CN101007790A - 草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途 - Google Patents

草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，式I中各取代基的定义如说明书中所述。本发明还涉及含有所述通式I化合物的药物组合物，通式I化合物的制备方法，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防与人类过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称hPPAR)相关的各种疾病和危险因子的药物中的用途。

Description

草氨酸衍生物、其制备方法和医药用途
技术领域
本发明涉及一些新颖的化合物，更具体地说，本发明涉及能激活人类过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称hPPAR)的草氨酸衍生物，还涉及这些化合物的制备方法，包含所述化合物的药物组合物，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防hPPAR介导的疾病或病症的药物中的用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖因子活化受体(简称为PPAR)是与糖皮质激素受体、维甲酸受体和甲状腺素受体等同属于核受体超家族的配体依赖型转录因子。迄今为止，已发现PPARs存在三种亚型：α、γ和δ(也称β)，它们被不同的基因编码。而且，PPARγ由于启动子和拼接方式不同分为两种同工型：γ1、γ2，两者仅N端序列不同(Vidal-Puig，J.Clin.Inyest.，97：2553-2561，1996)。当被特定小分子激活后，PPARs能与靶基因启动子区域的PPARs反应元件(PPRE)相互作用，从而调节该基因的表达。PPARs是体内葡萄糖、脂类、胆固醇代谢的重要转录调节因子。
PPARα主要在对脂类有极高分解代谢活性的组织如棕色脂肪组织和肝脏中表达，其次是在肾、心脏、骨骼肌中(Endocnnology，1995，137，354)。它能正控制或负控制与脂肪酸代谢和胞内输送有关的基因(例如酰基CoA合成酶、脂肪酸结合蛋白质和脂蛋白脂肪酶)以及与胆固醇和中性脂质的代谢有关的载脂蛋白(AI，AII，CIII)基因的表达。PPARγ主要存在于脂肪组织中，也少量存在于骨骼肌、肝脏、结肠、视网膜、免疫系统中。最近研究结果也提示它高度表达于巨噬细胞，包括动脉粥样硬化的泡沫细胞中。其中，PPARγ2主要是在脂肪组织中专一性表达的，而PPARγ1则在各种组织中均有发现，其中在肾、肠和心脏表达最高。PPARγ主要调节涉及脂肪细胞分化和胰岛素敏感性基因的表达(J.Lipid.Res.，1996，37，907)。PPARδ分布广泛，在许多组织中均有表达，其中肠、肾、心脏中表达最高。PPARδ的激活已经表明引起HDL水平的增加、LDL和VLDL水平的降低。
噻唑烷二酮类药物如罗格列酮在临床上显示可增强II型糖尿病患者的胰岛素作用，降低血清葡萄糖。已报道噻唑烷二酮为PPARγ的有效和选择性的激活剂，并直接结合到PPARγ(J.M.Lehmann等，J.Biol.Chem.12953-12956，270(1995))。
贝特类(fibrates)药物一向被广泛用作高脂血症的治疗药，可降低血清甘油三酯(20-50％)、LDLc(10-15％)，并增加HDLc(10-15％)。实验表明，fibrates对血清脂质的作用是通过PPARα的激活作用介导的。见例如，B.Staels等，Curr.Pharm.Des.，1-14，3(1)，(1997)。PPARα的激活引起增加脂肪酸分解代谢和降低肝脏中脂肪酸再次合成(引起甘油三酯合成和VLDL产生/分泌减少)的酶的转录。此外，PPARα激活降低apoC-III的产生。apoC-III(LPL活性的抑制剂)产生的减少增加了VLDL的清除(J.Auwerx等，Atherosclerosis，J59-S37，124(Suppl)，(1996))。
PPAR涉及到许多生物过程和疾病状态，包括高胆固醇血症、血脂异常和糖尿病等，而目前的药物由于毒副作用等原因，作用并不是很理想，因此需要一种安全有效的PPAR激动药物，它可选择性的激活一个亚型，或同时激活多个亚型。
发明概述
本发明的目的是寻找并开发具有hPPAR激动活性的小分子化合物，用来治疗hPPAR介导的疾病、危险因子或病症，如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病并发症、耐糖功能不全、X综合症、心力衰竭、心血管症，和用于患有如肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症患者的食欲和食物吸收的调节。
本发明人已经发现，下述的通式I的化合物可以用于治疗或预防hPPAR介导的多种疾病、危险因子或病症。
因此，一方面，本发明提供通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
另一方面，本发明提供包含本发明化合物的药用组合物。本发明的药用组合物包含至少一种通式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明还提供制备本发明通式I的化合物或者其药用盐或其溶剂化物的方法。
在又一方面，本发明提供治疗或预防hPPAR介导的疾病、危险因子或病症的方法，包括给予主体治疗或预防有效量的本发明化合物。
hPPAR介导的疾病、危险因子或病症包括血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病并发症、耐糖功能不全、X综合症、心力衰竭、心血管症、肥胖症、厌食症、贪食症和神经性厌食症。
发明详述
一方面，本发明提供通式I的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
其中：
R1选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，苄基，和苯环上有选自下组的取代基的苄基：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
R2和R3独立地选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，卤素，C2-C6直链或支链的烯基，和C3-C6的环烷基；
R4选自C1-C4的直链或支链的烷基，卤素，C1-C3烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，和腈基；
m是0，1，2，3或4；
X选自O和S原子；
n是1，2，3或4；
Y和Z之一是N而另一个是S或O；
Ar选自单环、双环或三环的芳香族碳环或杂环基团，其中每个环由5-6个环原子组成，杂环基团中包括1-4个选自下面的杂原子：O，S和N；环上可以无取代，也可以被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链的烷基，C2-C6直链或支链的烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基。
本发明化合物可激活hPPAR。
按照一个优选的实施方案，本发明涉及通式II所代表的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
Figure A20061000239200101
其中：
R3选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，卤素，C2-C6直链或支链的烯基，和C3-C6的环烷基；
R4选自C1-C4的直链或支链的烷基，卤素，C1-C3烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，和腈基；
m是0，1，2，3或4；
X选自O和S原子；
n是1，2，3或4；
Y和Z之一是N而另一个是S或O；
Ar选自单环、双环或三环的芳香族碳环或杂环基团，其中每个环由5-6个环原子组成，杂环基团中包括1-4个选自O，S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C4-C6直链或支链的烷基，C2-C6直链或支链的烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基。
本发明优选的化合物包括：
N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-草氨酸；
以及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
另一方面，本发明还涉及制备上述通式I的化合物或者其药用盐或溶剂化物的方法，其包括：
1)在碱(例如碳酸铯，碳酸钾，氢氧化钠等)存在下，使式III的化合物与取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚反应，得式V的化合物；
或者，使式IV的化合物在DEAD和PPh3存在下与取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚反应，得式V的化合物，
Figure A20061000239200121
其中W为卤素，并且X，Y，Z，R3，R4，m，n和Ar的定义同上面对通式I的定义；
2)将式V的化合物用Raney Ni和水合肼还原，并任选地按照本质上已知的方法进行胺烷基化反应，得式VI的化合物，
Figure A20061000239200131
其中，X，Y，Z，R2，R3，R4，m，n和Ar的定义同上面对通式I的定义；
3)使式VII的化合物
Figure A20061000239200132
其中，R1的定义同上面对通式I的定义，但不是H，与式VI的化合物反应，得式I的化合物，
Figure A20061000239200133
其中，X，Y，Z，R2，R3，R4，m，n和Ar的定义同上面对通式I的定义，R1的定义同上面对通式I的定义，但不是H；和
4)任选地，将上述3)中得到的R1不为H的式I化合物水解，得到R1为H的式I化合物，
其中将其中R2为H的式I的化合物用碱(例如氢氧化钠，氢氧化钾等)或酸(例如稀盐酸，三氟醋酸等)水解，得通式II的化合物，
Figure A20061000239200134
II
其中，X，Y，Z，R3，R4，m，n和Ar的定义同上面对通式I的定义。
按照一个具体的实施方案，通式I和通式II化合物的合成如下：
反应步骤一：
将式III的化合物滴加入取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚在干燥乙腈中的溶液中，使用例如碳酸铯作为碱，室温搅拌过夜或回馏5-8小时。将反应混合物过滤，滤液浓缩后，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)纯化，得到式V化合物。这里所使用的硅胶可以是常规柱层析用硅胶，颗粒度10-40μm。
或者
Figure A20061000239200142
在DEAD(偶氮二羧酸二乙酯)和PPh3(三苯基磷)存在下，使式IV的化合物与取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚在干燥四氢呋喃中反应，室温搅拌24h或回馏5-8小时，经柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)得到式V化合物。
反应步骤二：
Figure A20061000239200143
向式V化合物和Raney Ni的热乙醇反应液中加入水合肼，回馏0.5-1h后，放冷，过滤，得其中R2为H的式VI化合物。
其中R2为H的式VI化合物可以通过例如与N-烷基化试剂如卤代烷反应而得到其它的式VI化合物。该反应是本领域技术人员公知的。
反应步骤三：
Figure A20061000239200151
将式VII的化合物滴加入式VI化合物和三乙胺在二氯甲烷中的0℃反应液中，搅拌4小时后终止反应。将反应物浓缩后柱分离(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯系统)，得到式I化合物。
反应步骤四：
Figure A20061000239200152
在碱如金属氢氧化物或酸如稀盐酸、三氟醋酸等存在下，水解其中R2为H的式I的化合物2-6小时，得式II的化合物。
本领域技术人员应该意识到，本发明化合物也可以以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。式I或式II化合物的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。合适的与酸形成的盐的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、steroic、鞣酸等的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。合适的与碱形成的盐的例子包括钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N，N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因的盐。下文提及本发明的化合物时，包括式I或式II化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的前药，该前药一经给药，即通过代谢过程进行化学转化，之后变成具有活性的药物。通常，这类前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内容易转化成所需的式I的化合物。例如，在“Design Of Prodrugs”，H Bund Saard，Elsevier编辑，1985中描述了选择和制备适宜的前药衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，其含有本发明的化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，其可用于体内治疗并具有生物相容性。所述药物组合物可以根据不同给药途径而制备成各种形式。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明式I化合物或其可药用盐或溶剂化物如水合物，和一种或多种适宜的可药用载体、稀释剂或赋形剂。所述药用载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚环氧乙烷，聚环氧丙烷，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、使用的化合物的活性、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天，最优选的剂量在1～10mg/kg体重/天。
具体实施方式
本发明用下述的中间体和实施例进一步说明，这些中间体和实施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由YRT-3型熔点仪测定，温度未经校正。1H-NMR光谱由Bruker ARX 400型核磁仪测定。FAB质谱由Zabspect高分辨磁质谱仪测定。
中间体制备
由芳基甲酰胺制备2-芳基-4-甲基-5-羟甲基噻唑的一般操作A
Figure A20061000239200171
(a)在100ml干甲苯中加入2mmolP4S10，20mmolNaHCO3，然后将反应混合物加热回流30分钟。向反应混合物中加入10mmol酰胺，1h后反应完全。将反应混合物过滤，滤液浓缩后经硅胶柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)得固体的硫代芳基甲酰胺。
(b)在100ml乙醇中加入10mmol硫代芳基甲酰胺、11mmol2-氯-3-氧代丁酸乙酯(购自ACROS)，然后将反应混合物加热回馏12-24小时。将反应混合物浓缩后经硅胶柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)得(2-芳基-4-甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯。
(c)将10mmol(2-芳基-4-甲基噻唑-5-基)甲酸乙酯在100ml干燥四氢呋喃中的溶液滴加到0℃的11mmol四氢铝锂在30ml干燥四氢呋喃中的反应液中，滴加完毕，室温反应2-4小时后，向反应混合物中滴加少许水、15％氢氧化钠水溶液和水终止反应，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干即得产品2-芳基-4-甲基-5-羟甲基噻唑。
中间体1  2-苯基-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200181
标题化合物以苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得白色固体。
MS[M+]＝206.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.89～7.87(m，2H)，7.50～7.44(m，3H)，5.55(t，1H)，4.64(d，2H)，2.35(s，3H)。
中间体2  2-(对-三氟甲基苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200182
标题化合物以对三氟甲基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得白色固体。mmp：120.5～122℃
MS[M+]＝274.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，2H)，7.83(d，2H)，5.66(t，1H)，4.67(d，2H)，2.37(s，3H)。
中间体3  2-(对-溴苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200191
标题化合物以对溴苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。
MS[M+]＝285.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO)δ7.82(d，2H)，7.67(d，2H)，5.58(t，1H)，4.63(d，2H)，2.34(s，3H)。
中间体4  2-(对-氟苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200192
标题化合物以对氟苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得白色固体。MS[M+]＝224.0 m/e
中间体5  2-(对-甲氧基苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200193
标题化合物以对甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝236.0 m/e
中间体6  2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
标题化合物以3，5-二甲氧基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝266.0 m/e
中间体7  2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
标题化合物以2，4-二氯苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得黄色固体。MS[M+]＝274.0 m/e
中间体8  2-(对-叔丁基苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200202
标题化合物以对叔丁基苯甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝262.0 m/e
中间体9  2-(噻吩-2-基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
标题化合物以2-噻吩甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝212.0 m/e
中间体10  2-(噻吩-3-基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200204
标题化合物以3-噻吩甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝212.0 m/e
中间体11  2-(萘-2-基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200211
标题化合物以2-萘甲酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝256.0 m/e
中间体12  2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-甲基-5-羟甲基噻唑
Figure A20061000239200212
标题化合物以胡椒基酰胺为原料如一般操作A所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝250.0 m/e
中间体13  2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙醇
Figure A20061000239200213
将4-溴-3-氧代-戊酸甲酯(23.2g，0.11mol)和苯甲酰胺(20.1g，0.17mol)溶于160mL甲苯中，加热回流20小时。浓缩，将得到的粗产物经硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到浅棕色油状的2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙酸甲酯5.6g，收率22％。
将2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙酸甲酯(2.3g，10mmol)溶于16mL THF，0℃下滴加至LiAlH4(0.38g，10mmol)在4mL THF中的混悬液中。室温搅拌过夜。向反应液中依次小心地加入0.4mL水、0.4mL15％NaOH水溶液、1.2mL水。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液浓缩，得到淡黄色固体的2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙醇1.6g，收率80％。MS[M+]＝204.0 m/e；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99～7.78(m，2H)，7.43～7.42(m，3H)，3.94(t，2H)，2.74(t，2H)，2.34(s，3H).
由2-芳基-4-甲基-5-羟甲基噻唑制备4-[(2-芳基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺的一般操作B
(i)将2-芳基-4-甲基-5-羟甲基噻唑(5mmol)溶于20ml干燥氯仿中，向其中滴加5ml SOCl2，回溜3-5h后减压蒸馏至干，产品待用。
(ii)在50ml圆底瓶中加入对硝基苯酚(6mmol)，碳酸铯(7.5mmol)和20ml干燥乙腈，搅拌下向其中缓慢滴加步骤(i)的反应产物，室温反应过夜。过滤，浓缩后的粗产物经硅胶柱分离(洗脱体系：正己烷/乙酸乙酯)，得黄色固体。
(iii)将步骤(ii)的反应产物溶于30ml热无水乙醇中，加入一小药匙Raney Ni，滴加入水合肼(20mmol)后加热回流0.5-1小时，冷却后，过滤，滤液旋干即得4-[(2-芳基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺。
中间体14  4-[(2-苯基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
标题化合物以中间体1为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝297.0 m/e
中间体15  4-[(2-(对-三氟甲基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200223
标题化合物以中间体2为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝365.0.0 m/e
中间体16  4-[(2-(对溴苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200231
标题化合物以中间体3为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝376.0 m/e
中间体17  4-[(2-(对氟苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200232
标题化合物以中间体4为原料如一般操作B所述制备，得浅黄色固体。MS[M+]＝315.0 m/e
中间体18  4-[(2-(对甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200233
标题化合物以中间体5为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝327.0 m/e
中间体19  4-[(2-(3，5-二甲氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200234
标题化合物以中间体6为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝357.0 m/e
中间体20  4-[(2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200241
标题化合物以中间体7为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝366.0 m/e
中间体21  4-[(2-(对叔丁基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200242
标题化合物以中间体8为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝353.0 m/e
中间体22  4-[(2-(噻吩-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200243
标题化合物以中间体9为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝303.0 m/e
中间体23  4-[(2-(噻吩-3-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200244
标题化合物以中间体10为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝303.0 m/e
中间体24  4-[(2-(萘-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200251
标题化合物以中间体11为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝347.0 m/e
中间体25  4-[(2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯胺
Figure A20061000239200252
标题化合物以中间体12为原料如一般操作B所述制备，得浅灰色固体。MS[M+]＝341.0 m/e
中间体26  4-[2-(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯胺
Figure A20061000239200253
将中间体13(1.01g，5mmol)、对硝基苯酚(0.97g，7mmol)、三苯基磷(2.62g，10mol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，滴加DEAD(1.74g，10mol)在四氢呋喃中的溶液。室温搅拌20小时。浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得黄色固体。
将得到的黄色固体溶于30ml热无水乙醇中，加入一小药匙RaneyNi，滴加1.1ml 85％水合肼(20mmol)后回馏1小时，冷却，过滤，得浅灰色固体的4-[2-(2-苯基-5-甲基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯胺。MS[M+]＝295.0 m/e
实施例1：N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸
将0.3g(1.01mmol)中间体14和0.13g三乙胺溶于10ml干燥二氯甲烷中，降温至0℃后滴加草酰氯单乙酯0.15g(1.10mmol)(购自ACROS)在二氯甲烷中的溶液。继续搅拌反应5小时后加水终止反应，用乙酸乙酯萃取，萃取液浓缩后经硅胶柱分离(正己烷/乙酸乙酯)，得N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸乙酯0.33g，收率82.5％。
将得到的N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸乙酯0.33g溶于10ml四氢呋喃和5ml水的混合溶剂中，加入0.85ml(1mol/L)的NaOH水溶液，搅拌反应0.5小时后加稀盐酸酸化至中性pH值，加水后过滤，得浅黄色固体的N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸0.29g，收率94.6％。
MS[M+]＝369.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H，)，7.90～7.88(m，2H)，7.74(d，2H)，7.47(m，3H)，7.01(d，2H)，5.29(s，2H)，2.43(s，3H)
实施例2：N-(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体1 4改为中间体15，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝437.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.09(d，2H)，7.82(d，2H)，7.76(d，2H)，7.01(d，2H)，5.31(s，2H)，2.45(s，3H)
实施例3：N-(4-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体16，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝448.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.13(s，1H)，10.67(s，1H)，7.85(d，2H)，7.70(m，4H)，7.03(d，2H)，5.31(s，2H)，2.44(s，3H)
实施例4：N-(4-{[4-甲基-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体17，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝387.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.32(s，1H)，7.94(q，2H)，7.74(d，2H)，7.31(t，2H)，7.01(d，2H)，5.28(s，2H)，2.42(s，3H)
实施例5：N-(4-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体18，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝399.1 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.11(brs，1H)，10.63(s，1H)，7.83(d，2H)，7.70(d，2H)，7.03(m，4H)，5.27(s，2H)，3.82(s，3H)，2.41(s，3H)
实施例6：N-(4-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体19，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝429.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.08(brs，1H)，10.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.04～7.01(m，4H)，6.61(t，1H)，5.30(s，2H)，3.81(s，6H)，2.44(s，3H)
实施例7：N-(4-{{4-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体20，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝437.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.06(brs，1H)，10.64(s，1H)，8.22(d，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，2H)，7.58(dd，1H)，7.05(d，2H)，5.35(s，2H)，2.47(s，3H)
实施例8：N-(4-{[4-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体1 4改为中间体21，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝425.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(brs，1H)，7.81(d，2H)，7.74(d，2H)，7.49(d，2H)，6.99(d，2H)，5.26(s，2H)，2.41(s，3H)，1.30(s，9H)
实施例9：N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体22，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝375.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.10(brs，1H)，10.64(s，1H)，7.71～7.69(m，3H)，7.62(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.03(d，2H)，5.28(s，2H)，2.39(s，3H)
实施例10：N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体23，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝375.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.10(brs，1H)，10.64(s，1H)，8.10(dd，1H)，7.71～7.68(m，3H)，7.54(dd，1H)，7.02(d，2H)，5.28(s，2H)，2.41(s，3H)
实施例11：N-(4-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体24，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝419.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.10(s，1H)，10.65(s，1H)，8.10～7.95(m，4H)，7.71(d，2H)，7.59(m，4H)，7.06(d，2H)，5.34(s，2H)，2.48(s，3H)
实施例12：N-(4-{[4-甲基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体25，得浅黄色固体的N-(4-{[4-甲基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸。
MS[M+]＝413.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.10(s，1H)，10.64(s，1H)，7.70(d，2H)，7.44～7.41(m，2H)，7.04～7.00(m，3H)，6.11(s，2H)，5.27(s，2H)，2.40(s，3H)
实施例13：N-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-草氨酸
采用实施例1的制备方法，将其中的中间体14改为中间体26，得浅黄色固体的N-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-草氨酸。
MS[M+]＝367.0 m/e；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ～14.10(brs，1H)，10.66(s，1H)，7.92～7.90(m，2H)，7.74(d，2H)，7.51～7.48(m，3H)，7.00(d，2H)，4.14(t，2H)，2.35～2.30(m，5H)
转染测定：
对化合物在293-T细胞中瞬时转染的功能效应进行筛选，以测定它们激活PPAR亚型的能力。采用预先建立的嵌合受体系统比较受体亚型对相同的靶基因转录活性的影响，以Rluc作为内标减少内源性影响。将人PPARα、PPARγ和PPARδ配体结合域各自与酵母转录因子GAL4DNA结合域融合。再连接到哺乳动物的表达载体pM上，构建pM-hPPARα/GAL4、pM-PPARγ/GAL4和pM-PPARδ/GAL4三种质粒。把GAL4DNA结合区与pB4-tk-luc连接，构成pB4-RES-tk-luc(一个含有GAL4DNA结合位点的萤火虫荧光素酶的报告基因)。以pRL-CMV-Rluc作为内标校正转染效率以及内源性影响。
将293-T细胞种入48孔板，细胞密度为2-4×104个/孔，培养液为10％脱脂胎牛血清(FCS)的无酚红无抗生素的1640培养基。48小时后，将培养液更换为5％脱脂FCS的无酚红无抗生素的1640培养基，然后分别把三种亚型的pM-hPPAR/GAL4、pB4-RES-tk-luc和pRL-CMV-Rluc三种质粒共转染到293-T细胞中，24小时后加入被测试化合物，加入化合物后24小时检测荧光素酶的强度。以0.2‰DMSO作为空白对照。
部分化合物对PPAR的激动作用(10μM)
    化合物     PPARα     PPARγ     PPARδ
    光子数(×105)     增长倍数     光子数(×105)     增长倍数     光子数(×104) 增长倍数
    对照     1.05     1.49     3.50
    实施例1     -     -     -     -     5.22     1.49
    实施例3     2.72     2.59     -     -     6.96     1.99
    实施例7     1.19     1.13     -     -     6.61     1.89
    实施例8     -     -     -     -     5.56     1.59
    实施例9     -     -     -     -     8.89     2.54
    实施例10     -     -     -     -     9.29     2.66
    实施例11     -     -     -     -     6.94     1.98
    实施例13     3.13     2.98     4.65     3.12     9.49     2.71

Claims (9)

1.通式I的化合物：
Figure A2006100023920002C1
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：
R1选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，苄基和苯环上有选自下组的取代基的苄基：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基；
R2和R3独立地选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，卤素，C2-C6直链或支链的烯基和C3-C6的环烷基；
R4选自C1-C4的直链或支链的烷基，卤素，C1-C3烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基和腈基；
m是0，1，2，3或4；
X是O或S原子；
n是1，2，3或4；
Y和Z之一是N而另一个是S或O；
Ar选自单环、双环或三环的芳香族碳环和杂环基团，其中每个环由5-6个环原子组成，杂环基团中包括1-4个选自O，S和N的杂原子；环上可以无取代，也可以被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基。
2.权利要求1的化合物，其为通式II所代表的化合物，以及其药学上可接受的盐和溶剂化物，
Figure A2006100023920003C1
其中：
R3选自H，C1-C6的直链或支链的烷基，卤素，C2-C6直链或支链的烯基，和C3-C6的环烷基；
R4选自C1-C4的直链或支链的烷基，卤素，C1-C3烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，和腈基；
m是0，1，2，3或4；
X是O或S原子；
n是1，2，3或4；
Y和Z之一是N而另一个是S或O；
Ar选自单环、双环或三环的芳香族碳环和杂环基团，其中每个环由5-6个环原子组成，杂环基团中包括1-4个选自下面的杂原子：O，S和N；环上可以无取代，也可以被1-5个选自下面的取代基取代：卤素，硝基，羟基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C6直链或支链烷基，C2-C6直链或支链烯基，C1-C4烷氧基，C2-C4烯氧基，苯氧基，苄氧基，腈基，羧基和氨基。
3.权利要求2的化合物，其中R3是甲基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其选自：
N-{4-[(4-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-5-基)-甲氧基]-苯基}-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-溴苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(4-叔丁基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(噻吩-3-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(萘-2-基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-(4-{[4-甲基-2-(3，4-亚甲二氧基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-甲氧基}-苯基)-草氨酸；
N-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-草氨酸
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中所述化合物能激活hPPAR。
6.药物组合物，其含有权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.制备权利要求1-5中任一项所述的化合物的方法，其包括：
1)在碱例如碳酸铯，碳酸钾，氢氧化钠存在下，使式III的化合物与取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚反应，得式V的化合物；或者，使式IV的化合物在DEAD和PPh3存在下与取代的对硝基苯酚或取代的对硝基苯硫酚反应，得式V的化合物，
Figure A2006100023920005C1
其中W为卤素，并且X，Y，Z，R3，R4，m，n和Ar的定义同权利要求1；
2)将式V的化合物用Raney Ni和水合肼还原，并任选地按照本质上已知的方法进行胺烷基化反应，得式VI的化合物，
Figure A2006100023920005C2
其中，X，Y，Z，R2，R3，R4，m，n和Ar的定义同权利要求1；
3)使式VI的化合物与式VII的化合物反应，得式I的化合物，
Figure A2006100023920005C3
其中，R1的定义同权利要求1但不是H，
Figure A2006100023920006C1
其中，X，Y，Z，R2，R3，R4，m，n和Ar的定义同权利要求1，R1的定义同权利要求1但不是H；和
4)任选地，将上述3)中得到的其中R1不为H的式I化合物水解，得到R1为H的式I化合物，
其中，将其中R2为H的式I的化合物用碱例如氢氧化钠或氢氧化钾，或酸例如稀盐酸或三氟醋酸水解，得通式II的化合物，
Figure A2006100023920006C2
其中，X，Y，Z，R3，R4，m，n和Ar的定义同权利要求1。
8.权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防hPPAR介导的疾病、危险因子或病症的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述疾病、危险因子或病症为血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、高血糖、I型糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病并发症、耐糖功能不全、X综合症、心力衰竭、心血管症、肥胖症、厌食症、贪食症或神经性贪食症。
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