CN101015580B - pH依赖型复合骨肽制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
pH依赖型复合骨肽制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及到一种pH依赖型复合骨肽制剂及其制备方法和用途。本发明将动物四肢骨粉及黄瓜籽粉经原料预处理、提取复合骨肽及浓缩等步骤加工后,采用β-环状胡精包合,选择结肠溶靶向、缓释胶囊、片剂剂型,避免胃液水解和肝脏的首过效应而破坏其生物活性。本工艺制备的复合骨肽分子量在5000Daitor以下,用于预防骨折、骨质疏松症、治疗骨痛、风湿和类风湿。
Description
技术领域
本发明属于医药品及保健品技术领域,具体的说本发明涉及一种pH依赖型复合骨肽制剂及其制备方法和用途。
背景技术
骨质疏松是一种骨密度下降,骨组织微结构和超微结构破坏,导致骨脆性增加的全身性疾病。在人体生命周期中,骨质在不停的形成和破坏,维持着一种动态平衡。激素缺乏、营养不良、疾病与药物、运动减少等因素都能破坏成骨细胞与破骨细胞的动态平衡,导致骨质疏松症。所以单纯补钙防治骨质疏松是一个误区。
目前,医药市场出售的骨肽类药品全部是注射剂,而预防治疗骨质疏松症是一项长期任务,患者不能接受每天注射给药。复合骨肽在防治骨质疏松症中有着重要作用,但是口服后在消化道中被胃酸水解、消化酶降解,而失去生物活性,是口服给药遇到的最大困难。
发明内容
本发明的目的是弥补上述现有技术存在的不足,提供一种在结肠中定位崩解释放,靶向、缓释吸收药物,提高生物利用度,保持生物活性的pH依赖型复合骨肽制剂的制备方法及其用途。
为实现上述目的本发明采取的技术方案是:该pH依赖型复合骨肽制剂由以下重量比原料制成:
动物四肢骨粉 50-150kg
黄瓜籽粉 50-150kg
β-环状糊精 15-30kg
蛋白酶 150--300g;
pH依赖型复合骨肽制剂的原料及重量比为
动物四肢骨粉 100kg
黄瓜籽粉 100kg
β-环状糊精 23kg
蛋白酶 250g;
所述动物四肢骨为鹿、羊、马、牛、猪、犬或兔动物的四肢骨。
所述黄瓜籽用丹参、淫羊霍、补碎骨、杜仲、黄芪或蛇床子代替。
所述蛋白酶为胃蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶或糜蛋白酶。
所述复合骨肽分子小于或等于5000道尔顿。
pH依赖型复合骨肽制剂的制备方法,按以下步骤:
(1)取去掉肌肉、筋膜的动物四肢骨,无沙石杂物的黄瓜籽,分别用常水洗净,蒸馏水冲洗,巴氏灭菌,干燥,粉碎至10-20目,放置于冷库中保存备用;
(2)在不锈钢提取罐中加入600-1000kg纯净水,加热至60-80℃,气流搅拌加入动物骨粉及黄瓜籽粉,搅拌下加入蛋白酶,调pH 5.5-6,反应3小时,离心,上清液滤膜过滤;
(3)将步骤(2)所得浓缩滤液置于浓缩罐中,真空浓缩,温度65-85℃,浓缩至比重1.0-1.30;
(4)取β-环状糊精加入到步骤(4)所得的复合骨肽浓缩液中,加入60%-80%的乙醇4-6L,搅拌混匀,超声处理1小时,制粒;
(5)将步骤(4)所得的颗粒于沸腾干燥机内,干燥温度80-85℃,时间4小时,再经胶囊充填机或压片机制得pH依赖型复合骨肽制剂。
所述pH依赖型复合骨肽制剂为肠溶胶囊剂、肠溶片剂、结肠溶胶囊剂或结肠溶片剂。
pH依赖型复合骨肽制剂的用途是促进骨细胞分化和骨胶原形成、增加骨密度、增加骨的强度和韧性,用于预防中老年人骨质疏松症引起的骨折,作为预防中老年人骨质疏松症长期服用的保健食品或药品。
本发明选择肠溶和结肠溶的片剂或胶囊,因结肠对于蛋白质、多肽等生物工程药物的口服吸收具有重要意义。结肠分升、横、降三部分,总长度约90~150厘米,该部位的pH值为5.5~7.0,蛋白水解酶的含量较低,包合后的pH依赖型复合骨肽胶囊定位崩解准确,有利于人体吸收,其吸收原理:本胶囊作为一种屏蔽,保护蛋白质多肽类物质不能被胃液或其它蛋白酶水解,随着肠道中pH值升高,当pH值接近于7.0时,胶囊全部崩解,缓释释放,被结肠粘膜细胞主动吸收,随血液循环作用于骨细胞,促进成骨细胞分化和骨胶原形成,增加骨密度,增加骨的强度和韧性,适用于预防中老年人骨质疏松症引起的骨折。
复合骨肽制剂以鹿、羊、马、牛、猪、犬、兔动物的四肢骨和黄瓜籽为主要原料,按比例混匀,将骨蛋白与黄瓜籽蛋白酶解成具有生物活性小分子复合多肽,经β-环状胡精包合后制成pH依赖型复合骨肽胶囊或片剂,避免胃液水解和肝脏的首过效应而降低复合骨肽的生物活性。
本产品的特点:定位崩解释放,靶向、缓释吸收药物,提高生物利用度,保持生物活性高。本品安全、有效、质量稳定,可作为抗骨质疏松症长期使用的保健食品或药品。
采用本技术制备骨肽与黄瓜籽肽合用,制成pH依赖型复合骨肽胶囊,其增加骨密度、预防骨质疏松症、骨折的功能,比单独使用一种骨肽功效更强,其产品通过急性毒性试验和长期毒性试验、功能性试验、质量标准检测,说明本产品安全有效、质量稳定。
本发明pH依赖型复合骨肽制剂,适应症为:预防、治疗中老年人骨折、骨质疏松,治疗骨痛、风湿和类风湿。
服法用量
每粒胶囊(或每片)相当于含复合骨肽50mg,成人每天口服两次,每次2粒(两片)。温开水送服。
药效学作用:
采用本专利制备的pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢骨质疏松模型SD大鼠进行药效学试验结果如下:
1.1动物分组:
选用健康三月龄SD大鼠60只,随机分为六组,正常对照组、阳性对照组(己烯雌酚)、模型组、pH依赖型复合骨肽胶囊低、中、高剂量组。除正常对照组外,全部SD大鼠实施手术去除双侧卵巢,造成骨质疏松症模型。
1.2检测指标:
经口服3个月后,检测血清中的钙(Ca)、磷(P)、羟脯氨酸(HOP)、碱性磷酸酶(ALK)、骨钙素(BGP)、降钙素(IRMA-hct)、骨转化生长因子(TGF-β1);骨密度、骨Ca、P、HOP含量;每月检验一次24小时尿液Ca、P含量。
全部试验结果采用统计学软件进行方差分析(ANOVA)。
1.3试验结果
1.3.1pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠24小时尿液钙、磷的影响试验结果见表一。
表一pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠24小时尿液钙、磷的影响(x±S,n=9)
与去卵巢模型组比较aP<0.05,与去卵巢+E2组比较bP<0.05
pH依赖型复合骨肽胶囊组给药三个月后,去卵巢SD大鼠的尿钙排出明显减少,说明体内钙吸收增多;在pH依赖型复合骨肽胶囊三种剂量给药一个月后,去卵巢SD大鼠尿磷排出明显减少,说明体内骨磷吸收增多,随给药时间的延长,各组尿磷无显著性差异,说明体内骨磷吸收达到平衡程度后,磷随尿液排出。
1.3.2pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠血清中钙、磷和羟脯氨酸的影响试验结果见表二。
表二pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠血清中钙、磷和羟脯氨酸的影响(x±S,n=9)
去卵巢SD大鼠给药pH依赖型复合骨肽胶囊三个月后,高、中、低三个剂量组与正常对照组和去卵巢模型组比较,血清中钙、磷和羟脯氨酸经方差分析各组之间无显著差异P>0.05。说明给药pH依赖型复合骨肽胶囊高、中、低三个剂量组骨组织中的钙、磷和羟脯氨酸达到平衡时,血清中钙、磷和羟脯氨酸含量无显著性差别。
1.3.3pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠血清中碱性磷酸酶、骨钙素、雌二醇、骨转化因子的影响,试验结果见表三。
表三pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠血清中碱性磷酸酶、骨钙素、雌二醇、骨转化因子的影响(x±S,n=10)
与去卵巢模型组比较aP<0.05,**P<0.01,与去卵巢+E2组比较bP<0.05
pH依赖型复合骨肽胶囊组与去卵巢模型组比较,血清中碱性磷酸酶活性、骨钙素含量明显升高P<0.05;血清中雌二醇含量明显升高,pH依赖型复合骨肽胶囊组与正常对照组比较无显著性差异P>0.05;骨转化因子复合骨肽胶囊组与去卵巢模型组比较明显升高,P<0.01有高度显著性差异。
1.3.4pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠股骨中钙、磷和羟脯氨酸的影响试验结果见表四
表四pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠股骨中钙、磷和羟脯氨酸的影响(x±S,n=10)
与正常对照组比较aP<0.01;与去卵巢模型组比较bP<0.01
pH依赖型复合骨肽胶囊中、高剂量组骨中钙、羟脯氨酸含量与去卵巢模型组比较明显升高P<0.05。
1.3.5pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠骨密度的影响,试验结果见表五
表五pH依赖型复合骨肽胶囊对去卵巢大鼠股骨骨密度的影响(x±S,n=10)
与去卵巢模型组比较bP<0.05
股骨中点的骨密度正常对照组、去卵巢+E2组、pH依赖型复合骨肽胶囊低、中剂量组与去卵巢模型组比较,P<0.05,有显著性差异。股骨远心端骨密度pH依赖型复合骨肽胶囊中剂量组明显增强。
1.4pH依赖型复合骨肽胶囊功能试验小结:
1.4.1pH依赖型复合骨肽胶囊低、中、高剂量组给药3个月,24小时尿液钙排出量明显降低,说明体内骨钙吸收能力增强;pH依赖型复合骨肽胶囊低、中、高剂量组,给药1个月时,24小时尿液磷排出量明显降低,说明体内骨磷吸收能力增强;
1.4.2pH依赖型复合骨肽胶囊低、中、高剂量组给药3个月后血清钙、磷和羟脯氨酸与正常对照组比较没有显著性差异;血清碱性磷酸酶活性、血清雌二醇含量、骨转化因子和骨钙素含量明显升高,说明pH依赖型复合骨肽胶囊抗骨质疏松具有骨细胞的骨吸收和骨细胞的骨形成之间的协调平衡作用,而形成体内骨转化的稳定状态,使机体激素失衡状态恢复正常而维持机体Ca、P及骨代谢,纠正矿物质失衡,起到增加骨密度抗骨质疏松的作用。血清碱性磷酸酶(ALP)50%来自骨,是成骨细胞分化及骨形成的标准,pH依赖型复合骨肽胶囊低、中、高剂量组血清碱性磷酸酶活性、雌二醇含量、骨转化因子和骨钙素含量明显升高,且呈剂量依赖关系;去卵巢大鼠碱性磷酸酶活性、血清雌二醇含量、骨转化因子和骨钙素含量明显降低,说明去卵巢骨质疏松模型成立。
1.4.3pH依赖型复合骨肽胶囊中、高剂量组股骨中钙、羟脯氨酸含量与去卵巢组比较明显升高,说明复合骨多肽靶向、缓释胶囊抗骨质疏松作用,骨钙含量升高,骨密度增强,骨羟脯氨酸含量增多,骨胶原蛋白含量增多,增加骨的韧性,降低骨脆性,防止骨折,有预防骨质疏松的作用(g)。
1.4.4pH依赖型复合骨肽胶囊低剂量组和中剂量组股骨中点的骨密度与去卵巢组比较有显著性差异(P<0.05),与正常对照组和去卵巢+E2激素组比较则无显著性差异,股骨远心端骨密度pH依赖型复合骨肽胶囊中剂量组明显增强,说明pH依赖型复合骨肽胶囊能增加去卵巢骨质疏松大鼠的骨密度,有明显的抗骨质疏松的作用。
根据以上实验结果证实pH依赖型复合骨肽胶囊功能:增加骨密度,用于预防中老年人的骨质疏松症。
具体实施方式
实施例一:
取动物四肢骨粉100kg和黄瓜籽粉100kg;
1.原料预处理的方法
取去掉肌肉、筋膜的动物四肢骨,无沙石、杂物的黄瓜籽,常水洗净,蒸馏水冲洗,巴氏灭菌,干燥,粉碎至10-20目,放置于冷库中保存备用。
2.提取复合骨肽
在不锈钢提取罐中加入800kg纯净水,加热至70℃,气流搅拌,加入动物骨粉、黄瓜籽粉,调节pH 5.5~6,将200g胃蛋白酶、50g枯草杆菌蛋白酶加入少量的纯净水溶解,搅拌下加入提取罐中,反应3小时,离心,上清液滤膜过滤。
3.浓缩
滤液,置于浓缩罐中,真空浓缩,温度75~80℃,浓缩至比重1.10~1.12。
4.包合
取β-环状糊精23kg,加入上一步骤所得浓缩液中,加入60%的乙醇5L,机械搅拌混匀,超声处理1小时,制粒。
5.干燥
将包合制粒后的复合骨肽置于沸腾干燥机内,干燥温度:80~85℃,时间4小时。
6.制剂
将包合、制粒、干燥后的复合骨肽颗粒,装入全自动胶囊充填机中,采用结肠溶空心胶囊自动充填,制成pH依赖型复合骨肽结肠溶胶囊。
将包合、制粒、干燥后的复合骨肽颗粒装入压片机内,制成pH依赖型复合骨肽结肠溶片剂。
实施例二:
取丹参70kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
实施例三:取淫羊霍80kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
实施例四:取补碎骨75kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
实施例五:取杜仲70kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
实施例六:取黄芪90kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
实施例七:取蛇床子85kg,代替黄瓜籽,其余原料及重量比均与实施例一相同,制备方法也相同。
Claims (9)
1.一种pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是由以下重量比原料制成:
动物四肢骨粉 50--150kg
黄瓜籽粉 50-150kg
β-环状糊精 15-30kg
蛋白酶 150--300g;
其制备方法按以下步骤:
(1)取去掉肌肉、筋膜的动物四肢骨,无沙石杂物的黄瓜籽,分加用常水洗净,蒸馏水冲洗,巴氏灭菌,干燥,粉碎至10-20目,放置于冷库中保存备用;
(2)在不锈钢提取罐中加入600--1000kg纯净水,加热至60-80℃,气流搅拌加入动物骨粉及黄瓜籽粉,搅拌下加入蛋白酶,调pH5.5-6,反应3小时,离心,上清液滤膜过滤;
(3)将步骤(2)所得缩滤液置于浓缩罐中,真空浓缩,温度65-85℃,浓缩至比重1.0-1.30;
(4)取β-环状糊精加入到步骤(3)所得的复合骨肽浓缩液中,加入60%--80%的乙醇4-6L,搅拌混匀,超声处理1小时,制粒;
(5)将步骤(4)所得的颗粒于沸腾干燥机内,干燥温度80-85℃,时间4小时;再经胶囊充填机或压片机制得pH依赖型复合骨肽制剂。
2.据权利要求1所述pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是所述原料及重量比为:
动物四肢骨粉 100kg
黄瓜籽粉 100kg
β-环状糊精 23kg
蛋白酶 250g。
3.据权利要求1或2所述pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是所述动物四肢骨为鹿、羊、马、牛、猪或犬类动物的四肢骨。
4.据权利要求1或2所述pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是所述黄瓜籽用丹参、淫羊霍、补碎骨、杜仲、黄芪或蛇床子代替。
5.据权利要求1或2所述pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是所述蛋白酶为胃蛋白酶、枯草杆菌蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶或糜蛋白酶。
6.据权利要求1或2所述pH依赖型复合骨肽制剂,其特征是所述复合骨肽分子小于或等于5000道尔顿。
7.据权利要求1所述pH依赖型复合骨肽制剂的制备方法,其特征是按以下步骤:
(1)取去掉肌肉、筋膜的动物四肢骨,无沙石杂物的黄瓜籽,分加用常水洗净,蒸馏水冲洗,巴氏灭菌,干燥,粉碎至10-20目,放置于冷库中保存备用;
(2)在不锈钢提取罐中加入600--1000kg纯净水,加热至60-80℃,气流搅拌加入动物骨粉及黄瓜籽粉,搅拌下加入蛋白酶,调pH5.5-6,反应3小时,离心,上清液滤膜过滤;
(3)将步骤(2)所得缩滤液置于浓缩罐中,真空浓缩,温度65-85℃,浓缩至比重1.0-1.30;
(4)取β-环状糊精加入到步骤(3)所得的复合骨肽浓缩液中,加入60%--80%的乙醇4-6L,搅拌混匀,超声处理1小时,制粒;
(5)将步骤(4)所得的颗粒于沸腾干燥机内,干燥温度80-85℃,时间4小时;再经胶囊充填机或压片机制得pH依赖型复合骨肽制剂。
8.据权利要求7所述pH依赖型复合骨肽制剂的制备方法,其特征是所述pH依赖型复合骨肽制剂为肠溶胶囊剂或肠溶片剂。
9.据权利要求8所述pH依赖型复合骨肽制剂的制备方法,其特征是所述肠溶胶囊剂为结肠溶胶囊剂,所述肠溶片剂为结肠溶片剂。
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Application publication date: 20070815 Assignee: Tong Ling bioengineering company limited of Zhanjiang City Assignor: Guangdong Medical College Contract record no.: 2016990000098 Denomination of invention: pH-dependent composite bone peptide preparation, preparing method and use thereof Granted publication date: 20100414 License type: Exclusive License Record date: 20160314 |
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LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model |