CN101012176A - 一种光学纯的2－氨基－2’－羟基－1,1’－联萘(nobin)的拆分方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机化合物的制备领域。本发明是关于拆分光学纯的2－氨基－2′－羟基－1，1′－联萘的方法。其特征在于使用了廉价且环境友好的L－脯胺酸做为拆分试剂，同时获得了较好收率和高光学纯的2－氨基－2′－羟基－1，1′－联萘。

Description

一种光学纯的2－氨基－2’－羟基－1，1’－联萘(NOBIN)的拆分方法
技术领域
本发明属于有机化合物的制备领域。本发明是关于拆分光学纯的2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘的方法。
2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘(以下简称NOBIN)，由于其萘环的位阻，使其具有轴手性，其R，S异构体的结构为：
Figure A20071004833700031
背景技术
具有轴手性的配体在不对称催化中具有重要的地位。1979年，Noyori用LiAlH4还原酮时加入化学计量得轴手性配体1，1’-联萘-2，2’-二酚(BINOL)，得到了约99％ee的手性醇(Chem.Soc.Rev.1989，18，187)。Noyori还使用1，1’-联萘-2，2’-二苯基膦(BINAP)做为手性膦配体，在Ru和Rh催化的不对称氢化和烯丙基氢转移反应中取得非常好的结果(AsymmetricCatalysis in Organic Synthesis；J.Wiley&Sons：New York，1994)。Noyori还因此获得了2001年的诺贝尔化学奖。Noyori的BINAP以及相关的二膦配体的成功，导致世界范围的对C2对称的同二齿轴手性配体的研究，其合成和应用都取得了很大的进展。近年来，人们发现没有C2对称的杂二齿配体，也是一类优良的手性配体。1991年，Smrcina等报道了无C2对称的轴手性配体2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘(NOBIN)合成(Synlett 1991，231：J.Org.Chem.1992，57，1917)。随后有大量关于用NOBIN及其衍生物做为手性配体并取得成功的报道(J.Am.Chem.Soc.1994，116，8837：Chem.Eur.J.2002，8，503：J.Am.Chem.Soc.2002，124，4954：J.Org.Chem.2000，65，7041：Angew.Chem.，Int.Ed.2001，40，1948：J.Org.Chem.2003，68，4542)。然而NOBIN的合成及其拆分还很不成熟，亟需完善。
目前，NOBIN的拆分方法主要有下面两种：
1.1996年Martin Smrcina报道用樟脑磺酸拆分NOBIN(Chem.Commun.1996，61，1521)。其R-NOBIN的收率为60％，ee值为75％；S-NOBIN的收率为30％，ee值达到100％。但是Hussein等在1998年发文指出按Martin Smrcina所描述的实验方法操作，很难得到文章所述的结果(Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，2035)。Hussein提出一种利用动力学拆分NOBIN的方法：让消旋的NOBIN与取代芳醛反应生成希夫碱，然后用手性胺交换NOBIN而让NOBIN游离出来；由于手性胺和R，S型NOBIN的交换速度不一样，从而得到光学活性的NOBIN。但其ee值最高能仅67％左右，收率也只有4％左右。
2.用辛可尼定衍生物进行的拆分。1999年，丁奎岭等报道用手性的氯化-N-苄基辛可尼定与R-联萘酚胺形成超分子络合物，从而拆分外消旋的联萘酚胺。该拆分方法R，S型NOBIN的收率均可达85％，ee值可达99％。其路线如下
但该方法需用昂贵的拆分试剂-氯化-N-苄基辛可尼定，而且该试剂有毒性。从环境友好角度和经济角度看，该拆分方法还不是很理想。
发明内容
本发明用苄氧羰基保护的L-脯胺酸和消旋的NOBIN反应，生成一对非对映异构体，利用此非对映异构体物理性质的差别将其分离，然后通过水解将NOBIN游离出来，分别得到高光学纯的R和S构型的NOBIN。
本发明的有点在于所使用的拆分试剂廉价且无毒，并能获得不错的收率和高的光学纯度。
本发明的技术路线如下
Figure A20071004833700051
按照本发明，苄氧羰基保护的L-脯胺酸和消旋的NOBIN，在氯甲酸乙酯和三乙胺存在下，以四氢呋喃做溶剂，生成一对非对映异构体的酰胺Z-1。
按照本发明，非对映异构体的酰胺Z-1在用石油醚和乙酸乙酯做溶剂的条件下，通过快速柱层析分离，分别得到(S，S)构型的Z-1a和(S，R)构型的Z-1b。
按照本发明，非对映异构体Z-1a和Z-1b非别通过水解，断裂酰胺键，得到光学纯的(S)-NOBIN 1a和(R)-NOBIN 1b。
具体实施例
下面是本发明的具体实施例
N苄氧羰基保护的脯胺酰胺的制备
将苄氧羰基保护的L型脯胺酸3.98g，三乙胺1.62g溶于30mL四氢呋喃溶液中，冰水浴冷却到0摄氏度。搅拌条件下滴加入氯甲酸乙酯0.88g，滴加完毕后继续搅拌30分钟。4.56g消旋联萘酚胺溶于100mLTHF中，并滴加入反应混合液中。滴加完毕后于0摄氏度下继续反应1小时，接着室温反应24小时。反应停止后过滤掉固体，将溶剂于旋转蒸发仪上减压蒸掉溶剂。即得到(S，S)构型的Z-1a和(S，R)构型的Z-1b的混合物。
非对映异构体的分离
将由实施例一得到的(S，S)构型的Z-1a和(S，R)构型的Z-1b的混合物用硅胶H进行快速柱层析，所用展开剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，其体积比为2∶1。其中Z-1a的Rf值约为0.3，Z-1b的Rf值约为0.2。分别收集Z-1a和Z-1b，并用旋转蒸发仪减压蒸干溶剂，得到Z-1a和Z-1b，收率为90％。Z-1a质谱分析：(ESI，m/z)：517(M+H)+。核磁分析：(600MHz，CDCl3)δ(ppm)8.54(s，1H)；8.10-6.83(m，17H)；6.44(brs，1H)；6.17(s，2H)；4.80(d，J＝12.3Hz，1H)；4.13(t，J＝17.2Hz，2H)；3.08-3.02(m，2H)；2.20-1.88(m，2H)。Z-1b质谱分析：(ESI，m/z)：517(M+H)+。核磁分析与Z-1a大致相同。
Z-1a和Z-1b的水解
向一圆底烧瓶中加入Z-1a 0.1g，苯甲醚10mL，搅拌溶解，然后加入5mL 6N盐酸，于60摄氏度搅拌反应36小时后经硅胶快速柱层析得到S-NOBIN，总收率为60％左右，[α]25 D＝+117(c＝1.0，THF)ee值为99％，核磁分析：1HNMR(600M，CDCl3)δ(ppm)7.99-7.79(m，12H)；5.13(s，1H)；3.72(s，1H)。
Z-1b水解生成R-NOBIN的方法与Z-1a生成S-NOBIN的方法相同。收率为65％，[α]25 D＝-116(c＝1.0，THF)ee值为98％，核磁分析同S-NOBIN。

Claims (2)

1.一种光学纯的2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘的拆分方法，其特征在于：使用苄氧羰基保护的L-脯胺酸作为拆分试剂。
2.根据权利要求1所述的一种光学纯的2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘的拆分方法，其特征在于：其步骤如下
(1)将苄氧羰基保护的L型脯胺酸、三乙胺溶于四氢呋喃溶液中，冰水浴冷却到0摄氏度；搅拌条件下滴加入氯甲酸乙酯，滴加完毕后继续搅拌10～60分钟；消旋联萘酚胺溶于THF中，并滴加入反应混合液中；滴加完毕后于0摄氏度下继续反应0.5～1小时，接着室温反应15～24小时；反应停止后过滤掉固体，将溶剂于旋转蒸发仪上减压蒸掉溶剂，得一油状物质。
(2)由(1)所得的油状物通过快速柱层析进行分离，分别得到构型为S，S和S，R的中间体。
(3)由(2)分离所得的异构体分别在苯甲醚中加入盐酸于30～80摄氏度搅拌24～48小时，然后纯化，分别得到高光学纯的2-氨基-2’-羟基-1，1’-联萘的异构体。
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