环己酮接枝共聚物。用丙酮抽提掉共聚物中未反应的1，4-对二氧环己酮单体和聚对二氧环己酮的均聚物，真空干燥48小时得最终产物。该产物的接枝率为404.2％，接枝效率为63.9％，产率为65.4％，通过熔点仪测得其熔点为104～110℃。

实施例12～20

1)用分子量为5000～1,000,000，脱乙酰度为50～100％的壳聚糖按Keisuke.et，al.Biomacromolecules，2002，3(1)，1-4中公开的方法制备改性壳聚糖，备用。

2)按Yang，K.K.Doctoral issertation of Sichuan University.2003，31中公开的方法制备1，4-对二氧环己酮预聚物，且要求其特性粘数为0.1～4。

3)在惰性气体保护下，先将1，4-对二氧环己酮预聚物熔融，然后边搅拌边滴加表中所示封端剂，滴加完后继续在氮气保护下搅拌反应，反应完后冷却至室温，即得浅黄色封端的1，4-对二氧环己酮预聚物。

4)将溶解有改性壳聚糖的二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液(浓度为0.2g/ml)加入到封端的1，4-对二氧环己酮预聚物中，在搅拌下进行接枝反应，反应完后冷却至室温，用甲醇沉淀并抽滤，真空干燥得到粗产物；将所得的聚合物在索氏提取器中用丙酮反复抽提至恒重，以除去粗产物中未反应的单体及均聚物，并真空干燥至恒重，即得改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物。

5)将改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物按浓度为0.2g/ml溶于溶剂中，并按照接枝共聚物的用量加入相应量的水合肼，在氮气保护下，加热回流反应以脱除邻苯二甲酸酐保护基团；反应结束后，产物用甲醇沉淀并抽滤，无水乙醇反复洗涤，干燥；将干燥后的接枝聚合物在索氏提取器中用丙酮反复抽提至恒重，以脱除1，4-对二氧环己酮均聚物；真空干燥得到最终产物。

各实施例原料的种类和用量以及反应温度和时间等见附表。

附表

注：TDI＝甲苯二异氰酸酯；HDI＝六次甲基二异氰酸酯；MDI＝4，4′-二苯基甲烷二异氰酸酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲基亚砜；PPDO＝聚对二氧环己酮；PPDO-NCO＝含异氰酸根端基的聚对二氧环己酮；PHCS-g-PPDO＝改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物。

Claims

1、壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物，该共聚物具有如下结构：

(壳聚糖)

2、权利要求1所述壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，该方法是将壳聚糖1～40份，1，4-对二氧环己酮单体60～99份，在惰性气体保护下，于60～90℃溶胀1～3小时后，加入按与1，4-对二氧环己酮的摩尔比计为0.0001～0.1的催化剂，再于温度60～120℃下反应12～72小时，冷却后获接枝共聚物粗产物；除去粗产物中未反应的单体及均聚物，并干燥即得最终产物，或先将在惰性气体保护下的1，4-对二氧环己酮预聚物在温度110～150℃熔融，然后边搅拌边滴加作为封端剂的二异氰酸酯，所加封端剂和1，4-对二氧环己酮预聚物按NCO/OH计为1.8～2.2，滴加完后继续在氮气保护下搅拌反应0.5～4小时，冷却至室温，即得浅黄色封端的1，4-对二氧环己酮预聚物；将溶解有改性壳聚糖1～90份的二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺溶液加入到10～99份封端的1，4-对二氧环己酮预聚物中，在60～100℃下搅拌反应1～10小时，冷却至室温；用沉淀剂沉淀并抽滤，真空干燥得到粗产物；除去粗产物中未反应的单体及均聚物，并干燥即得改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物；将改性壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物溶于溶剂中，并按照接枝共聚物的用量加入0.1～1ml/g的水合肼，在氮气保护下，于60～130℃反应1～15小时脱除保护基团，产物用沉淀剂沉淀，抽滤，无水乙醇反复洗涤，干燥；将干燥后的接枝聚合物进行抽提处理至恒重，干燥得到最终产物，

上述方法中所用份数均为重量份。

3、根据权利要求2所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用壳聚糖分子量为5000～1,000,000，脱乙酰度为50～100％；所用1，4-对二氧环己酮预聚物的特性粘数为0.1～4。

4、根据权利要求2或3所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用催化剂为路易斯酸式催化剂Al、Ti、Zn、Zr、Sn盐中的任一种，或金属烷基化合物M(R)x、金属烷氧基化合物M(RO)x中的任一种，式中x＝1～3，R＝C₁～C₈烷基，M＝Al、Ti、Zn、Zr、Sn离子。

5、根据权利要求2或3所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用带异氰酸根封端剂为甲苯二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、六次甲基二异氰酸酯中的任一种。

6、根据权利要求4所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用带异氰酸根封端剂为甲苯二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、六次甲基二异氰酸酯中的任一种。

7、根据权利要求2或3所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。

8、根据权利要求4所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。

9、根据权利要求5所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。

10、根据权利要求6所述的壳聚糖/聚对二氧环己酮接枝共聚物的制备方法，其特征在于该方法中所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的任一种。