CN101012253A - 6－pas的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种6－PAS的制备方法，包括将trispa与醋酸的水体系在无机盐存在的情况下，进行脱保护反应，反应后蒸发出部分醋酸，加水析出三苯甲醇，液固分离得到的含6－PAS的稀醋酸水溶液，用有机溶剂进行预萃取，脱除杂质；预萃取纯化后的6－PAS醋酸水溶液，加入卤代烷烃进行萃取，得到的萃取相浓缩后，加入有机溶剂析出6－PAS。通过加盐，使得脱保护更完全、抑制副反应，脱保护和乙酰基迁移同步完成，含6－PAS的酸性水溶液，通过溶剂预萃取，除去大部分副反应杂质，再将6－PAS从酸性盐水中萃取分离，得到高产率、高纯度的6－PAS。

Description

6-PAS的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种6-PAS的制备方法。

背景技术：

6-PAS(2，3，6，3’，4’-五-O-乙酰基蔗糖，2，3，6，3’，4’-penta-O-acetylsucrose，简称6-PAS)，是全基团保护法制备三氯蔗糖的一个必要的关键中间体。全基团保护法(如美国专利US4801700，US4783526，US4362869记载)工艺复杂，实施大规模工业化生产有一定的困难。之所以如此，是由于在以前的方法中，6-PAS的制备是一个瓶颈，制约了全基团保护法的工业化生产。

文献报道的制备6-PAS的方法，由trispa(6，1’，6’-三-三苯甲基-2，3，4，3’，4’-五-O-乙酰基蔗糖，简称trispa)选择性脱除三个三苯甲基基团，主要有三种方式：(1)Dewar，J.and Fort，GJ.Chem.Soc.496(1944)，在有机溶剂中通入氢卤酸气体。(2)Micheel，F.Ber.65，262(1932)，催化加氢的方法。(3)Kuhn，R.，Tudy，H.，and Weygand，F.，Ber.69,1543(1936)，醋酸水溶液部分水解。方法(1)中由于氢卤酸气体会破坏糖苷键，虽脱除了三苯甲基基团，实际上得不到期望的产物，方法(2)中催化剂易失活且价值昂贵，所得的五乙酰基蔗糖产率很低，方法(3)通过控制合适的条件，可以得到6-PAS晶体。(方法见GGMckeown(Canadian Journalof Chemistry，Vol.35.1957,28～36))。

更多的制备6-PAS的过程，都是在法(3)的改进或优化。例如美国专利US4889928，4362869，4920207，4002609。这些方法的主要途径是：trispa在醋酸水溶液中脱除三苯甲基基团，得到4-PAS(2，3，4，3，，4，-五-O-乙酰基蔗糖，2，3，4，3’，4’-penta-O-acetyl sucrose，简称4-PAS)，继而在醋性环境中或碱性环境中发生4-到6-的乙酰基迁移，得到6-PAS。美国专利US4362869对此已有表述。但对如何控制三苯甲基基团的脱除完全，减少副反应，以及6-PAS的有效分离，以前的方法少有涉及。

众所周知，trispa在脱保护制取6-PAS的过程中，存在反应不完全和严重的副反应，从而影响了6-PAS的收率和纯度。

脱除三苯甲基基团的过程，若进行不完全，在后续过程中分离难度很大，最后得到的三苯甲基二氯蔗糖，其甜味相差很远，进入人体后，在胃酸的作用下，可能会继续脱除残留的三苯甲基基团，给人体健康带来潜在的影响。而纯净的三氯蔗糖是不参与人体的新陈代谢的。

脱保护得到的4-PAS和6-PAS，性能也很不稳定，在脱保护过程中，同时存在的副反应有两种：(1)进一步深度水解，失去一个乙酰基，生成四乙酰基蔗糖，(2)在醋酸环境中，6’和1’的位置较为活泼，易被醋酸乙酰化，得到六乙酰基蔗糖。而六乙酰基蔗糖经后续反应得到二氯乙酰基蔗糖，带有明显的苦味。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种产品收率高、纯度高的6-PAS的制备方法。

本发明的技术解决方案是：

一种6-PAS的制备方法，其特征是：包括下列步骤：

(1)将trispa与醋酸的水体系在无机盐存在的情况下，进行脱保护反应，反应后蒸发出部分醋酸，加水析出三苯甲醇，得含6-PAS的稀醋酸水溶液；

(2)将步骤(1)得到的稀醋酸水溶液，用有机溶剂进行预萃取，脱除杂质；

(3)加入卤代烷烃进行萃取，得到的萃取相浓缩后，加入有机溶剂析出6-PAS。

步骤(1)中的无机盐是氯化钠、氯化钙或氯化镁。

步骤(1)中醋酸的水体系中，水分重量比例为5～10％。

步骤(1)中醋酸的水体系用量与trispa用量的重量比为4∶1～6∶1，无机盐的加入量为水重量的50％～100％。

步骤(1)中脱保护反应的温度为90～110℃，反应时间为60～150分钟。

步骤(1)中醋酸蒸发量为醋酸加入量的50～90％。

步骤(2)中预萃取的溶剂为脂肪族烷烃、芳香族烷烃、卤代烷烃或酯类。

步骤(3)中卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

步骤(3)中萃取时还加入氯化钠或醋酸钠，加入量约为水量的5％～饱和。

步骤(3)中用于析出6-PAS的有机溶剂是乙酸乙酯、乙醚、异丙醚或氯仿。

在脱保护过程中，添加某些无机盐，可以使得脱除三苯甲基基团更完全，且能有效抑制六乙酰基蔗糖的产生。所选择的无机盐可以是氯化钠、氯化钙、氯化镁，其中，氯化钠的效果最好。

我们知道，蔗糖的六个羟基中，不同位置的羟基活性6，6′＞4＞1′＞2＞3，3′，4′。对于trispa制备过程中的乙酰化反应，就可以使用醋酸钾、醋酸钠、吡啶、二甲胺基吡啶等有机碱或醋酸强碱盐来催化，由于脱除三苯基保护后，4-PAS中6，6′，1′的羟基裸露出来，在一定的醋酸浓度下，6′位的羟基很容易进行乙酰化反应。即便是稳定性稍好一些的6-PAS，其裸露出的6′位的羟基具有同样的活性。而氯化钠的存在，在醋酸水溶液中，可以影响到醋酸的电离平衡，增加体系中氢离子浓度，使得反应体系的酸性增强，避免了碱性环境，从而抑制此乙酰化的过程。同样的，氯化钠的加入，增加了体系中醋酸的电离度，提高了体系中的氢离子浓度，从而有利于trispa的脱除三苯甲基基团的进程，促进了三苯甲基脱除的完全性。

同样的道理，加入少量的盐酸，也有类似的作用，但由于盐酸在反应温度(95～110℃)下，会破坏糖苷键，虽然三苯甲基基团脱除完全了，但难以得到期望的产率。

为了更为有效地脱除三苯甲基基团，抑制六乙酰基蔗糖的生成，增加醋酸体系中水的比例，也是有帮助的。醋酸中水量的增加，从反应平衡的角度来说，有利于三苯甲基基团的脱除的水解反应的进行；同时，也降低了醋酸的浓度，不利于乙酰化的深度反应。与此同时，也增加了体系中氯化钠的溶解度，使得氯化钠的作用更能充分发挥出来。

醋酸中水的比例在5～10％时，加入过量的氯化钠，约为水量的一半。在100℃反应120分钟，脱保护水解反应的效果最好。

经脱除三苯甲基基团后的水解反应液，其中含有三苯甲醇、6-PAS和其它杂质。报道的已有的方法：蒸发除去醋酸、水等溶剂，加入甲醇，析出三苯甲醇，甲醇滤液浓缩，加入乙醚，析出固体，过滤，得到6-PAS。这样的处理过程，在蒸发醋酸后期，易形成六乙酰基蔗糖，在甲醇中分离三苯甲醇，由于三苯甲醇在甲醇中的溶解度，低温时也不小，三苯甲醇分离不完全，残留的三苯甲醇带入到后续过程中，在乙醚中，部分三苯甲醇随着6-PAS析出，随着6-PAS一起析出的还有六乙酰基蔗糖。因而，所得的6-PAS收率低、纯度差。

利用杂质和6-PAS在某些溶剂中溶解度的差异，采用预萃取的方法，可以将三苯甲醇、六乙酰基蔗糖、四乙酰基蔗糖从稀醋酸水溶液中除去。而6-PAS，由于其在稀醋酸中的溶解度很大，几乎不被萃取。萃取脱除杂质后的反应混合液，主要为6-PAS的醋酸水溶液，可以采用某些溶剂，将6-PAS从稀酸水溶液中萃取分离。从而达到分离纯化的目的，得到高收率、高纯度的6-PAS。

进行预萃取的分离杂质的过程，稀醋酸的浓度可在15～50％。可选用的溶剂有脂肪族烷烃，如正己烷、正丁烷；芳香族烷烃，如甲苯、二甲苯；卤代烷烃和酯类，例如邻二氯苯、醋酸异丙酯、醋酸辛酯、醋酸异辛酯等。

进行萃取6-PAS的过程，可选择的有机溶剂有卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等。萃取相浓缩部分溶剂后，可以在二氯甲烷、氯仿中结晶析出，也可在尽可能地脱除溶剂后，在乙酸乙酯中结晶析出。在进行6-PAS的萃取时，为了提高萃取效率，增大萃取的分配比，可以采用加盐萃取的方式，例如加入氯化钠至饱和，经过两级萃取，6-PAS的萃取率可达95％以上。

本发明通过加盐，使得脱保护更完全、抑制副反应，脱保护和乙酰基迁移同步完成，含6-PAS的酸性水溶液，通过溶剂预萃取，除去大部分副反应杂质，再将6-PAS从酸性盐水中萃取分离，得到高产率、高纯度的6-PAS。

下面结合实施例对本发明作进一步说明。

实施例1：

Trispa的水解反应：

1000mL三口烧瓶中，加入120gtrispa(0.0939mol)，加入600g冰醋酸、60mL水、30g氯化钠。加热到100℃，保温搅拌120分钟。取样TLC分析，没有Trispa斑点。减压浓缩醋酸，蒸发出醋酸500g。冷却到20℃，滴加水40mL，三苯甲醇析出，过滤，干燥，得三苯甲醇71g(0.273mol)，熔点161～163℃，收率97％；析出三苯甲醇后得稀醋酸水溶液。

本实施例中还可以用氯化钙或氯化镁代替氯化钠；反应温度还可以为90～110℃，反应时间为60～150分钟。

实施例2：

Trispa的水解反应：

相对于实施例1，脱保护反应加入的水为30mL，其他物料配比相同。加热到100℃，保温搅拌120分钟。取样TLC分析，没有Trispa斑点。减压浓缩醋酸，蒸发出醋酸500g。冷却到20℃，滴加水20mL，三苯甲醇析出，过滤，干燥，得三苯甲醇71g(0.273mol)，熔点161～163℃，收率97％；析出三苯甲醇后得稀醋酸水溶液。

实施例3

醋酸辛酯预萃取分离纯化6-PAS：

实施例1所得到的稀醋酸水溶液200mL，醋酸含量28％。加入50mL醋酸辛酯萃取，萃余水相加氯化钠10g，加入氯仿100mL×2萃取，氯仿萃取相减压浓缩，至稠液，加入100mL乙酸乙酯，播种结晶，过滤，干燥，得到6-PAS31g(0.0563mol)，熔点155～157℃，收率60％。醋酸辛酯萃取相，经液相色谱分析，6-PAS含量0.2％，含6-PAS0.2g。经氯仿萃取后的萃余水相，经液相色谱分析，6-PAS含量0.3％，含6-PAS0.5g。

本实施例中还可以将预萃取溶剂醋酸辛酯替换成正己烷、正丁烷、、甲苯、二甲苯、邻二氯苯、醋酸异丙酯或醋酸异辛酯。萃余水相中加入的氯仿也可用二氯甲烷或二氯乙烷替换。

实施例4：

实施例2所得到的稀醋酸水溶液160mL，醋酸含量50％。加入50mL醋酸辛酯萃取，萃余水相加醋酸钠10g，加入氯仿100mL×2萃取，氯仿萃取相减压浓缩，至稠液，加入100mL乙酸乙酯，播种结晶，过滤，干燥，得到6-PAS31g(0.0563mol)，熔点155～157℃，收率60％。醋酸辛酯萃取相，经液相色谱分析，6-PAS含量0.23％，含6-PAS0.2g。经氯仿萃取后的萃余水相，经液相色谱分析，6-PAS含量0.3％，含6-PAS0.5g。

本实施例中乙酸乙酯还可以用乙醚、异丙醚或氯仿替换。

实施例5：

邻二氯苯预萃取分离纯化6-PAS：

按实施例1所得到的稀醋酸水溶液200mL，醋酸含量28％。加入50mL邻二氯苯萃取，萃余水相加氯化钠10g，加入氯仿100mL×2萃取，氯仿萃取相减压浓缩，至稠液，加入100mL乙酸乙酯，播种结晶，过滤，干燥，得到6-PAS30g(0.0543mol)，熔点155～157℃，收率57％。邻二氯苯萃取相，经液相色谱分析，6-PAS含量0.3％，含6-PAS0.3g。

实施例6：

6-PAS的加盐萃取：

按实施例1所得到的稀醋酸水溶液200mL，醋酸含量28％。加入50mL邻二氯苯萃取，萃余水相加氯化钠10g，加入氯仿100mL×2萃取，氯仿萃取相减压浓缩，至蒸发出150mL氯仿，冷却，播种结晶，过滤，干燥，得到6-PAS29g(0.0525mol)，熔点157～158℃，液相色谱分析，含量为98.5％，收率56％。氯仿过滤母液，经液相色谱分析，6-PAS含量5％，含6-PAS3g。

实施例7

6-PAS的分离纯化：

按实施例1所得到的稀醋酸水溶液200mL，醋酸含量28％。加入50mL邻二氯苯萃取，萃余水相加入氯仿100mL×6萃取，氯仿萃取相减压浓缩，至稠液，加入100mL乙酸乙酯，播种结晶，过滤，干燥，得到6-PAS30.2g(0.0527mol)，熔点155～157℃，液相色谱分析，含量为98.3％，收率56％。

Claims (10)

1、一种6-PAS的制备方法，其特征是：包括下列步骤：

(1)将trispa与醋酸的水体系在无机盐存在的情况下，进行脱保护反应，反应后蒸发出部分醋酸，加水析出三苯甲醇，得含6-PAS的稀醋酸水溶液；

(2)将步骤(1)得到的稀醋酸水溶液，用有机溶剂进行预萃取，脱除杂质；

(3)加入卤代烷烃进行萃取，得到的萃取相浓缩后，加入有机溶剂析出6-PAS。

2、根据权利要求1所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(1)中的无机盐是氯化钠、氯化钙或氯化镁。

3、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(1)中醋酸的水体系中，水分重量比例为5～10％。

4、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(1)中醋酸的水体系用量与trispa用量的重量比为4∶1～6∶1，无机盐的加入量为水重量的50％～100％。

5、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(1)中脱保护反应的温度为90～110℃，反应时间为60～150分钟。

6、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(1)中醋酸蒸发量为醋酸加入量的50～90％。

7、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(2)中预萃取的溶剂为脂肪族烷烃、芳香族烷烃、卤代烷烃或酯类。

8、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(3)中卤代烷烃是二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

9、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(3)中萃取时还加入氯化钠或醋酸钠，加入量为水量的5％～饱和。

10、根据权利要求1或2所述的6-PAS的制备方法，其特征是：步骤(3)中用于析出6-PAS的有机溶剂是乙酸乙酯、乙醚、异丙醚或氯仿。