CN1006381B - N-取代的α-氨基酸的制备方法 - Google Patents

Abstract

在氢气气氛中，以乙醛酸、伯胺或仲胺和水为反应介质，可以高产率一步将乙醛酸还原胺化，制成α-仲氨酸或α-叔氨酸。

Description

本发明涉及用乙醛酸的还原胺化来制备N-取代的α-氨基酸的方法。更确切地说，它是在加氢催化剂的存在下，乙醛酸与伯胺和仲胺进行的还原胺化反应。

用本发明制备的N-取代的α-氨基酸具有各种重要的用途。其中某些化合物是制备药品和化妆品的缓冲剂。其中许多化合物是制备缩氨酸（肽）、塑料、高聚物和除草剂的关键中间体。例如，生产除草剂N-膦酰甲基甘氨酸就是通过N-苄基甘氨酸这一中间体制备的。美国专利U.S3，835，000阐述了这一制备方法。

目前，制备N-取代的α-氨基酸的方法既费 时间，操作步骤又十分繁多。下面举出若干个具有代表性的，用还原胺化法来制备氨基酸的例子。在美国专利4，073，804（Hearon）中，阐述了用乙醛酸（即水合乙醛）与氨反应得到甘氨酸的制备方法，该工艺利用贵金属（最好是铑）作催化剂。该工艺首先使乙醛酸和氨发生反应，然后把反应产物送入压力容器，使之发生加氢反应，以生成氨基酸。该专利参考了Deshuelle等人的工艺方法〔见Bull，Soc    Chem，5，1770-2（1934）和Chem，Abstr.28，Col，6，700（1934）〕。在早期的制备工艺中，用钯作催化剂。正如Hearon指出的那样，早期的还原胺化工艺不能成为在商业上有成功希望的制备方法，因为得到的产品氨基酸只有其理论量的8%，而且只能以氨基酸的衍生物的形式从复杂的反应混合物中分离出来。

Skita和Wulff也提出了用还原胺化的方法来制备甘氨酸〔见Chem.Abstr.21.Col.2876（1927）〕。在这篇文献中，生产甘氨酸的衍生物只需两步。第一步是氨与乙醛酸反应生成中间体，第二步是此中间体在还原胺化的条件下，进行加氢反应。甘氨酸是通过多级分离过程处理以上两步法制备的甘氨酸衍生物而回收的，要从这种粗产品的混合物中回收甘氨酸是相当困难的。

在先有技术中，已公开了制取N-取代的氨基酸的方法，尤其是在贵金属催化剂的存在下，用甘氨酸与受阻酮在水中反应来制备N-取代的甘氨酸的方法。这样的制备方法可见已转让给Exxon研究和工程公司的欧洲公开申请0079，767号，该申请介绍了在有机溶剂存在下，进行还原性胺化反应以制备N-取代氨基酸。该申请还介绍了非受阻醛可以发生同样的反应，而生成仲氨基酸和叔氨基酸的混合物。同时，还发现该混合物可有效地作为“热锅”（hotpot）酸性气体洗涤过程的促进剂。醛与氨基酸之间发生反应的结果是在生成N-取代的氨基酸时，失去水。

1955年Tien和Hunsberger在一系列的文献中报导了制备N-取代的氨基酸，尤其是N-取代的氨基酸衍生物的另一种方法。第一篇文献的标题是“斯德酮的光变杂环化合物;一种N-取代的氨酸新合成法;单取代肼的一般合成法”，发表在Chemistryand    Industry，Jan.29，（1955），他们报导了用等摩尔量的3-氨基-吡啶和乙醛酸乙脂混合制备N-（3-吡啶基）-甘氨酸的盐酸盐，然后在钯催化剂的存在下，在6N盐酸中使该溶液加氢的方法。他们在美国化学会志（J.Am.Chem.Soc77，6604    1955）上，给出了上述制备N-（3-吡啶基）-甘氨酸盐酸盐的更加详细的条件。最后，Tien和Hunsherger在美国化学会志（J.Am.Chem.Soc77，6696    1955）上，报导了上述制备N-（n-己基）-甘氨酸和N-苯基甘氨酸方法的发展，以论证他们从各种胺类制备N-取代的甘氨酸的工艺过程具有很大的通用性。然而，在每一个例子中，只是在处理中间反应产物后才能得到甘氨酸，这是因为反应结果只能得到一种甘氨酸的前体。

在日本专利出版物57-156449号中阐述了一种N-取代的氨基酸的制备方法。它是在水溶液中，用醛基酸或a-酮酸与氨、铵盐、各种伯胺或各种伯胺盐的反应，以制备N-酰基取代的氨基酸。该反应每摩尔铵或铵需要两摩尔的酸或酮，反应的产率甚低。

英国专利1，514，402号报导了制备饱和ω-氨基酸的方法。该饱和的ω-氨基酸是用含有1到3个烯双键的不饱和醛基酸进行还原胺化反应来制备的。在该工艺中，不饱和的醛基酸在水溶液中首先用胺或碱金属的氢氧化物处理，得到氨基酸的碱金属盐。得到的这种产物不经分离，即可在催化剂的存在下，一步进行加氢反应，得到所希望的饱和氨基酸的碱金属盐。然后对用上述反应制成的衍生物，进一步处理，可回收得到所希望的氨基酸。

本发明公开了一种制备N-取代的α-氨基酸的新工艺，这种方法是直接从伯胺或仲胺与乙醛酸的催化加氢法来制取N-取代的α-氨基酸。该方法是一步法，而且产率高。特别是在前面叙述的用伯胺进行还原胺化工艺时发生的脱烷基化，在本工艺中并不发生。此外，按本发明所得到的产物相当纯，并且容易回收。

该反应是在质子接受剂存在的条件下完成的，而该质子接受剂只要用略微过量的反应试剂胺即可。另外，该反应在加氢催化剂存在下，可以得到几乎是定量反应的产率。所使用的加氢催化剂最好选自钯或铱。

根据本发明，公开了一类化合物的新型制备方法，这类化合物可用以下通式表示：

这里：

R和R₁可以分别选自氢、烷基、芳烷基、-CH₂-Y（其中Y表示吸电子基团）

这里：

X是杂原子基团或卤素。

R₂可以选自氢，烷基，芳烷基，其条件是R和R₁中只有一个是氢。

M可以选自氢和不干扰生成盐的阳离子。这种方法包括在反应介质中，在氢气、足量加氢催化剂和质子接受体存在下，由下列结构式代表的胺

与下列结构式代表的化合物

的相互作用。

这里，R、R₁和M的含义同上。

这里所用的“烷基”这一术语，是指具有1-18个碳原子的直链烷基，支链烷基和环烷基。

这里所用的“芳烷基”这一术语，是指烷基中至少有一个被芳基（如苯基、萘基和蒽基）取代后的各种烷基。

这里所用的“杂原子基团”这一术语，是指那些不会阻碍本发明进行的还原胺化反应的官能团。即，在制备N-取代的α-氨基酸这一目的产物时，这些官能团没有发生加氢反应的能力。这样的官能团包括羟基、烷氧基、硫羟基、硫代烷基和二烷基氨基，等等。

对吸电子基团的具体选择具有较高的技巧性，这些基团包括羟基、羧基甲基、羧基乙基、氰基、酰胺基、硫代羧基、磺酰基、芳磺酰基、亚磺酰基等等，但还不止这些。

典型的不干扰生成盐的阳离子有碱金属的阳离子、碱土金属的阳离子、铵阳离子、低级烷基取代的磷根、和低级烷基取代的巯。碱金属包括钠、钾等等。碱土金属包括镁、钙等等。

反应最好在以水为溶剂时进行。甚至当反应试剂胺只能微溶于水时，也是以水作溶剂为好。水之所以可取，是因为它使最终产物容易回收，并可以避免使人厌烦的有机溶剂处理。

令人惊奇的是，本发明的工艺可以出忽意料地在更大程度上控制反应进程，因而可以控制产物分配。在使用伯胺的先有技术中，可制备出包括叔胺的混合物。例如，可参见Rylander的“有机合成的催化加氢”（Academic    press，1979）。在先有技术中，新生成仲胺的加氢速率与起始伯胺的加氢速率大致相同，即使全部伯胺反应掉，由此得到的也不过是一个仲胺和叔胺的混合物。现在，根据本发明用比例为1∶1甚至1.25∶1的伯胺与二羟醋酸的催化加氢，几乎可定量地把伯胺转变为N-取代α-仲氨酸。本发明获得的令人惊奇的单烷基化反应，可以制得高纯的仲氨酸。然而，如果需要，可用仲胺为起始原料，制得的最终产物只是N-取代的α-叔氨酸。

在本发明的工艺中，因为在反应产物中不存在叔胺，所以可以认为，单烷基化反应的生成速率比生成叔胺的第二次加氢还原反应生成的反应速率快得多。但是，如果需要的话，可以足够的反应速度，相当容易地从仲胺制成N-取代的α-叔氨酸。

本发明的工艺过程在装有搅拌设备的压力容器中进行。典型的搅拌工具，可以是震动装置或搅拌棒等。此外，该反应容器方便地装有氢气导入装置，并容易进行压力控制，以便维持反应器内所要求的压力。牛顿反应器经常使用的压力为100，000到500，000牛顿/米²。如果需要的话，使用的压力约可达5，000，000牛顿/米²。本发明的工艺中，使用的工艺温度范围很宽而不严格的，经常使用的反应温度的范围，大约是15℃～约85℃。还可使用比流温度范围更高或更低的温度。但是，较高的温度有利于不需要的副反应发生。在大多数的化学反应过程中，包括温度在内的反应条件，必须适合于所用的具体反应试剂。因此，反应温度的上限是起始反应原料性质的函数。

在本发明的工艺中，实际上不发生副反应，所以要分离出希望得到的产物是一件容易的事。在反应完成之后，从反应混合物中把催化剂过滤出去。然后除去溶剂，则得到几乎是定量反应产率的产物。

催化剂的除去，可以用已知的各种文献报导过的方法来完成。除了采用过滤法外，应当用均相催化剂时，产物可以用重结晶法与催化剂分开。在另一些情况下，可以先过滤掉催化剂。然后在低温下， 用结晶法把产物从反应液中分离出来，还有另一些情况。可用碱把N上取代的α-氨基酸转变为盐类，然后用结晶法把产物从反应溶剂中结晶出来。这里所用的碱，可以是NaOH、KOH等。此外，当把酸（例如盐酸或氢溴酸）加入反应液中，则可以得到N上取代的α-氨基酸的酸式盐，再将这种酸式盐结晶出来。

众所周知，乙醛酸在一定的条件下是以醛基水化物的形式存在的。此外，乙醛酸也可以以醛和醛的水化物两种形式共同存在。当使用醇作溶剂时，乙醛酸也可以以半缩醛和缩醛的形式存在。上述乙醛酸中的任何一种形式，或这种形式中的任何混合物都适用于本发明的方法。因此，这里使用的“乙醛酸”这一术语是指以上所述的乙醛酸的各种形式，或其各种形式的混合物。

本发明中所使用的胺可以选自各种各样的有机胺类，这些有机胺类包括伯烷基胺、仲烷基胺、烷撑胺和烷醇胺。例如甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、正丁胺、异丁胺、仲丁胺、正戊胺、异戊胺乙胺、庚胺、辛胺、壬胺、癸胺、十一烷胺、十二烷胺、十三烷胺、十四烷胺、十五烷胺、十六烷胺、十七烷胺、十八烷胺、甲乙胺、甲基异丙基胺、甲基己基胺、甲基壬基胺、甲基十五烷基胺、甲基十八烷基胺、乙基丁基胺、乙基庚基胺、乙基辛基胺、己基庚基胺、己基辛基胺、二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺、二正戊胺、二异戊胺、二己胺、二庚胺、二辛胺、乙醇胺、正丙醇胺、异丙醇胺、二乙醇胺、正乙基丙醇胺、正丁基乙醇胺、烯丙胺、正丁烯基-2-胺、正戊烯基-2-胺、2，3-二甲基-丁烯基-2-胺、二丁烯基-2-胺、正己烯基-2-胺和丙烯二胺;各种伯芳胺，例如苯胺、甲氧基苯胺、乙氧基苯胺、邻-、间-、对-甲苯胺，苯二胺、联苯胺、萘胺、邻-、间-、对-氯苯胺等等;各种杂环胺，例如吗啉、哌啶、吡咯烷，等等。

以上列举的各种胺类，仅仅是一些具体例子，不要认为它会以任何方式对本发明有所限制。其它有机含氮化合物也可以用于本发明的工艺过程。这些含氮化合物包括单烷基胺、二烷基胺，单链烯胺、二链烯胺、单炔基胺、二炔基胺、单烷醇胺、二烷醇胺、杂环胺或芳胺这样的有机铵基团含有1～18个碳原子。

在某些情况下，胺会和二羟醋酸的盐结合。那末，这种盐可以直接用于本发明的方法。虽然在某些情况下，这种盐在水中只有很小的溶解度。实用的有机胺类含有与氮原子结合的、具有上述定义的R和R₁基团，这些基团在本发明的工艺条件下，是没有发生加氢的能力。然而就R和R₁的加氢能力而论，本发明所使用的工艺条件也是比较平缓的。例如，众所周知，苯基可以通过加氢反应从胺中除去，但是在本发明中，这样的胺类可以被用来生成N-苯基甘氨酸。

如果我们不想使胺在反应中稍稍过量，那么在本发明的工艺中，可以使用其它的质子接受剂。这些质子接受剂有碳酸氢钠，氢氧化钾碳酸钾等等。上面已经阐明，这样的碱在加氢反应结束时，可以用酸中和的方法除去，所用的酸有盐酸或硫酸，等等。在某些情况下，这些相应的盐可以在后续的反应中使用。

在本发明的工艺中，除水可作为反应介质外，还有各种可溶于水的有机溶剂可与水一起作为反应介质使用。使用这种混合介质，可使反应过程中的反应物和产物呈溶液状态。因为所使用的胺在水中通常具有一定的溶解能力，并且即使只能微溶于水，也会产生所希望得到的产物，所以在本发明的工艺中，使用溶解于水的有机溶剂完全是任意的，而且是不严格的。为了增加反应速率，也许需要向反应混合物中添加一些溶于水的有机溶剂。这些溶剂可以从反应混合物中除去，并可循环使用。这些最典型的有机溶剂有低级脂肪醇，例如甲醇、乙醇和异丙醇。此外，其它的溶剂包括各种醚类，例如1，4-二噁烷和四氢呋喃等等。使用这些可溶于水的有机溶剂的量是不严格的，可以对其使用量作一些调整，以适应选用的起始原料所要求的特殊条件。本发明所使用的催化剂可以选自人所共知的加氢催化剂。这些催化剂以过渡金属为基础，如镍、锇、钯、铂、铑、钌等等。最好把这些催化剂固定在载体例如碳上，更具体地说是固定在木碳上。加氢催化剂还包括均相催化剂。例如十六羰基六铑（hexarhodium    hexade-cacarbonyl）。不过，这样的催化剂需要有进一步的分离步骤以分离出最终产物。因为钯催化剂可以得到高产率，所以它是人们喜欢采用的催化剂。

反应是否进行完全，可用氢气的耗量或用核磁共振谱仪和其它分析反应混合物的手段来指示。本 发明中所使用的氢气量取决于起始反应物的数量。氢气的耗量一般与满足反应的化学计量的理论量十分接近。反应所需要的时间取决于反应条件、例如浓度、溶剂、温度、催化剂的类型和使用量和反应器中氢气的压力。一般来说，本发明的工艺过程在1～24小时内完成，如果反应物结合方式特殊，也可使用较长的反应时间。

以下的例子仅作为本发明的进一步例证，并不意味对本发明范围的限制。

实施例一

把14.8克50%的乙醛酸水溶液、50毫升水放到装有磁搅拌的烧瓶里，并把该烧瓶放到带有搅拌的冰浴中。然后把7.4克异丙胺在15分钟内滴入反应烧瓶中。把此反应液送入用parr合金制成的加氢反应瓶中。在该瓶中，事先放有2.0克载有5%钯的碳。打开加氢反应器的气孔，引入氢气。这种加氢通气过程进行三次，然后关闭反应器，并使氢气压力达到约300，000牛顿/米²。反应在震动装置提供的搅拌下进行，并通过测定氢气耗量进行监视。反应进行3小时。将反应器减压，然后用过滤除去催化剂。用水洗涤催化剂若干次，把滤液合并。在减压下除去溶剂，则得到一种固体物质，用高效液相色谱法分析，结果发现它是纯净的N-异丙基甘氨酸，为了得到其纯的盐酸盐，把该固体溶解于水，加入10%的盐酸，直至溶液的pH值变为约为1为止。然后在减压下除去溶剂，则余下的固体从醋酸中重结晶出来。得到14.7克基本上是纯的N-异丙基甘氨酸的盐酸盐，其收率为96%。

实施例2

除了不把产品转变为盐酸盐外，重复例1的操作步骤。除去催化剂，并用水洗涤，合并滤液。在减压下除去溶剂，直到余下30毫升反应液为止。然后用离子交换色谱提纯该反应液，则得到11.1克基本纯净的N-异丙基反应液。收率为95%。

实施例3

除了用载于碳上的2.0克含5%铂催化剂代替载于碳上的钯催化剂外，重复例1的操作过程。72小时后，得到N-异丙基甘氨酸，收率为56%。

实施例4

除了用载于碳上的1.0克含10%的铑催化剂代替载于碳上的钯催化剂外，重复例1的操作过程。22小时后，得到N-异丙基甘氨酸，收率为49%。

实施例5

把1777克50%水溶液的乙醛酸加入15立升的加氢反应器中，再加入3立升水。然后在30多分钟时间中，把887克异丙胺溶于1升水中的溶液加入该反应器。然后把载于碳上的240克含5%钯的催化剂与1升水调成的膏状物加入反应器，封闭反应器，并用氦气吹洗。把反应器中氢气压力提高到约1，800，000牛顿/米²。在室温下反应19小时。过滤出催化剂，并给以洗涤，合并滤液。在减压下除去溶剂，直至仅仅留下少量溶剂为止。用丙酮和异丙醇处理反应液，使产物结晶出来，得到1090克纯度为97%的N-异丙基甘氨酸，收率为78%。

实施例6

在反应烧瓶中，放入14.8克50%的乙醛酸水溶液。再在搅拌下加入100毫升水。把反应烧瓶冷却到5℃。然后慢慢地加入5.9克异丙胺。加完后，把该反应液送到加氢反应器。把载于碳上的2.0克含5%钯催化剂与0.5克NaOH一起加入反应器。吹洗混合物，施加300，000牛顿/米²压力的氢气。摇动2小时。N-异丙基甘氨酸的收率为88%。

实施例7

把14.8克50%水溶液的乙醛酸加入反应烧瓶，再在搅拌下加入100毫升水。把反应烧瓶冷却到5℃。慢慢地加入5.9克异丙胺。加完后，把反应液送入加氢反应瓶中。然后把载于碳上含有5%的钯催化剂与1.0克NaOH一起加入氢化反应器。吹洗混合物，然后施加300，000牛顿/米²压力的氢气。摇动2小时。把催化剂滤去，并用水洗涤。N-异丙基甘氨酸的产率为92%。

除了不用新鲜的催化剂，而是用以前用过的催化剂外，其它一切条件都与上述一样。得到反应混合液，滤去催化剂。得到的N-异丙基甘氨酸的产率为96%。回收此过程用过的催化剂，重新使用于下一次反应，N-异丙基甘氨酸的收率为89%。

实施例8

除了用3.9克甲胺代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，则得到N-甲基甘氨酸，其收率为74%。

实施例9

除了用9.4克甘氨酸代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，则得到亚氨二醋酸HN：（CH₂CO₂H）₂。收率为73%。

实施例10

除了用12.4克环己胺代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，N-环己基甘氨酸的收率为85%。

实施例11

除了用5.6克乙胺代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，N-乙基甘氨酸的收率为93%。

实施例12

除了用9.1克二乙胺代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，延长反应时间到24小时。在反应终了时，发现N，N-二乙基甘氨酸的收率为60%。

实施例13

除了用13.4克苯胺代替异丙胺外，重复例2的工艺过程，N-苯基甘氨酸的收率为89%。

实施例14

把72.3克，50%的乙醛酸水溶液和100ml水加到反应烧瓶中，搅拌该溶液，并在冰浴中冷却。然后用100毫升水中含有37.6克的乙醇胺溶液处理。把所得溶液送入加氢反应器，加入载在碳上的8.1克含5%钯催化剂。冲洗该反应器，把加氢反应器中的氢气压力提高到400，000牛顿/米²。摇动反应器4小时，从反应液中滤去催化剂，并用水洗涤。将产品N-（2-羟乙基）-甘氨酸从反应液中结晶出来。重52.4克;收率为90%。

实施例15

把44.5克β-氨基丙酸、74.0克含50%的乙醛酸的水溶液和150毫升水加入反应烧瓶。把此混合物送入加氢反应器，并加入10.0克载在碳上含有5%钯的催化剂。再用氢气吹反应器若干次，然后把反应器内的氢气压力提高到300，000牛顿/米²。反应进行22小时，滤去催化剂，并用热水洗涤滤出的催化剂。合并滤液，除去溶剂，得到残液。使产品N-羧基甲基-β-氨基丙酸从乙醇和水的残液中结晶出来，产量为35.8克，收率78%。

实施例16

除了用50毫升1∶1的甲醇-水混合物代替水作溶剂外，重复例2的工艺过程。N-异丙基甘氨酸的收率为93%。

实施例17

除了使用1克载于碳上含有5%钯的催化剂，以及把反应温度改为50℃这两个条件外，重复例6的制备工艺过程。得到N-异丙基甘氨酸，其收率为91%。

实施例18

除了反应温度改为80℃这一反应条件外，重复例17的制备工艺过程，得到N-异丙基甘氨酸，其收率为94%。

实施例19

除了改用0.5克载于碳上含有5%钯的催化剂外，重复例18的制备工艺过程。得到N-异丙基甘氨酸，收率为91%。

实施例20

把14.8克含50%乙醛酸的水溶液加到500毫升的加氢反应瓶中。在搅拌下，加入50毫升水和2.0克50%的氢氧化钠。把反应瓶冷却到5℃。在搅拌下慢慢地加入8.7克正戊胺。然后加入2.0克载于碳上含有5%钯的催化剂。吹洗混合物，把氢气压力提高到300，000牛顿/米²。在40℃下摇震3小时。得到10.5克正戊基甘氨酸，收率为72.4%。

虽然本发明就其各种具体的变换例子作了阐述，但这种细节说明不能看作为对本发明的限制，因为很显然，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，各种相当实例、对实例的变化和改进均可采取。可以认为举出这些实例的意图是使那些相当的实例均可被包括在其中。

Claims (23)

1、制备由结构式Ⅰ所代表的各种N-取代的α-氨基酸及其衍生物的方法，

式中，R和R₁可为氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或环烷基、苯甲基、-CH₂-Y基，其中Y可为-COOH、-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH或-CH₂CH₂OH₁

M-可为氢或不妨碍盐生成的阳离子。该制备方法包括在水相反应介质中，在氢气、足量加氢催化剂和质子接受体存在下，由结构式Ⅲ所代表的胺和结构式Ⅳ代表的乙醛酸盐起反应。使式Ⅲ的胺单烷基化，反应温度约为15-85℃，压力约为1×10⁵-5×10⁵牛顿/米²所述的加氢催化剂可为钯，在该反应中，胺与乙醛酸的摩尔比为约1∶1至约1.25∶1，式Ⅲ与式Ⅳ的结构如下：

其中R、R₁和M的含义如上。

2、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R₁代表氢，R代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或环烷基。

3、根据权利要求2所述的方法，其中起始原料中R₁代表异丙基。

4、根据权利要求2所述的方法，其中起始原料中R₁代表正戊基。

5、根据权利要求2所述的方法，其中起始原料中M代表氢。

6、根据权利要求5所述的方法，其中加氢催化剂是固定在载体上的钯。

7、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R代表苯甲基，R₁代表氢。

8、根据权利要求6所述的方法，其中起始原料中R代表苯甲基，M代表氢。

9、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R为-CH₂CH₂OH，R₁为氢，M也为氢。

10、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R代表-CH₂-Y、R₁代表氢、M代表氢。

11、根据权利要求10所述的方法，其中起始原料中Y代表羧基。

12、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中M代表生成盐的阳离子。

13、根据权利要求1所述的方法，其中质子接受剂是胺反应剂。

14、根据权利要求1所述的方法，其中质子接受剂是碱金属的氢氧化物。

15、根据权利要求1所述的方法，其中质子接受剂是碱金属碳酸盐。

16、根据权利要求14所述的方法，其中质子接受剂是氢氧化钠。

17、根据权利要求14或15所述的方法，其中化合物Ⅲ和化合物Ⅳ的摩尔比约为1∶1。

18、根据权利要求6所述的方法，其中加氢催化剂以碳为载体。

19、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R和R₁代表具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或环烷基，M代表氢。

20、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中M代表氢。

21、根据权利要求20所述的方法，其中分子式为Ⅳ的化合物是以它的水合物的形式存在。

22、根据权利要求1所述的方法，其中包括乙醛酸的水溶液与异丙胺起反应，并在以碳为载体的钯催化剂的存在下，使反应混合物催化加氢。

23、根据权利要求1所述的方法，其中起始原料中R为乙基。