CN101015607A

CN101015607A - 一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药及其生产方法

Info

Publication number: CN101015607A
Application number: CNA2006101350737A
Authority: CN
Inventors: 马骥; 陶淑春; 范颖
Original assignee: Liaoning University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Liaoning University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2006-12-27
Filing date: 2006-12-27
Publication date: 2007-08-15

Abstract

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，由黄芪18～22g、仙鹤草28～32g、桃仁9～11g、酒制大黄9～11g、当归9～11g、阿胶23～27g配制成，剂型为颗粒或片剂、丸剂。黄芪大补脾胃之元气，既可使统摄有权，又可令气旺血行，瘀去络通；大黄既可祛瘀生新，又为止血要药。桃仁助大黄活血通络、攻逐瘀血；当归与黄芪相合以益气活血、养血、不伤正之妙。阿胶、仙鹤草养血止血，与大黄、桃仁、归尾相伍，止血不留瘀，活血不破血。诸药合用，具有益脾气，祛瘀血，滋阴血、止血之功。全方配伍得法，使脾气健则气能摄血，瘀血去则血可归经，新血生则溢血自止，体现“益气化瘀，养血止血”之法。本发明具有疗效好、复发率低，长期服用无不良反应，且生产方法简单等优点。

Description

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种中药，具体是一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药及其生产方法。

背景技术

免疫性血小板减少性紫癜(又称为原发性血小板减少性紫癜，IdiopathicThrombocytopenic Purpura，ITP)是临床常见的出血性疾病，以外周血血小板减少，骨髓巨核细胞增多伴成熟障碍为特征，为自身免疫性出血综合症。本病的最大危害是造成凝血功能障碍，轻者皮肤粘膜反复出血，久治不愈导致贫血，严重的出现月经过多，甚至合并颅内出血，一旦发生危及生命。

随着诊断率的提高近年我国新发现患者呈增加趋势。据统计该病发病率，欧美为6～11/10万人口，日本为16.7/10万人口，慢性ITP患者主要见于成年人20～50岁之间，男女性别比例为1∶3。近一、二十年来现代医学对ITP的诊治方法无根本性变化，治疗ITP主要使用糖皮质激素和脾切除术，虽然可使部分患者获得临床缓解，但复发率较高，常因血小板数量不能维持在安全范围，需要进一步采用免疫抑制剂、雄激素、生物修饰剂等治疗措施来维持血小板数量在正常范围，以降低死亡率。可长期使用上述药物能带来与治疗相关的一系列问题，如疗效不明显、复发率高、脏器损害、生化指标异常以及医药费上扬等。与西药相比中医药在治疗这一领域内已显示了广阔的前景。中医药在治疗免疫性血小板减少性紫癜方面具有明显的优势，虽然提升血小板数量的速度相对于激素来说较为缓慢，但远期疗效较好，且可以反复使用，无明显不良反应。

经过查新检索，虽有直接或间接治疗血虚(贫血)的若干品种上市，但专门用于ITP的中成药很少，目前临床主要用于ITP治疗的主要有《中华人民共和国药典》2000版一部的“血康口服液”(该产品为中药提取物)；《中华人民共和国药典》2000版一部“复方皂矾丸”、“断血流片”；《中华人民共和国卫生部药品标准》的“养血饮口服液”、“血宁糖浆”、“血宁冲剂”、“血宁片”、“血宁胶囊”、“归参补血片”、“维血宁冲剂”、“血宝胶囊”、“紫芝多糖片”、“益血膏”等。这些品种虽对本病的防治起到一定的作用，但都存在针对性不强这一不利因素。

发明内容

本发明的目的，是提供一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，该药对治疗免疫性血小板减少性紫癜病针对性强、疗效好、副作用小。

本发明的另一目的，是提供一种治疗免疫性血小板减少性紫癜中药的生产方法。

综合近年文献，ITP病因可概括为外感和内伤，病机可概括为：(1)邪毒内扰，(2)气不摄血，(3)阳虚火旺，(4)瘀血阻络。然而，久病必伤正气，“气为血之帅、血为气之母”，“气能统血、摄血”，“气行则血行”，故气又是推动血液的运行的动力；另外，久病慢性出血必夹瘀滞。上述治疗免疫性血小板减少性紫癜的各品种中药均未完全反应这一病机特点，另外，个别品种组方过于繁琐，不能很好地说明其作用机理。

中医虽无原发性血小板减少性紫癜这一病名，但从ITP的临床以各种出血及皮下瘀斑瘀点等表现特点上看，认为其属于中医的“血证”范畴。从慢性ITP临床表现上看，常见紫斑时隐时现、缠绵不愈及疲乏无力、胃纳不佳等脾气不足表现。为此，提出了气虚为ITP发病的根本，瘀血为标，血瘀为局部病理损害的理论，认识到正气亏虚，瘀血内结则贯穿于ITP疾病的始终，虚、瘀是本病的主要致病因素。

我院该课题组中医研究人员以中医学对ITP综合观察的证候为基础，以现代医学对ITP的认识为切入点，从气虚血瘀立论，并建立了符合ITP临床表现的ITP模型，认为气虚血瘀是ITP发生与发展过程中的主要病机，提出益气化瘀为治疗ITP的基本原则，具有坚实的临床理论与实践基础。并结合ITP患者的临床表现，采用辨证和辨病相结合的方法，发现ITP临床病症多与气虚血瘀有关，在前期的临床研究中发现益气化瘀法治疗ITP上具有独到的疗效。并研究开发出一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，商品名称为《紫癜颗粒》，该药作为辽宁中医学院附属医院的院内制剂在临床上已应用多年，取得了令人满意的效果以及较好的经济效益。

紫癜颗粒在选择用药方面，既重视辨证施治，又重视ITP发病特点。紫癜颗粒治疗ITP患者的前期临床研究中，按照第二届全国血液学学术会议制定疗效评定标准：显效、有效、进步、无效。对100例ITP患者进行了疗效观察，结果显示，显效率65％，有效率91.67％。经长期临床观察，发现该方可明显缓解症状，且复发率低，长期服用对人体未见不良反应。

采用的技术方案是：

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药是由：黄芪18～22g、仙鹤草28～32g、桃仁9～11g、大黄(酒制)9～11g、当归9～11g、阿胶23～27g配制成，剂型为颗粒剂或片剂、丸剂。

用法：日三次口服，每次8g，三个月为一个疗程。

功效：益气化瘀，养血止血。

主治：正气不足，瘀血内结所致紫癜。久病不愈，反复发作肌衄，瘀点瘀斑，四肢倦怠，气短乏力，头晕目眩，食欲不振，便溏，或鼻衄、便血、尿血等，舌质黯或有瘀点，脉细弱。

方解：

君药：黄芪大补脾胃之元气，既可使统摄有权，又可令气旺血行，瘀去络通；大黄既可祛瘀生新，又为止血要药，二药共为君药。桃仁助大黄活血通络、攻逐瘀血；当归与黄芪相合以益气活血、养血，有活血不伤正之妙，共为臣药。阿胶、仙鹤草养血止血，与大黄、桃仁、归尾相伍，止血不留瘀，活血不破血，共为佐药。诸药合用，具有益脾气，祛瘀血，滋阴血、止血之功。瘀虽由虚而起，但瘀血不去，则新血不生，正气无由恢复，故本方益气祛瘀并用，扶正祛邪兼顾，攻中寓补，意在缓攻瘀血，使瘀去新生，则病自痊愈。全方配伍得法，使脾气健则气能摄血，瘀血去则血可归经，新血生则溢血自止，体现“益气化瘀，养血止血”之法。

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜中药的生产方法是：

取大黄(酒制)90～110g，加60％～80％乙醇提取3次，第一次6～8倍量，提取2～3小时，第二、三次4～6倍量，提取1～1.5小时，合并三次提取液，滤过。滤液合并，减压回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.08～1.13(50～55℃)的清膏，备用。取阿胶230～270g粉碎成细粉备用；取黄芪180～220g、仙鹤草280～320g、桃仁90～110g、当归90～110加水煎煮2～3次，第一次加水8～10倍量，煎煮1.5～2小时，第二次加水6～8倍量，煎煮1～1.5小时，合并二次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.08～1.13(50～55℃)的清膏，与上述清膏合并，喷雾干燥(进口温度190～200℃，出口温度90～95℃)。干燥药粉与阿胶细粉合并，加入预胶化淀粉适量，混合均匀，用55％～65％乙醇喷雾颗粒，干燥、整粒，分装即得。

药效学、药理毒理研究：

1、药效学研究

研究实验结果显示，与正常组比较而言，模型组小鼠外周血小板计数明显下降，各给药组均有不同程度提升血小板计数的作用。紫癜颗粒大、中、小剂量组与醋酸泼尼松比较而言，醋酸泼尼松快速提升外周血小板计数方面优于紫癜颗粒，但随着用药时间的延长，血小板计数则有下降趋势，说明其升提血小板作用有减弱的倾向，也反映出激素的近期疗效较好，远期疗效较差。虽然紫癜颗粒大、中、小剂量三组，提升血小板计数的速度不如泼尼松，但随着时间的延长，有逐渐上升趋势，尤以紫癜颗粒大剂量组效果最佳，说明中药提升血小板相对缓慢，但疗效稳定，持续时间长，无明显的副作用之优势。由于慢性ITP具有反复发作倾向，长期应用激素有明显的副作用，且远期疗效不理想，而中药疗效稳定，无明显的副作用，不仅可以提高血小板数目，还可改善血小板功能，明显改善出血情况。

对ITP病人进行骨髓巨核细胞计数及分类与判断疾病的疗效是相关的，是一项较为灵敏的指标。由此可见，骨髓巨核细胞与ITP发病密切相关。本研究表明，紫癜颗粒的大剂量组优于其他各组，其原因可能是通过益气健脾，培补后天以养先天，祛瘀以生新，促进骨髓巨核细胞的发育成熟，促进血小板的生成。

2、药理学研究

研究显示，IL-2、IL-6、IL-8与ITP发病密切相关，参与了该病的免疫反应。Ts细胞抑制IL-2产生，而Ts细胞减少则抑制IL-2作用减弱，IL-2分泌大量增加，促进B淋巴细胞增殖分化，使血小板抗体增加，血小板破坏增多；ITP时IL-6升高，激活免疫系统，刺激B细胞的分化及血小板抗体的产生，导致ITP的发生；IL-8可使中性粒细胞与内皮细胞粘附，并脱颗粒释放蛋白溶解酶和产生有害的氧自由基，导致内皮细胞和周围组织的损伤。

通过实验选用与ITP发病机制密切相关的技术指标，部分揭示了ITP发生机制。结果表明T细胞亚群及相关细胞因子、免疫器官病理学改变及其Bcl-2、Fas凋亡蛋白的变化与ITP发病密切相关。初步探索了治疗ITP的机理。此项研究发现，紫癜颗粒可能是通过调整T细胞亚群及IL-2、IL-6、IL-8的失调状态，调控胸腺及脾淋巴细胞Bcl-2、Fas表达，降低血小板相关抗体，提升血小板数量及改善血小板功能、促进骨髓巨核细胞成熟等环节而取效。这一重要发现对发展ITP中医药治疗新理论及指导临床具有学术和实用价值，对发挥中医药治疗现代难治病理论具有重要意义。

中药成分多样性的整体效应与细胞因子分泌的多样性关系，从免疫药理角度看，中药本身所包括的多种成分可能是它们根据体内功能状态不同而呈调节性影响的物质基础，并赖此总是趋向于从病理状态恢复到生理平衡之内；并可以通过细胞因子网络中的各组成部分，从整体上提高机体的免疫功能。这与中医传统的整体思想体系不谋而合，因此致力于中药对细胞因子调节作用的研究显得十分必要。

3、毒理学研究

(1)急性毒理研究

紫癜颗粒小鼠LD₅₀试验：BALB/c小鼠，60只，体重18～22g，雌雄各半。分成3组。

首先禁食12小时，各剂量组小鼠每10g体重灌胃给药的容积相同(各组的药物浓度不同)，按临床给药的300倍、150倍、75倍给药，即每次按0.4ml/20g，每日2次给药，观察小鼠的反应症状，连续观察7天。其中1只因呛死亡。余者未见死亡。

可见紫癜颗粒毒性较低，一次给药不能测定LD₅₀，则做一日最大给药量(MTD)。用以评价药物的急性毒性。

MTD测定：以动物能耐受的最大浓度和最大容量给药。BALB/c小鼠，40只，体重18～22g，雌雄各半，分空白组、给药组，每组各20只。按0.4ml/10g体重剂量给药，每日2次给药。空白组灌服生理盐水，给药组以动物能耐受的最大浓度和最大容量灌服紫癜颗粒(相当于临床用量的600倍)，连续观察7天，其中对照组死亡2只，解剖未见异常。实验组死亡7只，解剖均可见胃肠道充盈过度破裂，有1只肺破裂，其余胸腔未见异常。存活者未见活动减少、腹泻、竖毛、扎堆以及充血、紫绀等。

(2)慢性毒理研究

紫癜颗粒的大鼠长期毒性试验：试验采用Wistar大鼠，体重65～80g，雌雄各半。试验按性别、体重随机分成空白对照组、低剂量组(要求不出现任何毒副反应)、中剂量组(可有少量动物出现毒副反应)、高剂量组(如药物有毒副反应，应该得到充分的体现，以确定毒副反应的靶器官)，每组40只，试验周期六个月。每天连续灌胃给药，各试验组灌胃容积相同。试验中期每组活杀10只，试验末期每组活杀20只，于试验末期每组留下10只大鼠，停用试验用药，和对照剂进行恢复性观察。试验中期、试验末期、恢复期末各组大鼠均进行血液学、血液生化学、系统尸解、脏器系数及心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、甲状腺、胃、空肠、结肠、子宫、卵巢、睾丸、前列腺、脑的组织学检查。综合各项检测结果，评价紫癜颗粒对长毒打鼠是否产生蓄积性毒性，如果产生蓄积性毒性，则观察停药后的恢复性，以便给临床提供毒理学基础。

临床观察

紫癜颗粒治疗ITP患者的前期临床研究中，按照第二届全国血液学学术会议制定疗效评定标准：显效、有效、进步、无效。对100例ITP患者进行了疗效观察，结果显示，显效率65％，有效率91.67％。经长期临床观察，发现该方可明显缓解症状，且复发率低，长期服用对人体未见不良反应。

本发明具有疗效好、复发率低，长期服用无不良反应，且生产方法简单等优点。

本课题组经几代专家的多年临床经验认为：慢性ITP为久病伤及正气，气虚血瘀，血不循经所致；因而取诸家之长确立益气活血、祛瘀止血这一治疗法则，处方为黄芪、大黄(酒制)、桃仁、仙鹤草、阿胶等以现代工艺制成颗粒剂，经数十年的临床观察及药效学研究，收到较为满意的疗效。岂今为止，尚未见专门治疗该病的中成药上市，该药中药治疗ITP疗效确切、安全、副作用少，市场前景广阔，一旦投放市场，必将取得良好的经济效益和社会效益。综合国内外的统计数字，按万分之一人口计算，全国将有十几万患者，以一疗程需花费1000元药费计算，年使用量1亿元以上，市场潜力巨大。

具体实施方式

实施例一

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，是由黄芪18g、仙鹤草28g、桃仁9g、大黄(酒制)9g、当归9g、阿胶23g配制成。

实施例二

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，是由黄芪20g、仙鹤草29g、桃仁10g、大黄(酒制)10g、当归9.5g、阿胶25g配制成。

实施例三

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，是由黄芪21、仙鹤草31g、桃仁10.5g、大黄(酒制)10.5g、当归10g、阿胶26g配制成。

实施例四

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，是由黄芪22g、仙鹤草32g、桃仁11g、大黄(酒制)11g、当归11g、阿胶27g配制成。

实施例五

一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药的生产方法是：取大黄(酒制)90g，加60％～80％乙醇提取3次，第一次6倍量，提取2小时，第二、三次4倍量，提取1小时，合并三次提取液，滤过。滤液合并，减压回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.08～1.13(50～55℃)的清膏，备用。取阿胶230g粉碎成细粉备用；取黄芪180g、仙鹤草280g、桃仁90g、当归90g加水煎煮3次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并二次煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.08～1.13(50～55℃)的清膏，与上述清膏合并，喷雾干燥(进口温度190～200℃，出口温度90～95℃)。干燥药粉与阿胶细粉合并，加入预胶化淀粉适量，混合均匀，用55％～65％乙醇喷雾颗粒，干燥、整粒，分装即得。

Claims

1、一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是由：黄芪18～22g、仙鹤草28～32g、桃仁9～11g、酒制大黄9～11g、当归9～11g、阿胶23～27g配制成，剂型为颗粒或片剂、丸剂。

2、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是由黄芪18g、仙鹤草28g、桃仁9g、酒制大黄9g、当归9g、阿胶23g配制成。

3、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是由黄芪20g、仙鹤草29g、桃仁10g、酒制大黄10g、当归9.5g、阿胶25g配制成。

4、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是由黄芪21、仙鹤草31g、桃仁10.5g、酒制大黄10.5g、当归10g、阿胶26g配制成。

5、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是由黄芪22g、仙鹤草32g、桃仁11g、酒制大黄11g、当归11g、阿胶27g配制成。

6、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药的生产方法，其特征是：取酒制大黄90～110g，加60％～80％乙醇提取3次，第一次6～8倍量，提取2～3小时，第二、三次4～6倍量，提取1～1.5小时，合并三次提取液，滤过；滤液合并，减压回收乙醇，并在50～55℃温度下减压浓缩至相对密度为1.08～1.13的清膏，备用；取阿胶230～270g粉碎成细粉备用；取黄芪180～220g、仙鹤草280～320g、桃仁90～110g、当归90～110g加水煎煮2～3次，第一次加水8～10倍量，煎煮1.5～2小时，第二次加水6～8倍量，煎煮1～1.5小时，合并二次煎液，滤过，滤液在50～55℃温度下减压浓缩至相对密度为1.08～1.13的清膏，与上述清膏合并，喷雾干燥，进口温度190～200℃，出口温度90～95℃；干燥药粉与阿胶细粉合并，加入预胶化淀粉适量，混合均匀，用55％～65％乙醇喷雾颗粒，干燥、整粒，分装即得。

7、根据权利要求1所述的一种治疗免疫性血小板减少性紫癜的中药，其特征是取酒制大黄90g，加60％～80％乙醇提取3次，第一次6倍量，提取2小时，第二、三次4倍量，提取1小时，合并三次提取液，滤过；滤液合并，减压回收乙醇，并在50～55℃温度下减压浓缩至相对密度为1.08～1.13的清膏，备用；取阿胶230g粉碎成细粉备用；取黄芪180g、仙鹤草280g、桃仁90g、当归90g加水煎煮3次，第一次加水10倍量，煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并二次煎液，滤过，滤液在50～55℃温度下减压浓缩至相对密度为1.08～1.13的清膏，与上述清膏合并，喷雾干燥，进口温度190～200℃，出口温度90～95℃；干燥药粉与阿胶细粉合并，加入预胶化淀粉适量，混合均匀，用55％～65％乙醇喷雾颗粒，干燥、整粒，分装即得。