CN101007843A - 一种肽类药物的制备方式和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用多肽合成的方法将功能肽段制备成功能性分支多肽药物，分支形式可为(功能肽段－AAN)4－(Lys－AAN)2－Lys－AAN或(功能肽段－AAN)8－(Lys－AAN)4－(Lys－AAN)2－Lys－AAN，其中AAN为N个天然氨基酸的肽链，N为自然数。将功能性分支多肽合成产物制备成临床药物具有耐降解，显著提高功能肽段生物学活性和半衰期的功效。
Description
技术领域
本发明涉及利用多肽合成的方法将功能肽段制备成功能性分支多肽，该功能性分支多肽合成产物作为药物进入体内具有耐降解，提高功能肽段在体内的生物学活性的作用。本发明属于医药领域。
技术背景
由于基因组计划和蛋白质组计划的完成，将会有越来越多的蛋白质功能片段被发现并被作为药物应用到医药领域中来。现已开发并在临床上得到应用的多肽药物有胸腺肽α1、胸腺五肽，有在天然肽链的基础上进行人工改构的多肽药物如奥曲肽等等。蛋白质中的功能片段常常能筛选到含有十几个或只有几个氨基酸组成的序列片段，它们为人工合成功能片段和将它们投入应用奠定了基础。由于筛选和鉴定的功能片段多为直链短肽，如果将它们直接投入应用进入体内会被体内的多种酶很快地降解而失去其效用，因此很多天然多肽片段需要进行结构改造以提高其在体内的生物活性和延长其半衰期。
发明内容
蛋白质的功能片段就是指被发现具备某种特定生物学功能的小分子多肽片段，它们通常是序列为二十几个、十几个或仅有几个氨基酸组成的多肽片段，被鉴定和发现的蛋白质功能片段可通过人工合成的途径制备。直链多肽小分子物质作为药物进入体内后易降解而难以达到预期的药效。为了达到保留功能肽段的药效、提高药效、延长其在体内代谢的半衰期，所以对功能肽段做结构设计上的改进。将功能肽段制备成分支多肽，达到将功能肽段有效地聚集并能够抵抗体内蛋白酶的降解，作为药物有助于提高疗效，延长给药时间的间隔，减少病人的给药次数，应用本方式制备功能性分支多肽药物在具有重要的开发潜力。
具体药物设计方式
可采用如下方式合成功能性分支多肽药物：
1.应用多肽合成技术将功能肽段与分支多肽的骨架联接，分支多肽的骨架可为自主合成或购买商品化的分支多肽骨架(Multipal Antigen peptide，MAP4或MAP8)，骨架上的赖氨酸数决定了分支数，每个赖氨酸有两个氨基可联接两个氨基酸，赖氨酸之间的相互联接形成了分支骨架，如-(Lys)4-(Lys)2-Lys在赖氨酸骨架的N端按照序列将功能肽段接到分支多肽的骨架上形成4分支多肽合成产物(功能肽段)4-(Lys)2-Lys或8分支多肽合成产物(Thr-Lys-Pro-Arg)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys。
2.功能肽段与多肽骨架的分支末端之间可通过由N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连(功能肽段-AAN)4-(Lys)2-Lys或(功能肽段-AAN)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys，N为自然数。由此方式产生的功能性分支多肽合成产物的目的是为了减少功能肽段与骨架之间可能产生的空间位阻效应。
3.在多肽骨架的分支末端上将多个功能肽段线性地合成出来，如(功能肽段-功能肽段)4-(Lys)2-Lys或(功能肽段-功能肽段)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys而产生的功能性分支多肽合成产物。此方式可能会提高该功能分支多肽产物的活性。
4.与功能肽段相连的分支多肽骨架与固相树脂之间可通过N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连，经与树脂断裂而产生的功能性分支多肽合成产物(功能肽段)4-(Lys)2-Lys-AAN，或(功能肽段)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys-AAN N为自然数。此合成方式是为了减少骨架分子与固相树脂之间可能产生的空间位阻效应。
5.功能肽段与分支骨架形成的(功能肽段-AAN)4-(Lys)2-Lys-AAN或(功能肽段-AAN)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys-AAN产生的功能性分支多肽合成产物，AA为N个天然氨基酸连接成的肽链，N为自然数。
根据以上设计通过多肽合成的方式制备而成的功能性分支多肽药物具有在体内显著提高功能肽段的生物学活性的功效，显著延长合成产物在体内作用的半衰期。按照此方式合成的功能性分支多肽合成产物可制成兽用药和临床用药。
实施例1
经过纯化后的合成产物纯度可超过98％以上，符合国家食品药品监督管理局对药品注册的纯度质量要求。将合成产物作为主药原料经过注射用水的溶解，通过无菌过滤灌装到无菌、无内毒素、无热源的药用安瓿瓶或西林瓶中。灌装后可直接封口成为水针剂型或经过冷冻干燥后封口成为冻干粉针剂型。合成产物的灌装量可根据治疗需求来确定并根据病情调整使用剂量和治疗方案。
Claims (10)
1.功能肽段是具有某种生理活性或生理功能的短肽片段，利用多肽合成技术将功能肽段制备成为功能性分支多肽，并将其用做药物的方式。
2.分支骨架可自主合成或购买商品化的分支骨架(Multipal Antigenpeptide，MAP4或MAP8)，在分支骨架赖氨酸的N端利用多肽合成的方法缩合联接上功能肽段。
3.功能肽段可与4分支多肽骨架-(Lys)2-Lys或8分支多肽骨架-(Lys)4-(Lys)2-Lys上的分支末端联接而产生功能性分支多肽合成产物，如(功能肽段)4-(Lys)2-Lys或(功能肽段)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys。
4.功能肽段与分支多肽骨架的分支末端之间可通过由N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连产生功能性分支多肽合成产物，如(功能肽段-AAN)4--(Lys)2-Lys，或(功能肽段-AAN)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys，N为自然数。
5.多个功能肽段可线性地相连再与分支多肽骨架的分支末端联接产生的功能性分支多肽合成产物，如(功能肽段-功能肽段)4-(Lys)2-Lys或(功能肽段-功能肽段)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys。
6.功能肽段分支多肽骨架与固相树脂之间可通过N个天然氨基酸(AA)形成的肽链相连，经与树脂断裂而产生的功能性分支多肽合成产物，如(功能肽段)4-(Lys)2-Lys-AAN或(功能肽段)8-(Lys)4-(Lys)2-Lys-AAN，N为自然数。
7.功能肽段与分支骨架形成的(功能肽段-AAN)4-(Lys-AAN)2-Lys-AAN或(功能肽段-AAN)8-(Lys-AAN)4-(Lys-AAN)2-Lys-AAN的合成产物，AA为N个天然氨基酸连接成的肽链，N为自然数。
8.制备的功能性分支多肽合成产物具有在体内耐降解和提高功能肽段的生物学活性的作用，合成产物可制备成口服用药或注射用药。
9.功能性分支多肽合成产物可制备成兽用药。
10.功能性分支多肽合成产物可制备成临床用药。
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| CN 200610002072 CN101007843A (zh) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | 一种肽类药物的制备方式和用途 |
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| CN 200610002072 CN101007843A (zh) | 2006-01-24 | 2006-01-24 | 一种肽类药物的制备方式和用途 |
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| CN (1) | CN101007843A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010111910A1 (zh) * | 2009-03-30 | 2010-10-07 | 北京元森康泰医药研究有限公司 | 一种合成肽及其应用 |
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2006
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