CN100577665C - 一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法 - Google Patents

一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制肿瘤细胞活性，对机体毒性小，本发明同时公开了所述斑鳌素衍生物的制备方法，采用去甲斑蝥素、甘氨酸、金刚烷胺为原料分步合成，制备方法安全、简单、易行。所述具有抗肿瘤活性斑鹜素衍生物，结构新颖、抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体毒性小的斑鹜素衍生物类药物打下坚实的基础，具有重要的潜在产业化开发价值以及对人类研究抗癌药物的重大贡献。

Description

一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种新的具有抗肿瘤活性的斑鳌素衍生物及其制备方法。
背景技术
斑鳌素(c antharidin，CA)是广泛存在于1500多种斑鳌体内的一种天然防御性毒素。斑鳌属芫青科昆虫，性寒味辛，为剧毒中药材，除具有抗癌活性外，尚有抗病毒、壮阳、升高白细胞等多种活性。我国是世界上最早认识斑鳌药用价值的国家，在《本草纲目》中就其形态、习性及用法有详细记载。从斑鳌中提取或者实验室合成的斑鳌素本身是一种半帖烯毒素，其毒性强烈。内服可引起胃肠炎症、粘膜坏死，可使肾小球上皮细胞严重损伤，出现蛋白尿、管型尿、血尿、及血清蛋白氮升高，用药不当易使人中毒甚至死亡，至今未能临床使用。因而，设计合成一些选择性抑制肿瘤细胞，对机体毒性小的斑鹜素衍生物具有重大意义。
同时本申请人通过大量的实验不断摸索斑鹜素衍生物的制备方法。专利号200510034018.4“斑蛰素衍生物及其制备方法”中提供了一种斑蛰素衍生物的制备方法，但必须使用剧毒的氰化钾，很不安全。这些因素很大程度上限制了斑鳌素衍生物在医药方面的广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的斑鳌素衍生物，具有选择性抑制肿瘤细胞活性，对机体毒性小。
本发明的另一个目的在于提供所述斑鳌素衍生物的制备方法，采用去甲斑蝥素、甘氨酸、金刚烷胺为原料分步合成，安全、简单、易行。
本发明的技术方案是提供一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，具有以下结构式：
Figure C20071002973700051
所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法包括以下步骤：
(1)去甲斑蝥素和甘氨酸加入圆底烧瓶于油浴中反应，冷却固化，重结晶；
(2)将(1)产物加入三口烧瓶，缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺，反应稳定后升温至40℃反应约4h，至干燥管出口无HCl冒出，减压抽干残余氯化亚砜；
(3)将装有(2)步产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0～5℃，缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液，滴加完毕后冰浴反应20min，室温下继续反应18h，将反应液挥干，得黄褐色固体，洗涤，过滤，滤渣烘干得产品。
步骤(1)去甲斑蝥素和甘氨酸以113∶55的重量比例充分研碎混匀，于180℃油浴中反应20min。
步骤(1)所述重结晶采用1∶4乙醇水溶液，用量按照甘氨酸重量克数∶乙醇水溶液体积毫升数＝1∶30。
步骤(2)所述三口烧瓶冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装分液漏斗，是将(1)产物和转子一起加入三口烧瓶。
步骤(2)所述缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺是将三口烧瓶置于冷水浴中，从分液漏斗中缓慢滴加。
步骤(3)所述缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液是从分液漏斗中滴加。
步骤(3)所述金刚烷胺与吡啶的混悬液是将步骤(1)所用去甲斑蝥素2倍重量份的金刚烷胺研碎加入分液漏斗中，再按照金刚烷胺重量克数∶吡啶体积毫升数＝1∶25的比例加入吡啶充分振摇得混悬液。
步骤(3)所述洗涤用5∶250的稀HCl、乙醚、NaCO3依次洗涤。
本发明制备方法产率为6.2％，mp249～252℃。
本发明的合成路线为：
Figure C20071002973700061
Figure C20071002973700071
本发明步骤(1)产物光谱数据：
Figure C20071002973700072
IR(KBr，cm-1)：v3466(-COOH)、2978(饱和C-H)，1733(C＝O)，1689(五元环内酰胺)，1418(C-N)，1222(C-O-C)
本发明斑蛰素衍生物光谱数据：
IR(KBr，cm-1)：v3319(仲胺-NH-)、2907(饱和C-H)，1703(五元环内酰胺)、v1657(O＝CNH)，1418(C-N)，1181(C-O-C)
MS：m/z381(M+Na)
1H-NMR(CCl3)：δ5.44(1H，8-H)，4.90(2H，1，4-H)，4.03(2H，7-H)，2.97(2H，2，3-H)，2.10(3H，2’-H)，1.95(6H，1’-H)，1.65～1.71(9H，5，6-H、3’-H)
本发明的有益效果是：
(1)设计合成了新的具有抗肿瘤活性斑鹜素衍生物，结构新颖、抗肿瘤活性强，填补了本领域空白，为制备选择性抑制肿瘤细胞、对机体毒性小的斑鹜素衍生物类药物打下坚实的基础，具有重要的潜在产业化开发价值以及对人类研究抗癌药物的重大贡献；
(2)本发明提供的制备方法采用原料安全，设备简单，生产方法简单易行，具有良好的市场前景。
附图说明
图1斑蛰素衍生物的红外光谱图
图2斑蛰素衍生物的核磁共振光谱图
图3斑蛰素衍生物的核磁共振光谱图
图4三口烧瓶示意图
图5斑蛰素衍生物的半抑制浓度分析图
其中，横坐标为终浓度值umol/l，纵坐标为IR％值。
图6斑蛰素衍生物合成路线图
具体实施方式
实施例1
一、按照图6所示合成路线
(1)在25ml圆底烧瓶中加入充分研碎混匀的1.13g去甲斑蝥素和0.55克甘氨酸，180℃油浴20min后停止反应，冷却固化，用15ml1：4乙醇水溶液重结晶，得白色针状晶体，产率80％，mp202～204℃。产物的光谱数据为：
IR(KBr，cm-1)：v3466(-COOH)、2978(饱和C-H)，1733(C＝O)，1689(五元环内酰胺)，1418(C-N)，1222(C-O-C)
(2)在三口烧瓶中加入2g(1)步反应产物及转子，反应装置如图4所示，冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装分液漏斗。分液漏斗中加入8ml氯化亚砜及2滴N，N-二甲基甲酰胺，冷水浴中缓慢滴加，反应稳定后升温至40℃反应约4h，至干燥管出口无HCl冒出。停止反应，减压抽干残余氯化亚砜，得淡黄色至褐色固体，直接用于下一步反应。
(3)将装有(2)步产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0～5℃。将2g金刚烷胺研碎加入250ml分液漏斗中，加入50ml吡啶充分振摇得混悬液，缓慢滴入三口瓶中，产生大量白烟，控制滴加速度防止反应过于剧烈，滴加完毕后冰浴反应20min，室温下继续反应18h。将反应液挥干，得黄褐色固体。用30ml稀HCl(5250)、30ml乙醚、30mlNaCO3依次洗涤，过滤，滤渣烘干得灰白至黄白色粉末0.2g，产率6.2％，mp249～252℃。
光谱数据为：
如图1，IR(KBr，cm-1)：v3319(仲胺-NH-)、2907(饱和C-H)，1703(五元环内酰胺)、v1657(O＝CNH)，1418(C-N)，1181(C-O-C)
MS：m/z381(M+Na)
如图2、图3，1H-NMR(CCl3)：δ5.44(1H，8-H)，4.90(2H，1，4-H)，4.03(2H，7-H)，2.97(2H，2，3-H)，2.10(3H，2’-H)，1.95(6H，1’-H)，1.65～1.71(9H，5，6-H、3’-H)
二、本发明斑蛰素衍生物对神经胶质瘤UW28细胞的抑制试验
按药剂学方法，可以将本发明斑蛰素衍生物用于制备作为抗肿瘤的药物。
下述的药理实验表明本发明提取物具有抑制肿瘤生长的药理活性：
采用广州中山大学肿瘤医院实验室提供的神经胶质瘤UW28以本发明斑蛰素衍生物不同终浓度以及空白对照组实验，记录数据，并求出各个不同浓度药物平均OD值，运用公式IR＝(1-实验组OD值/对照组OD值)×100％求出各个药物浓度的IR值。结果见表1。
表1
  组别   斑蛰素衍生物终浓度umol/l   平均OD值   细胞生长抑制率IR
  空白对照组   -   1.005   0
  浓度1组   0.025   1.136   -13.03％
  浓度2组   0.05   1.072   -6.73％
  浓度3组   0.1   0.975   3.03％
  浓度4组   0.2   0.983   2.23％
  浓度5组   0.4   0.84   16.53％
  本底组  -   0.005  -
以生长抑制率为纵轴，对应的药物浓度为横轴做图，并计算药物的半数抑制浓度(inhibitoryconcentration 50％，IC50)，结果见图5。
从实验数据中可知，本发明斑蛰素衍生物在终浓度0.4umol/l以下时对神经胶质瘤UW28的生长抑制率低于50％，即本发明斑蛰素衍生物在终浓度0.4umol/l以下时对神经胶质瘤UW28生长无明显抑制作用，但终浓度0.4umol/l以上对神经胶质瘤UW28生长抑制作用逐渐增强。

Claims (3)

1、一种抗肿瘤活性斑蛰素衍生物，其特征在于具有以下结构式：
Figure C2007100297370002C1
2、权利要求1所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)去甲斑蝥素和甘氨酸以113∶55的重量比例充分研碎混匀加入圆底烧瓶，于180℃油浴中反应20min，冷却固化后采用1∶4乙醇水溶液重结晶，乙醇水溶液用量按照甘氨酸重量克数∶乙醇水溶液体积毫升数＝1∶30确定；
(2)将(1)产物和转子加入三口烧瓶，所述三口烧瓶冷凝管上口安装干燥管，另一上口安装分液漏斗；将三口烧瓶置于冷水浴中，从分液漏斗中缓慢滴加氯化亚砜及N，N-二甲基甲酰胺，反应稳定后升温至40℃反应约4h，至干燥管出口无HCl冒出，减压抽干残余氯化亚砜；
(3)将装有(2)步产物的三口烧瓶置冰浴中冷却至0～5℃，从分液漏斗中缓慢滴加金刚烷胺与吡啶的混悬液，滴加完毕后冰浴反应20min，室温下继续反应18h，将反应液挥干，得黄褐色固体，洗涤，过滤，滤渣烘干得产品。
3、根据权利要求2所述抗肿瘤活性斑蛰素衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)所述金刚烷胺与吡啶的混悬液是将步骤(1)所用去甲斑蝥素2倍重量份的金刚烷胺研碎加入分液漏斗中，再按照金刚烷胺重量克数∶吡啶体积毫升数＝1∶25的比例加入吡啶充分振摇得混悬液。
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