CN100998551A - 一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法涉及一种含有氯雷他定和至少一种生物可接受的水溶性聚合物的口腔速溶膜制剂及其制备方法，用于缓解过敏性鼻炎、慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病有关的症状。一种氯雷他定口腔速溶膜含有氯雷他定，以及至少一种生物可接受的水溶性聚合物，其中氯雷他定的含量是所述膜重量的5～80％，生物可接受的水溶性聚合物的含量是所述膜重量的20～95％。所述的生物可接受的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精的一种或混合物，优选的为羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精的混合物。羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精重量配比为1∶0.1～2，优选的为1∶0.3～0.7。并公布了氯雷他定口腔速溶膜的制备方法。
Description
技术领域
本发明一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法涉及一种含有氯雷他定和至少一种生物可接受的水溶性聚合物的口腔速溶膜制剂及其制备方法，用于缓解过敏性鼻炎有关的症状，如喷嚏、流涕和鼻痒以及眼部瘙痒和烧灼感，也用于缓解慢性荨麻疹及其他过敏性皮肤病的症状。
背景技术
氯雷他定(Loratadine)是一种强效、长效的三环类抗组胺药，属于非镇静型抗组胺药。氯雷他定具有选择性对抗外周神经H1-受体的作用，口服后经胃肠道充分吸收，30分钟内即发挥作用，1-2h达高峰，药效持续时间达24小时。其主要代谢物为脱羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxy-loratadine，DCL)，具有药理活性。
氯雷他定由美国先灵葆雅(Schering-Plough)首先研制合成，于1988年在比利时上市后，便风靡全世界，在国际市场的销售额增长迅猛，成为世界上最畅销的抗组胺药。2002年11月27日FDA批准氯雷他定作为非处方药销售，进一步扩大了氯雷他定的市场，现在，国内外已有多个氯雷他定口服制剂(普通片剂、胶囊、口服液、口腔崩解片和口腔速溶片等)上市，但由于氯雷他定普通片剂和胶囊必须先在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，服用也不方便，口服液虽然可快速起效，但服用时需要汤匙或玻璃杯，开车等情况下服用更是不便，也不利于定量服用，同时携带也不方便，而口腔崩解片和口腔速溶片制备工艺较复杂，需要特殊设备，采用湿法制粒压片工艺制备存在崩解缓慢，冻干法工艺制备存在外观不理想、易碎及易吸潮的缺点，大大影响了氯雷他定口服制剂的应用。
美国专利US4282233、4355036，以及我国专利01807679.3、200410016488.3、200410067989.4、200510057265.6及03141743.4等有关氯雷他定的专利都没有对以上问题的提出建议，其他公知技术也没有改善以上缺陷的建议。
发明内容
本发明的目的是针对以上不足之处提供一种氯雷他定口腔速溶膜及其制备方法，氯雷他定口腔速溶膜是一种氯雷他定口服制剂，该口腔速溶膜携带方便，可在无水的情况下服用，口感愉悦，稳定性好，并且起效迅速，且辅料用量小，工艺过程简单，从而总的成本较低，具有可观的经济和社会效益。
一种氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于含有氯雷他定，以及至少一种生物可接受的水溶性聚合物，其中氯雷他定的含量是所述膜重量的5～80％，生物可接受的水溶性聚合物的含量是所述膜重量的20～95％。
所述的氯雷他定的化学名称为：4(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]-环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，结构式为：
分子式为：C22H23ClN2O2，分子量为：382.89。
所述的生物可接受的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、支链淀粉、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、果胶、角叉菜聚糖、海藻酸钠、海藻酸钾、羧甲基纤维素、聚维酮、爱生兰、普鲁兰、黄原胶、琼脂、明胶、壳聚糖、壳多糖中的一种或混合物。
进一步的实验表明，所述的生物可接受的水溶性聚合物优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精中的一种或混合物，更优选的为羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精的混合物。
更进一步的实验表明，所述的羟丙基甲基纤维素优选粘度小于60厘泊的羟丙基甲基纤维素，更优选的为3～15厘泊的羟丙基甲基纤维素，当羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精重量配比为1∶0.1～2，优选的为1∶0.3～0.7时，有最好的制剂效果。
一种氯雷他定口腔速溶膜，其组分还可以包括其他生物可接受的组分：
占所述膜重量的0.1～30％的至少一种调味剂；
占所述膜重量的0.01～5％的至少一种着色剂；
占所述膜重量的0.1～5％的至少一种增塑剂；
占所述膜重量的0.1～5％的至少一种防腐剂；
占所述膜重量的0.1～10％的至少一种唾液刺激剂；
占所述膜重量的0.1～20％的至少一种崩解剂；
占所述膜重量的0.1～20％的水。
所述的调味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、糖精钠、糖精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、香精、香料、谷氨酸钠中的一种或混合物。
所述的着色剂选自FD&C染料、色淀、色素中的一种或混合物。
所述的增塑剂选自聚乙二醇、甘油、甘油一酸酯、甘油二酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酯中的一种或混合物。
所述的防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或混合物。
所述的唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、乳酸、富马酸中的一种或混合物。
所述的崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或混合物。
含有膜重量0.1～20％的水，可以保证氯雷他定口腔速溶膜具有适宜切割分装的强度和韧性。
一种氯雷他定口腔速溶膜的制备方法是采取以下方案实现：
将除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液；
将至少一种生物可接受的水溶性聚合物在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到聚合物凝胶；
在上述聚合物凝胶中加入增塑剂并搅拌均匀；
加入氯雷他定及其他组分并搅拌均匀得到氯雷他定聚合物凝胶；
脱气，均匀的将氯雷他定聚合物凝胶均匀涂布于平板上；
鼓风加热干燥，加热温度为70～80℃，切割，得到氯雷他定口腔速溶膜。
一种氯雷他定口腔速溶膜，含有氯雷他定和至少一种生物可接受的水溶性聚合物，其中氯雷他定的含量是所述膜重量的5～80％，生物可接受的水溶性聚合物的含量是所述膜重量的20～95％。所述的生物可接受的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精的一种或混合物，优选的为羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精的混合物。羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精重量配比为1∶0.1～2，优选的为1∶0.3～0.7。该口腔速溶膜解决了氯雷他定普通片剂和胶囊起效慢，服用不方便，口服液携带不方便，不利定量服用，口腔崩解片和口腔速溶片制备工艺较复杂，需要特殊设备，采用湿法制粒压片工艺制备存在崩解缓慢，冻干法工艺制备存在外观不理想、易碎及易吸潮的缺点，携带方便，可在无水的情况下服用，口感愉悦，服药顺应性好，特别适宜老人小孩及吞咽困难的患者服药，质量稳定，起效迅速，生产中辅料用量小，工艺过程简单，总的成本较低，具有可观的经济和社会效益。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：
氯雷他定口腔速溶膜溶化时限测定法：
任取药膜10张，每次取1张，用一夹口约为2cm的夹子夹住药膜的一边，连夹子一起浸入37℃的水浴中，用秒表计时，药膜从浸入水中到溶解而断离夹子的时间即为溶化时限。
实施例2：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(4000厘泊) 100g
纯化水 1000g
先将上述量的羟丙基甲基纤维素(4000厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，涂布较困难，不均匀，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到氯雷他定口腔速溶膜，呈白色，韧性差，易碎，入口溶化分散缓慢，口感差，粘稠。
实施例3：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(15000厘泊) 25g
纯化水 1000g
先将上述量的羟丙基甲基纤维素(15000厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，涂布较困难，不均匀，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到氯雷他定口腔速溶膜，呈白色，韧性差，易碎，入口溶化分散缓慢，口感差。
实施例4：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(100厘泊) 200g
纯化水 1000g
先将上述量的羟丙基甲基纤维素(100厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口溶化分散缓慢，口感差，有粘稠感，溶化时限为157s。
实施例5：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(60厘泊) 200g
纯化水 1000g
先将上述量的羟丙基甲基纤维素(60厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，口感一般，溶化时限为52s。
实施例6：
氯雷他定 100g
羟丙基纤维素 150g
纯化水 1000g
先将上述量的羟丙基纤维素在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，口感一般，溶化时限为57s。
实施例7：
氯雷他定 100g
麦芽糖糊精 900g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到麦芽糖糊精凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/麦芽糖糊精凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/麦芽糖糊精凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，韧性一般，入口迅速溶化分散，微甜，并有谷物的香味，口感良好，溶化时限为36s。
实施例8：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(15厘泊) 200g
麦芽糖糊精 100g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精溶于水中，得到麦芽糖糊精水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(15厘泊)在搅拌状态下加入到麦芽糖糊精水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，口感较好，溶化时限为42s。
实施例9：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 100g
麦芽糖糊精 50g
三氯蔗糖 10g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及三氯蔗糖溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，韧性一般，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时限为33s。
实施例10：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(60厘泊) 50g
麦芽糖糊精 100g
阿斯巴甜 10g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及阿斯巴甜溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(60厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，韧性一般，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时限为36s。
实施例11：
氯雷他定 100g
支链淀粉 450g
麦芽糖糊精 100g
甜菊苷 10g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及甜菊苷溶于水中，得到水溶液，再将上述量的支链淀粉在搅拌状态下加入到麦芽糖糊精水溶液中，充分搅拌分散得到支链淀粉凝胶，最后加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/支链淀粉凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/支链淀粉凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，韧性一般，易碎，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时限为44s。
实施例12：
氯雷他定 100g
支链淀粉 450g
麦芽糖糊精 100g
甜菊苷 10g
聚乙二醇-200 2g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及甜菊苷溶于水中，得到水溶液，再将上述量的支链淀粉在搅拌状态下加入到麦芽糖糊精水溶液中，充分搅拌分散得到支链淀粉凝胶，再加入聚乙二醇-200并搅拌均匀，最后加入氯雷他定并搅拌均匀得到氯雷他定/支链淀粉凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/支链淀粉凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，口感良好，味甜，溶化时限为43s
实施例13：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 150g
麦芽糖糊精 50g
三氯蔗糖 10g
桔子香精 10g
甘油 2g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及三氯蔗糖溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，再加入甘油并搅拌均匀，最后加入氯雷他定及桔子香精并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，并有浓郁的桔子香味，口感良好，溶化时限为26s。
实施例14：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 200g
麦芽糖糊精 100g
三氯蔗糖 10g
柠檬香精 10g
甘油 5g
尼泊金乙酯 2g
柠檬酸 5g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精、柠檬酸及三氯蔗糖溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，取上述量的尼泊金乙酯，用甘油加热溶解后再加入到羟丙基甲基纤维素凝胶中搅拌均匀，最后加入氯雷他定及柠檬香精并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，酸味适中，并有愉悦的柠檬香味，口感愉悦，溶化时限为29s。
实施例15：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 200g
麦芽糖糊精 100g
三氯蔗糖 10g
柠檬香精 10g
甘油 5g
尼泊金乙酯 2g
柠檬酸 5g
柠檬黄 2g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精、柠檬酸及三氯蔗糖溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，取上述量的尼泊金乙酯，用甘油加热溶解后再加入到羟丙基甲基纤维素凝胶中搅拌均匀，最后加入氯雷他定、柠檬香精及柠檬黄并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈浅黄色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，酸味适中，并有愉悦的柠檬香味，口感愉悦，溶化时限为28s。
实施例16：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(6厘泊) 200g
麦芽糖糊精 100g
阿斯巴甜 10g
蓝莓香精 10g
预胶化淀粉 50g
色淀(亮蓝) 3g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精及阿斯巴甜溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(6厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，最后加入氯雷他定、蓝莓香精、预胶化淀粉及色淀(亮蓝)并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈蓝色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，伴有蓝莓的香味，口感愉悦，溶化时限为24s。
实施例17：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 150g
麦芽糖糊精 50g
山梨醇 200g
三氯蔗糖 10g
草莓香精 10g
甘油 5g
尼泊金乙酯 2g
柠檬酸 5g
莓红 3g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精、山梨醇、柠檬酸及三氯蔗糖溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，取上述量的尼泊金乙酯，用甘油加热溶解后再加入到羟丙基甲基纤维素凝胶中搅拌均匀，最后加入氯雷他定、草莓香精及莓红并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈莓红色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，酸味适中，伴有浓郁的草莓的香味，口感愉悦，溶化时限为19s。
实施例18：
氯雷他定 100g
羟丙基甲基纤维素(3厘泊) 200g
麦芽糖糊精 100g
甘露醇 100g
预胶化淀粉 100g
三氯蔗糖 10g
草莓香精 10g
聚乙二醇-400 5g
苯甲酸钠 3g
酒石酸 5g
纯化水 1000g
先将上述量的麦芽糖糊精、甘露醇、三氯蔗糖、苯甲酸钠及酒石酸溶于水中，得到水溶液，再将上述量的羟丙基甲基纤维素(3厘泊)在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到羟丙基甲基纤维素凝胶，最后加入氯雷他定、预胶化淀粉及草莓香精并搅拌均匀得到氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶，脱气，均匀的将氯雷他定/羟丙基甲基纤维素凝胶涂布于平板上，70～80℃鼓风加热干燥，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。该膜呈白色，柔韧，入口迅速溶化分散，味甜，酸味适中，伴有浓郁的草莓的香味，口感愉悦，溶化时限为21s。
实施例19：
所述氯雷他定口腔速溶膜含量照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾缓冲液(磷酸氢二钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为7.8±0.2，再加水至1000ml)甲醇(20∶80)为流动相；检测波长为247nm。理论板数按氯雷他定峰计算不低于1500。
测定法取所述氯雷他定口腔速溶膜20张，精密称定，剪碎，精密称取适量(约相当于氯雷他定12.5mg)，置25ml量瓶中，加流动相适量振摇使溶解，再稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氯雷他定对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
实施例20：
所述氯雷他定口腔速溶膜有关物质照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾缓冲液(磷酸氢二钾2.28g，加水800ml使溶解，用磷酸调节pH值为7.8±0.2，再加水至1000ml)甲醇(20∶80)为流动相；检测波长为247nm。理论板数按氯雷他定峰计算不低于1500。
取所述氯雷他定口腔速溶膜剪碎，称取适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含氯雷他定0.1mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％～25％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。计算杂质峰面积。
实施例21：
取所述氯雷他定口腔速溶膜，按实施例1、实施例18及实施例19进行影响因素、加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)稳定性及长期试验(25℃±2℃、RH60％±10％)稳定性考察，结果见表1、表2和表3。
影响因素试验结果表明：所述氯雷他定口腔速溶膜在光照(4500Lx±500Lx)、高温(40℃、60℃)、高湿(25℃RH75％、25℃RH92.5％)等条件下放置10天，各条件下各项考察指标如性状、溶化时限、含量、有关物质等与放置前比较均未见明显变化。
加速试验结果表明：所述氯雷他定口腔速溶膜在40℃±2℃、RH75％±5％的条件下放置6个月，各项考察指标如性状、溶化时限、含量、有关物质等与放置前比较均未见明显变化。
长期试验结果表明：所述氯雷他定口腔速溶膜在25℃±2℃、RH60％±10％条件下留样12个月，各项考察指标如性状、溶化时限、含量、有关物质等与放置前比较均未见明显变化。
由此可见，所述氯雷他定口腔速溶膜具有较好的稳定性，可安全存放。
表1 氯雷他定口腔速溶膜影响因素试验考察结果
| 放置条件 | 时间 | 性状 | 溶化时限 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 光照 | 0天5天10天 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定 | 0.0360.0380.007 | 99.6399.4799.67 |
| 40℃ | 5天10天 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定 | 0.0090.015 | 99.5099.69 |
| 60℃ | 5天10天 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定 | 0.0280.003 | 99.6999.48 |
| 25℃RH75％ | 5大10天 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定 | 0.0000.005 | 99.2299.45 |
| 25℃RH92.5％ | 5天10天 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定 | 0.0080.007 | 99.7299.21 |
表2 氯雷他定口腔速溶膜加速试验稳定性考察结果
| 序号 | 时间 | 性状 | 溶化时限 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| I | 0月1月2月3月6月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0360.0140.0170.0250.017 | 99.6399.7399.5999.6199.45 |
| II | 0月1月2月3月6月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0120.0250.0300.0280.024 | 101.2100.8101.1100.7101.4 |
| III | 0月1月2月3月6月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0120.0110.0160.0160.014 | 98.6098.6698.9298.8398.58 |
表3 氯雷他定口腔速溶膜长期试验稳定性考察结果
| 批号 | 时间 | 性状 | 溶化时限 | 有关物质(％) | 含量(％) |
| I | 0月3月6月9月12月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0360.0260.0050.0140.016 | 99.6399.5199.6799.6299.71 |
| II | 0月3月6月9月l2月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0120.0420.0430.0150.032 | 101.2101.4101.0101.4100.9 |
| III | 0月3月6月9月12月 | 白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜白色片状薄膜，味甜 | 符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定 | 0.0120.0410.0070.0370.025 | 98.6098.6398.7798.4698.86 |
Claims (9)
1、一种氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于含有氯雷他定，以及至少一种生物可接受的水溶性聚合物，其中氯雷他定的含量是所述膜重量的5～80％，生物可接受的水溶性聚合物的含量是所述膜重量的20～95％。
2、根据权利要求1所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于氯雷他定的化学名称为：4(8-氯-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]-环庚并[1，2-b]吡啶-11-亚基)-1-哌啶羧酸乙酯，结构式为：
分子式为：C22H23ClN2O2，分子量为：382.89。
3、根据权利要求1所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于所述的生物可接受的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精、支链淀粉、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、果胶、角叉菜聚糖、海藻酸钠、海藻酸钾、羧甲基纤维素、聚维酮、爱生兰、普鲁兰、黄原胶、琼脂、明胶、壳聚糖、壳多糖中的一种或混合物。
4、根据权利要求3所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于所述的生物可接受的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糖糊精中的一种或混合物，优选的为羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精的混合物。
5、根据权利要求4所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素的为粘度小于60厘泊的羟丙基甲基纤维素，优选的为3～15厘泊的羟丙基甲基纤维素。
6、根据权利要求4所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于所述的羟丙基甲基纤维素和麦芽糖糊精重量配比为1∶0.1～2，优选的为1∶0.3～0.7。
7、根据权利要求1所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于还可以包括其他生物可接受的组分：
占所述膜重量的0.1～30％的至少一种调味剂；
占所述膜重量的0.01～5％的至少一种着色剂；
占所述膜重量的0.1～5％的至少一种增塑剂；
占所述膜重量的0.1～5％的至少一种防腐剂；
占所述膜重量的0.1～10％的至少一种唾液刺激剂；
占所述膜重量的0.1～20％的至少一种崩解剂；
占所述膜重量的0.1～20％的水。
8、根据权利要求7所述的氯雷他定口腔速溶膜，其特征在于所述的调味剂选自阿斯巴甜、三氯蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、糖精钠、糖精、甘露醇、木糖醇、山梨醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、香精、香料、谷氨酸钠中的一种或混合物；着色剂选自FD&C染料、色淀、色素中的一种或混合物；增塑剂选自聚乙二醇、甘油、甘油一酸酯、甘油二酸酯、聚氧化乙烯山梨糖醇酯中的一种或混合物；防腐剂选自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸钠、山梨酸钾中的一种或混合物；唾液刺激剂选自柠檬酸、酒石酸、乳酸、富马酸中的一种或混合物；崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或混合物。
9、权利要求1所述的氯雷他定口腔速溶膜的制备方法，其特征在于制备方法为：
将除水溶性聚合物外的水溶性成分溶于水中，得到水溶液；
将至少一种生物可接受的水溶性聚合物在搅拌状态下加入到水溶液中，充分搅拌分散得到聚合物凝胶；
在上述聚合物凝胶中加入增塑剂并搅拌均匀；
加入氯雷他定及其他组分并搅拌均匀得到氯雷他定聚合物凝胶；
脱气，将氯雷他定聚合物凝胶均匀涂布于平板上；
鼓风加热干燥，加热干燥温度为70～80℃，切割，得到所述氯雷他定口腔速溶膜。
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