CN101028270A - 恩替卡韦控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的恩替卡韦控释片及其制备方法，目的在于向广大患者和医务工作者提供一种吸收平缓、血药浓度平稳，副作用少的新制剂—恩替卡韦控释片，以恩替卡韦为原料，加入一些特定的种类和比例的辅料制成的恩替卡韦控释片，其产品具有药物释放均衡，血药浓度平稳，降低不良反应，提高患者服药依从性等优点。

Description

恩替卡韦控释片及其制备方法

技术领域

本发明属于一种药品及其制备方法，特别涉及恩替卡韦片剂治疗慢性乙肝的控释药片及其制备方法。

背景技术

目前的药品有各种片剂产品，恩替卡韦片剂是治疗慢性乙肝的有效药物。慢性乙肝是一种由乙肝病毒HBV引起的严重疾病，也是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一。该病毒能导致终身感染、肝纤维化或硬化、肝癌、肝功能衰竭和死亡。据美国疾病控制和预防中心估计，美国约有125万人被感染HBV病毒，每年有5000人以上死于乙肝和与HBV感染相关的疾病，另外每年还新增10万病例；欧洲每年约有100万-200万人感染HBV，其中约有9万人是被持续性感染，约有2.2万人最终死于肝硬化或原发性肝癌；全世界约有3.5亿乙肝病毒携带者，主要分布于亚洲、非洲和拉丁美洲地区，每年约有100万-200万人死于乙肝或由慢性乙肝引起的原发性肝癌，居疾病死亡原因的第9位：10％-30％的慢性乙肝患者经10-30年可发展为肝硬化，约1％-5％的患者经20-40年会发展为肝癌；HBsAg阳性的母亲可以通过垂直传播，使婴儿感染HBV，其中90％以上成为慢性HBsAg阳性携带者，从而严重影响下一代的健康。因此，有效治疗慢性乙肝、降低HBV感染率是全球医药界的当务之急。

恩替卡韦(entecavi：)为环氧轻碳脱氧鸟营，是一种能有效抑制乙肝病毒复制的脱氧鸟核营类似物，具有较强的抗HBV作用。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9(15，3R，4S卜4-轻基-3-(经甲基升2-亚甲基环戊烷卜6H-嘿吟-6-酮，-水合物.分子式为C12H15NSO3.HZO，分子量295.3.结构式如下：

恩替卡韦作为抑制HBV复制的核苷类似物，其适应症为HBVDNA阳性及HBeAg阳性或阴性的成年慢性乙肝活动期患者和对拉米夫定治疗无效的患者。推荐剂量为：首次治疗的乙肝患者(未接受过核普类似物治疗的患者)每日1片，每片0.5mg；拉米夫定治疗耐药的患者(拉米夫定治疗失效患者)为每日1片，每片1.0mg。患者对恩替卡韦两种治疗剂量的耐受性均良好。应用恩替卡韦治疗引起的病毒突变只发生在感染拉米夫定耐药突变病毒株的患者，且变异率低(5.8％)。

药动学评价实验表明，该药口服吸收良好，血浆浓度峰值和AUC值均呈剂量依赖性增加。血药浓度呈双指数下降，平均t1/2为55h，所服药物50％以上以原型药物形式从尿液消除。肾小管分泌是消除的主要途径，肾清除率在300-600ml/min的范围内。恩替卡韦在健康成人与中、重度肝损害患者之间的药动学指标相似。中、重度肝脏损害患者应用恩替卡韦时无需调整剂量。

抗HBV是治疗慢性乙肝的主要手段，即阻断或持久抑制乙肝病毒HBV在体内的复制，从而减轻或终止肝脏炎症、坏死和纤维化病变，阻止病变向肝功能失代偿、肝硬化、肝功能衰竭和肝癌发展。常用的治疗慢性乙肝的有效药物有Q-干扰素注射液、口服抗病毒药物拉米夫定和阿地福韦以及其它抗病毒药物如苦参素等。在众多的治疗慢性乙肝的片剂药品中，其存在着药物被吸收过快，血液药物浓度峰谷现象严重，半衰期短，需频繁给药的不足。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供了一种恩替卡韦控释片及其制备方法。

本发明为使在人体中维持一个效持久的、平稳的治疗血药浓度，以达到理想治疗效果的片剂药品，使疗效剂量最佳化。本发明优化选择控释制剂技术产品恩替卡韦控释片，其特征在于，其配方以重量百分比表示如下：

1)片芯成份

恩替卡韦        0.01-5％

填充剂          50-90％

粘合剂          0.5-15％

润滑剂          0.1-5％

助流剂          0.1-5％

2)膜控释包衣成份

膜衣材料        1-15％

致孔剂          0.1-5％

增塑剂          0.1-5％

上述填充剂可以为淀粉、聚乙烯醉、乳糖、微晶纤维素、甘露醉或硫酸钙的一种或混合物：粘合剂可以为淀粉浆、轻丙甲纤维素或聚乙烯毗咯烷酮；润滑剂可以为滑石粉、硬脂酸镁或聚乙二醇的一种或混合物；助流剂可以为微粉硅胶或滑石粉；膜衣材料可以为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树酷、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺或聚碳酸醋的一种或混合物：致孔剂可以为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、蔗糖、轻丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸酷类或苯二甲酸纤维素类的一种或混合物；增塑剂可以为苯二甲酸二辛酷、邻苯二甲酸二乙醋、甘露醇、蓖麻油或甘油的一种或混合物。本发明恩替卡韦控释片的制备方法为将上述配方的恩替卡韦和填充剂过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，加入润滑剂和助流剂并混合均匀，压制成片芯。再将膜衣材料、润滑剂、增塑剂及致孔剂配成包衣液，最后将制好的片芯置包衣锅内，用包衣液包衣即得。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：①对半衰期短或需频给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的技术方案进一步详细描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

恩替卡韦控释片

1.片芯成分：

原辅料名称

恩替卡韦        1％

乳糖            46％

淀粉            35％

羟丙甲纤维素    4％

硬脂酸镁        1％

滑石粉          4％

2.膜控释包衣成分：

乙基纤维素      5％

甲基纤维素      3％

甘油            1％

制备方法：

1.按上述配方量将恩替卡韦与填充剂粉碎过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，加入润滑剂和助流剂并混合均匀，压制成片芯。

2.按上述膜控释包衣成分处方配制控释包衣液，将制好的片芯置包衣锅内，用包衣液包衣。

3.干燥，产品包装。

实施例2：

恩替卡韦控释片

1、片芯成分：

原辅料名称

恩替卡韦                     1％

微晶纤维素                   46％

淀粉                         28％

聚乙烯毗咯烷酮               5％

聚乙二醇                     4％

滑石粉                       6％

2、膜控释包衣成分：

醋酸纤维素                   5％

轻丙甲纤维素                 4％

邻苯二甲酸二乙酯             1％

制备方法：

1.按上述配方量将恩替卡韦与填充剂粉碎过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，加入润滑剂和助流剂并混合均匀，压制成片芯。

2.按上述膜控释包衣成分处方配制控释包衣液，将制好的片芯置包衣锅内，用包衣液包衣。

3.干燥，产品包装。

上述两实施例制得的恩替卡韦控释片的稳定性试验，(室温贮存稳定数据，样品包装：片剂装入高密度乙烯瓶中密闭)其释放度测定方法：是采用溶出度测定第二法(中国药典2000年版二部附录)的装置，转速为每分钟50转，释放介质为pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml，依法操作，分别于4小时、8小时、12小时、16小时、24小时取样测定，计算释放量。有关指标均在以下范围：

	0月	12月	24月
				含量(％)	99.86	100.22	99.71

释放度(％)	4小时	27.78	26.86	28.41
					8小时	55.79	57.46	58.16
	12小时	72.28	74.39	73.98
					16小时	84.27	85.34	87.05
	24小时	93.32	94.48	94.69

Claims (9)

1、一种恩替卡韦控释片，其特征在于，其配方以重量百分比表示如下：

1)片芯成分

恩替卡韦                0.01-5％

填充剂                  50-90％

粘合剂                  0.5-15％

润滑剂                  0.1-5％

助流剂                  0.1-5％

2)膜控释包衣成分

膜衣材料                1-15％

致孔剂                  0.1-5％

增塑剂                  0.1-5％。

2、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的填充剂为淀粉、聚乙烯醇、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、硫酸钙中的一种或混合物。

3、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的粘合剂为淀粉浆、羟丙甲纤维素、聚乙烯毗咯烷酮中的一种或混合物。

4、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁或聚乙二醇。

5、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶或滑石粉的一种或混合物。

6、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的膜衣材料为醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树醋、聚酞胺或乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚氯乙稀、聚酞胺、聚碳酸醋中的一种或混合物。

7、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的致孔剂为甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯毗咯烷酮、蔗搪、经丙甲纤维素、聚甲基丙烯酸醋类、苯二甲酸纤维素类中的一种或混合物。

8、根据权利要求1所述的恩替卡韦控释片，其特征在于，所述的增塑剂为苯二甲酸二辛醋、邻苯二甲酸二乙酷、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一种或混合物。

9、一种恩替卡韦控释片制备方法，步骤如下：将配方量的恩替卡韦和填充剂过筛混匀，与粘合剂制软材，制粒，烘干后整粒，加入润滑剂和助流剂并混合均匀，压制成片芯，再将膜衣材料、润滑剂、增塑剂及致孔剂配成包衣液，最后将制好的片芯置包衣锅内，用包衣液包衣即得。