CN100571759C - 治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物，原料药组成：黄芩150～190g，辛夷150～190g，丹参80～120g，五味子80～120g，砂仁40～60g，桑白皮80～120g，加辅料与蒸馏水配制成1000ml。优化方案的原料药均采用其提取物：砂仁、辛夷中的挥发油；砂仁、辛夷提取挥发油后得到的水溶液；丹参、五味子的乙醇提取的醇清膏；同时丹参、五味子醇提后药渣的水煎液、黄芩、桑白皮水煎提取液的水清膏再进行醇提得到的醇清膏。制成喷雾剂主治清热燥湿，通利鼻窍，活血消肿，补肺敛气。用于鼻痒、鼻塞、打喷嚏和流清涕或鼻塞无歇，嗅觉迟钝等；变应性鼻炎及急、慢性鼻炎。本发明还提供了以上配方的制备方法。

Description

治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，具体涉及一种治疗各种鼻炎的中药喷雾剂组合物及其制备方法。

背景技术

根据世界医学国际基金会31个成员国(不包括中国)1996年调查，变应性鼻炎(即过敏性鼻炎)的发病率在10％-40％左右，并且有逐年增加的趋势。在英国，20年变应性鼻炎的患者增加了4倍。在中国，变应性鼻炎的患者保守预计在4000万以上。变应性鼻炎4大典型症状是鼻塞、流涕、鼻痒、打喷嚏。这些症状与感冒具有相关性，因此不少变应性鼻炎(AR)患者通常误认为是感冒，如果包括误诊感冒或伤风的患者，变应性鼻炎(AR)患者数量将非常可观。

如果不及时治疗变应性鼻炎，会造成鼻窦炎、中耳炎、鼻息肉、支气管哮喘、结膜炎、哮喘等疾病。但是长期使用激素或者麻黄碱类化学药物治疗副作用较多，故开发纯中药喷雾剂将有较大的经济效益和较好的社会效益。

目前对各种鼻炎的治疗方法主要分为内服及外治二种。内服药的主要缺点为须经消化道分解后，送至肝脏处理，必然产生所谓首过(first-pass)效应，药效已受破坏，再经全身循环送至鼻腔粘膜，因此能够到达鼻部的药量已较少，能够产生的药效就更小了。而且由于经体循环时间较长，具有起效慢，药效小的缺点。外治法一般有封闭疗法、下鼻甲注射法、激光治法以及下鼻甲切除法等，这些方法会破坏鼻粘膜组织产生疤痕，产生鼻粘膜永久性伤害。

而现有市面上常见的鼻部外用制剂，如滴通鼻炎水、大佛水、滴鼻液、滴鼻剂等，虽然都能缓解各种鼻炎的鼻塞、鼻痒、打喷嚏和流涕等表面症状，对各种鼻炎有一定程度的疗效，但是，还存在以下一些不足之处：

1)现有的鼻部外用制剂绝大部分不能促进修复鼻腔粘膜组织的发炎而致的损伤；虽然滴通鼻炎水在治疗鼻腔粘膜组织的发炎上有一定的作用，但距离恢复鼻腔粘膜的健康状态还有很大的差距。

2)现有的鼻部外用制剂不能改变变应性鼻炎所特有的鼻粘膜免疫组化Bcl-2与Bax之比大于1的病理状况，对变应性鼻炎无实质性的治疗作用。

3)现有的鼻部外用制剂的主要成分中均含有麻黄、细辛、苍耳子、白芷、石菖蒲、皂角等上述药物中的一种或几种，而上述药物都有副作用大或毒性大的缺点。例如，长期使用麻黄会有耐药性及引发药物性鼻炎的副作用，其所含的麻黄素还有兴奋中枢神经作用，持续使用会有神经过敏、不安、震颤等症状，此外，麻黄素还有加速心跳及升高血压作用，心律不齐或高血压患者不能使用；细辛主治鼻窍闭塞不通畅，但因为含黄樟醚，系致癌物质，且毒性较大，临床及药理实验已经证实其对肾脏有毒害性，长期使用会导致肾衰竭。苍耳子全株有毒，以果实(苍耳子)为最，中毒后主要为肝肾损害。白芷虽为治疗鼻渊头痛之要药，但因含白芷毒素，小量使用会兴奋延髓血管运动中枢，使血压升高引起流涎呕吐，大量使用会引起强直性间歇性痉挛，继之全身麻痹；石菖蒲含β-细辛醚，有致癌性。美国食品与药物管理局(FDA)已明令禁止含石菖蒲的制剂输入美国。皂角有开窍的功效，但其也有副作用，所含皂甙为原浆毒，有很强的溶血作用，使用过量会因呼吸中枢麻痹而中毒死亡。

发明内容

本发明的目的在于提供一种能治疗各种鼻炎症状、毒副作用小，同时能有效促进鼻腔粘膜组织修复的中药喷雾剂组合物。该中药喷雾剂特别对变应性鼻炎有实质性的治疗效果。

实现本发明目的的技术方案是：

治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物，其原料药组成如下：

黄芩   150～190g    辛夷  150～190g   丹参    80～120g

五味子 80～120g     砂仁  40～60g     桑白皮  80～120g，

加辅料与蒸馏水配制成1000ml。

为进一步提高疗效，本发明有以下优化方案：

1、所述的原料药配方为：

黄芩   170g         辛夷  170g        丹参    100g

五味子 100g         砂仁  50g         桑白皮  100g

辅料选用：吐温-80、PEG600或HPMC 5g；山梨酸钾或尼泊金乙脂2g、甘油或山梨醇适量，

用蒸馏水配制成1000ml。

所述“甘油或山梨醇适量”是指：与传统制药工艺中添加保湿剂的方法相同。

2、所述的原料药均采用其提取物，具体组成如下：

砂仁、辛夷中的挥发油；砂仁、辛夷中的挥发油后药渣的水煎提取液；丹参、五味子的乙醇提取的醇清膏；同时丹参、五味子醇提后药渣的水煎液、黄芩、桑白皮水煎提取液的水清膏再进行醇提得到的醇清膏；以上各组分合并构成本发明的原料药。

所述的黄芩水煎提取液，需要在药液煎煮沸腾后才加入黄芩，以避免黄芩苷的损失。所述的砂仁粉碎成粗颗粒，可以大大提高砂仁挥发油的提取率；所述的五味子粉碎成粗颗粒或压扁，可以提高五味子有效成分的提取率。

以上各方案制成喷雾剂，功能主治：清热燥湿，通利鼻窍，活血消肿，补肺敛气。用于鼻痒、鼻塞、打喷嚏和流清涕或鼻塞无歇，嗅觉迟钝等；变应性鼻炎及急、慢性鼻炎。

该喷剂的使用方法，鼻腔喷入给药。一次每鼻孔1～2揿，慢性鼻炎、鼻窦炎每天使用2～3次；变应性鼻炎、急性鼻炎每2～3小时喷用一次。

方中选用黄芩及辛夷为君药。因“黄芩”性味苦、寒、无毒、清热燥湿，能除肺中余邪。黄芩主泻肺清热，主成分为黄芩苷及黄芩素，均有抗发炎及抗过敏作用，能抑制过敏性浮肿及炎症，降低毛细血管通透性，减少抗原抗体反应时化学介质的释放量，从而抑制过敏反应。肺主皮毛，开窍于鼻。而鼻炎的主要病位在于鼻部，肺气不宣，则鼻窍不利。故另一君药为辛夷，因为辛夷性味辛、温、无毒，善通鼻窍。辛夷引胃中清阳之气上升，直达鼻窍，加强鼻腔的通畅，快速治疗鼻塞。经药理实验证明，辛夷能直接诘抗慢反应物(SRS-A)，有抗过敏作用。且辛夷无收敛血管作用，故不会发生麻痹平滑肌，产生反跳性血管扩张，而造成药物性鼻炎之弊。

选用丹参为臣药。是因为慢性鼻炎及变应性鼻炎其鼻腔粘膜长期处于慢性炎症状态，致使血管出现收缩障碍。鼻粘膜，尤其是下鼻甲的海绵体呈现慢性充血，血管失去收缩能力，呈慢性扩张状态。血管和腺体周围有淋巴细胞及浆细胞浸润，杯状细胞增多，腺体分泌增强；且因静脉和淋巴回流受阻，血管扩张渗透性增加，而粘膜水肿。即为所谓的邪毒久留，阻塞于鼻窍脉络，致气血流动不畅致鼻阻塞不通。而丹参性味苦、微寒、无毒、归心、心包、肝经，兼养血活血，祛淤消肿。丹参有抗凝及促纤溶作用，改善鼻部粘膜血流不畅的现象。丹参主要活性成分有脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚性酸类化合物两大类，脂溶性成份有丹参酮、丹参酮IIa、丹参酮IIb、隐丹参酮等；水溶性成份有原儿茶醛、丹参素(丹参酸甲)、丹参酸乙等，有抗炎、抗病毒、化淤血之功，故能消除鼻粘膜局部的血液循环不畅的作用，所以，丹参能化淤消滞，消除鼻粘膜肿胀，而通利鼻窍。故丹参能帮助辛夷加强通利鼻窍的作用。

选用五味子及砂仁为佐药。因为五味子性味酸、温、无毒、敛肺气，滋肾元，收摄津液，而止涕。五味子收敛肺气，滋养肾元，温补脾气，使津液能输布，水湿不能上犯鼻窍而止涕；而且五味子能滋养肾元，使肺能温煦，气能归元，不上越鼻窍，能治喷嚏。并且根据抗菌试验，在体外对金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌、霍乱弧菌等有抑制作用，对绿脓杆菌有较强抗菌作用；在体内有抗病毒作用，并且五味子中含有的成分gomisin A对由组织胺、白三烯D4和(LTD4)Cacl2诱发的过敏有抑制作用。因此五味子有抗菌作用，可保护鼻粘膜组织，并兼有抗过敏及抑制组织胺的作用。选用砂仁为佐药。是因为砂仁性味辛、温、无毒、健脾，行气，化湿。砂仁有行气化湿、醒脾健胃之功。脾失健运，湿邪停滞，水湿之邪上泛鼻窍，而致鼻病。故砂仁能健脾气，化湿邪，使脾运化正常，而湿邪不滞于鼻窍，能疗鼻病。而且经过药理研究，砂仁有抑制血小板聚集作用，与丹参配合加强消肿作用，通鼻窍。砂仁芳香健脾，燥湿行气，脾失健运，湿邪滞留，砂仁健脾气，助运化而除湿。五味子主敛肺滋肾，补肺气，滋肾水，配合砂仁的健脾温中，则补肺健脾兼滋肾，增加气的运化，使肺气肃降，纳于肾。

选用桑白皮为使药。是因为桑白皮性味甘、寒、无毒，主入肺经，肺主气，宜清肃下降，使气纳于肾。且桑白皮通调水道，利湿消肿。与组方中的砂仁、五味子配合能加强组方的去湿浊效果，而止流涕。而且能帮助组方药物入肺经。此组方中，丹参主养血活血祛淤消肿，配合辛夷的通鼻窍之功，则化鼻部脉络的淤滞，除鼻部的阻塞不通。桑白皮则通调水道，祛湿消肿，砂仁温中，桑白皮利水，两者同用可加强湿邪的除去。黄芩清肺热，桑白皮则泻肺平喘，两者同用除肺经蕴热，清降肺气。

鼻病的病因病机为“本虚标实”，“标实”为病在鼻部，临床上可见鼻粘膜处于慢性发炎状态。故用黄芩及辛夷为君药，黄芩能消炎、抗变态反应，辛夷抗过敏，达到清热解毒、抗炎通鼻窍治标之功。“本虚”为肺、脾、肾三脏皆虚；用五味子及砂仁为佐药，以行气敛肺，补脾气，滋养肾气，以行培元固本补虚之功。加上臣药丹参来活血行血养血，改善损伤鼻粘膜的缺血状态。诸药合用，达到标本兼治的效果。

此组方可归纳为三个药对：黄芩配桑白皮主清肺余邪，消炎解热。丹参配辛夷主破瘀消肿，通鼻窍。砂仁配五味子主健脾益肾，敛肺滋阴。诸药合用，攻补兼施，清热燥湿而不伤阴，滋阴益气而不碍邪，兼活血养血祛瘀消肿，通利鼻窍，从而达到“标本兼治”的最佳疗效。

剂型设计与选择：

本发明的药物制成外用制剂直接喷鼻，可提高鼻粘膜局部的药物浓度，利用鼻部黏膜丰富的微循环，快速吸收，让药物直接在病灶区产生药效；避免了其中所含有效成分挥发油的散失，使药物直达病所，更有效地发挥其疗效，改善鼻膜的血液循环，见效快，疗程短。以达到三效(高效、速效、长效)，三小(剂量小、毒性小、副作用小)及五方便(使用方便、生产方便、运输方便、携带方便、保存方便)的优势，来纠正现有治疗鼻炎外用制剂的缺点与口服用药的不足。

以上方案中的治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物的制备方法，步骤如下：

各原料药为：黄芩160～170g；辛夷160～170g；丹参90～110g；五味子90～110g；砂仁45～55g；桑白皮90～110g。以上原料药加入辅料，用蒸馏水调节重量后，即得到产品喷雾剂。

优化方案是：黄芩170g；辛夷170g；丹参100g；五味子100g；砂仁50g；桑白皮100g。以上六味，砂仁粉碎成粗颗粒以及辛夷，加10倍量水，浸泡1小时，水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集。五味子粉碎成粗颗粒以及丹参，加入8倍量80％乙醇，回流提取2次，每次1.5小时，合并，回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.10～1.20(50℃)的清膏，备用。五味子、丹参回流提取后的药渣加入桑白皮，加入10倍量水，煎煮沸腾后，调pH至7.0左右，加入黄芩，半小时后再调整一次pH至7.0左右，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，与提取挥发油后的水溶液合并，滤过，滤液浓缩至相对密度1.05～1.15(50℃)；加入乙醇使含醇量为60％，静置，取上清液，回收乙醇，并浓缩至相对密度1.10～1.20(50℃)的清膏，备用。将水提醇沉的清膏稀释至一定量，过滤，滤液加温至50℃左右，备用。醇提的清膏稀释至一定量，过滤，滤液加温到50℃左右；挥发油与吐温-80混匀，加入甘油混匀，搅拌下慢慢加入到上述两种稀释液中，搅拌约1小时。用三乙醇胺调节pH值至5.5～6.5。氯化钠、山梨酸钾分别以水溶解后加入，搅匀，加蒸馏水至1000ml，20～100μm钛棒过滤，无菌分装置滴瓶中，即可。

说明：(1)生药砂仁一般为种子团，为了将有效成分最大限度的保留，将砂仁种子团粉碎成粗颗粒可以大大提高砂仁挥发油的提取率。

(2)将生药五味子粉碎成粗颗粒或在大生产中压扁，可以大大提高五味子有效成分的提取率。

(3)五味子煮沸后水液pH值在2.5～3.0之间，影响黄芩苷的溶出率，故需要将pH两次调整至7.0左右。

(4)黄芩在冷水中酶解，故需要加入沸水中。

以上工艺路线的设计，是通过正交试验，确定最终工艺并优选出工艺参数：

提取时间的选择

表1挥发油提取时间优选考察表

注：取1/2处方量(辛夷170g、砂仁50g)药材进行实验。

由表1可以看出，提取时间对挥发油提取影响较大，但提取3小时基本能提尽，且提取时间延长对辛夷挥发油的提取产生不利影响，故综合各因素选择提取3小时。

分离方法

表2过滤或离心优选考察表

由表2可以看出，过滤法或离心法单独使用，效果不佳。采用15000转/rpm离心5min，再用20-80μm钛棒过滤，效果很好，溶液澄清透明。

试验例1

根据本发明所制得的中药喷雾剂，在临床上经台湾高堂中医连锁医院(五家医院)的使用结果证实：对急、慢性鼻炎、变应性鼻炎、鼻窦炎的治疗效果很好。统计资料见下表。

表3本发明之临床观察统计结果

	急性鼻炎(感冒)	慢性鼻炎	变应性鼻炎	鼻窦炎
					例数	220	200	250	180
显效	80	90	100	65
					有效	133	102	141	107
无效	7	8	9	8
					有效率	96.8％	96％	96.4％	95.6％

临床判别标准：

显效：鼻炎症状(鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒)全部缓解。

有效：鼻炎症状(鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒)部份明显缓解。

无效：鼻炎症状(鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒)无任何缓解。

附注：1.临床观察时间：3～14天。

2.病例性别分布：男性占45％，女性占55％。

3.病例年龄分布：15岁以下：37％，15～60岁：45％，60岁以上：18％。

试验例2药效学的动物模型试验

阳性对照组：滴通鼻炎水，由广西博科药业有限公司生产，批号050110。其活性成分包括蒲公英、黄芩、麻黄、苍耳子、辛夷、白芷、细辛、石菖蒲。

试剂仪器及实验方法均采用现有的技术规范。

动物：大鼠，SD，雄性，由河南省医学院实验动物中心提供。

用二异氰酸甲苯橄榄油液滴入大鼠双侧前鼻孔(每侧鼻孔滴5μl)，每日1次，连续7天造模，鼻炎症状总积分＞5，且鼻腔分泌物中含有大量白细胞。造模成功后，将造模成功的大鼠进行分组，然后按剂量折算和预试情况确定的剂量给药，同时隔日1次给大鼠鼻腔注二异氰酸甲苯橄榄油(维持致敏)，至实验结束(第7天造模型成功后，连续用药14天，共再7次给大鼠鼻腔用二异氰酸甲苯橄榄油液，以维持造模)。

鼻痒、喷嚏和清涕的积分标准如下：

鼻痒：轻搔鼻1～2次为1分，剧烈抓挠鼻面不止3分，介于二者之间为2分；

喷嚏：1～3个为1分，4～10个为2分，11个以上为3分；

清涕：流至前鼻孔为1分，超出前鼻孔为2分，涕流满面为3分。

鼻部出现炎症症状时，鼻腔分必物中可见大量的细胞。鼻腔分泌物中白细胞的多少是鼻腔局部炎症病变是滞存在或炎症病变轻重的一个重要指标。

造模维持给二异氰酸甲苯橄榄油液放在上午，下午为各组给相应治疗药物。

另取同一批大鼠10只，不造模，只鼻腔给相应量的橄榄油，作为完全空白对照组。

血总SOD活力计算公式：

单位为U/ml(活力单位/毫升)

鼻粘膜组织电镜观察

实验结果：

一、对大鼠变应性鼻炎模型鼻炎症状和分泌物中白细胞的影响：

实验结论：从上表资料可以看出，本发明对喷嚏、鼻痒、流鼻涕症状缓解作用明显，与阳性对照组，基本相近。

表5本发明对大鼠变应性鼻炎模型鼻腔分泌物中白细胞计数的影响(个，x±s)

**表示与模型组比P＜0.01

实验结论：从上表结果证实，本发明组可显著降低白细胞的数量，与阳性对照组基本相近，证实可有效治疗鼻炎。

二、对大鼠变应性鼻炎模型血液生化指标的影响：

实验结论：从上表资料可以看出，本发明和阳性对照组均可使IL-2、IL-4、IL-6和血SP水平明显降低，且可使血总SOD水平显著升高，且本发明略优于阳性对照组，证实可有效治疗鼻炎症状。

三、对大鼠变应性鼻炎模型鼻腔粘膜病理的影响：

表7本发明对大鼠变应性鼻炎模型鼻腔粘膜病理变化的影响(x±s)

实验方法：采用大鼠鼻粘膜呼吸区切片进行鼻粘膜组织光镜观察；

实验指标：“-”鼻粘膜上皮、粘膜下组织和鼻腔内均无炎症反应和渗出物，均为正常；

“+”粘膜下充血，并有少数炎症细胞浸润；

“++”鼻粘膜下有大量炎症细胞浸润，鼻腔内有炎性渗出物；

“+++”鼻粘膜下有炎症细胞浸润，粘膜下组织增生，粘膜脱落，鼻腔内有炎症渗出物和出血现象。

实验结论：鼻粘膜病理变化是治疗鼻炎及药物是否起作用最直观、最重要最有说服力的指标，从病理解剖结果可以证实，本发明使鼻腔炎症渗出和鼻腔粘膜下组织增生减少，病理变化得到明显控制，而且显著优于阳性对照组，两相对照，从而证实本发明不仅只有缓解症状作用，还具有显著的治疗作用。

四、对大鼠变应性鼻炎模型鼻腔粘膜超微结构的影响：

表8本发明对大鼠变应性鼻炎模型鼻粘膜上皮细胞纤毛体密度的影响(x±s)

^**表示与模型组比P＜0.01

实验结论：从上表可以证实，本发明可使鼻腔粘膜上皮细胞纤毛体密度恢复至与空白对照组基本相近，证实可恢复鼻腔之正常功能，且优于阳性对照组。

表9本发明对大鼠变应性鼻炎模型鼻粘膜上皮线粒体体密度、比表面和比膜面的影响(x±s)

^**表示与模型组比P＜0.01

实验结论：从上表结果可以证实，本发明组使线粒体密度增大，胞浆饱满，代谢能量大幅增高，促进上皮细胞的修复能力增强，明显优于阳性对照组。

五、对大鼠变应性鼻炎模型鼻腔粘膜bcl-2mRNA、bcl-2和bax表达的影响：

表10本发明对大鼠过敏性鼻炎鼻粘膜原位杂交BCL-2mRNA表达的影响(x±s)

^**表示与模型组比P＜0.01

实验方法：采用多相寡核苷酸探针及长尾段标记技术试剂盒

实验结论：从上表结果可以证实，本发明组可显著降低PU值，代表可使鼻腔粘膜上皮组织异常增生减少，与空白对照组基本一致，且明显优于阳性对照组。

表11本发明对大鼠变应性鼻炎模型鼻粘膜免疫组化Bcl-2、Bax表达的影响(x±s)

^**表示与模型组比P＜0.01

实验结论：从上表结果可以证实，本发明组可显著减少Bcl-2表达，显著提高Bax阳性单位，从根本上改变了变应性鼻炎Bcl-2∶Bax之比值大于1的病理状况，证实了本发明可显著促进炎性细胞渗出物及炎性细胞的凋亡，使变应性鼻炎获得彻底的治疗，与阳性对照组相较，治疗作用更为明确。

附注：本实验是当前能做最深入的研究，属基因分子科学领域，Bcl-2∶Bax之比值通常为1∶1；Bcl-2∶Bax之比大于1是变应性鼻炎所特有的病理状况，阳性对照组的Bcl-2∶Bax之比大于1；与模型组一致，说明阳性对照组无法改变变应性鼻炎所特有的病理状况，从而说明阳性对照组不能彻底治疗变应性鼻炎，而本发明可显著提高Bax阳性单位，并显著减少Bcl-2表达，使Bcl-2∶Bax之比远远地小于1，完全改变了变应性鼻炎所特有的病理状况，从而证实本发明变应性鼻炎有实质性的治疗效果。而且本实验结果也完全支持前面的各项实验，从而进一步证实了本发明具有可治疗各种鼻炎的疗效。

试验例3中药喷雾剂急性毒性试验

中药喷雾剂毒性较小，以鼻腔可给的最大给药体积给大鼠应用中药喷雾剂，并于24小时内连续给药3次，未见大鼠有活动、饮食、分泌物和整体情况明显异常；第7天解剖大鼠鼻腔，未见有鼻腔粘膜的明显异常。改用量已为临床用量的300倍以上，可以认为临床用量安全无毒。

初给大鼠鼻腔内滴入中药喷雾剂后，大鼠活动增多，个别大鼠有打喷嚏现象，一般10分钟内恢复正常，可能系鼻腔用药后的刺激；与生理食盐水组大鼠的反应基本一致。每次给药后观察大鼠饮食、分泌物、排泄物等与对照组无明显差异，个别大鼠鼻腔口可见有分泌物，在用药的第2天消失。未见大鼠有全身状况的异常，无中毒症状、中毒反应和死亡情况出现。第7天解剖局部，未见大鼠鼻腔粘膜有肉眼可见明显的病理变化。

实验结论

本发明无毒性，以鼻腔可给的最大给药体积给大鼠应用中药喷雾剂，并于24小时内连续给药3次，与生理食盐水组大鼠的反应基本一致，未见大鼠有活动、饮食、分泌物和整体情况的明显异常；第7天解剖大鼠鼻腔，未见有鼻腔粘膜的明显异常。改用量已为临床用量的300倍以上，可以认为临床用量安全无毒。给药组大鼠开始体重为194.6±5.2g，第7天体重为228.1±10.1g；对照组大鼠开始体重为194.4±4.6g，第7天体重为228.0±10.9g。

综合上列各项动物实验结果，证明本发明不管从症状缓解观察、白细胞计数到鼻腔粘膜组织光学、电子显微镜超微结构的观察，乃至于血液生化检测及属分子生物科学领域之鼻粘膜原位杂交BCL-2mRNA表达、免疫组化Bcl-2、Bax表达等深入实验，都明确显示每个实验结果都是可相互支持及证实的，再加上大量案例的人体临床观察统计及动物急性毒性测试结果，本发明所具有的创新性、有效性、安全性、优越性应该是无庸置疑的。

本发明的优越处在于：

1)与其它鼻部外用制剂相比，除了明显的收缩鼻粘膜，减少鼻部腺体的分泌，明确有效地缓解各种鼻炎的症状外，还能有效修复鼻部粘膜因发炎而致的损伤(见表4，5，6，7)，并且经分子生物学试验证明，本发明可明显抑制鼻部粘膜中的发炎细胞的炎性反应，加速发炎细胞的凋亡(见表10、11)；

本发明可以增加鼻部粘膜中的SOD量(见表6)，及鼻部粘膜中粒线体比膜面积及鼻部粘膜的纤毛密度(见表9、表8)。本发明在对大鼠鼻粘膜呼吸区病理切片作鼻粘膜组织光镜观察及电子显微镜观察中，得到了对鼻粘膜损伤组织有修复及促进纤毛组织再生的证据。本发明可使鼻腔粘膜上皮细胞纤毛体密度恢复至与空白对照组基本相近，证实可恢复鼻腔之正常功能，且优于阳性对照组。让鼻粘膜呼吸区上皮组织及纤毛功能重新作用是使鼻粘膜恢复正常功能的有力证据，证明可以修复已损伤的鼻部粘膜组织(表10、表11)。

2)与其它鼻部外用制剂相比，不含引起肾功能损伤的药物，不含有潜在性致癌药物，不含麻黄，不会引起药物性鼻炎，不会产生药物依赖性及耐药性。因而具有毒副作用少的特点；并经动物急性毒性试验证实，本发明的临床用量安全无毒。

3)与其它鼻部外用制剂相比，本发明不仅能缓解各种鼻炎的鼻塞、鼻痒、打喷嚏和流涕等主要症状，而且能彻底改变变应性鼻炎所特有的Bcl-2∶Bax之比大于1的病理状况，从而对变应性鼻炎有实质性的治疗作用。这一结论已经得到上述分子生物学试验的证实。这是现在市面上的鼻部外用制剂所都无法达到的作用。

综上所述表明，本发明使用药典中收载的安全、无毒性中药制成鼻炎喷剂，利用鼻部粘膜丰富的微循环，快速吸收，让药物直接在病灶区产生药效。除了能明确快速有效的缓解各种鼻炎引发的鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、鼻痒等症状，同时能有效地促进鼻腔粘膜组织修复至健康状态，更能调整鼻粘膜免疫组化Bcl-2及Bax表达比例使其反转，改善变应性鼻炎的病理状况，对变应性鼻炎有实质性的治疗作用。因而本发明不仅可适用于治疗各种鼻炎所引起的鼻塞、流涕、鼻痒、打喷嚏等鼻炎症状，尤其对于变应性鼻炎，除症状缓解外，还有积极的治疗效果。并且还具有三效(高效、速效、长效)，三小(剂量小、毒性小、副作用小)及五方便(使用方便、生产方便、运输方便、携带方便、保存方便)的优势。

此外，本发明也可用于缓解呼吸道感染的症状，如缓解感冒症状、降低咽喉炎引起的疼痛等。

附图说明

图1为本发明工艺流程图。

具体实施方式

实施例1，

黄芩   170g    辛夷  170g    丹参   100g

五味子 100g    砂仁  50g     桑白皮 100g

配制成1000ml。以上各原料药按比例扩大，水煮醇沉，过滤纯化后加入辅料吐温-80 5g、山梨酸钾2g、甘油适量，制成喷雾剂。

实施例2，黄芩170g、辛夷170g、丹参100g、五味子100g、砂仁50g、桑白皮100g(生产中按比例扩大)。参照图1：砂仁粉碎成粗颗粒与辛夷一起加10倍量水浸泡1小时，提挥发油；砂仁、辛夷提取挥发油后得到的水溶液；丹参、五味子用8倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，得到的醇清膏；丹参、五味子醇提后药渣与黄芩、桑白皮一起水煎煮，得到的水煎液；水煎提取液浓缩得到的水清膏再进行醇提得到醇清膏；以上原料药加入辅料，用蒸馏水调节到1000ml(生产中按比例扩大)后，即得到产品喷雾剂。辅料为：PEG600 5g；尼泊金乙脂2g、山梨醇适量。

实施例3、4，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩190g、辛夷190g、丹参120g、五味子120g、桑白皮120g、砂仁60g。辅料为HPMC 5g；山梨酸钾2g、甘油适量。

实施例5、6，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩150g、辛夷150、丹参80g、五味子80g、桑白皮80g、砂仁40g。

实施例7、8，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩190g、辛夷190g、丹参100g、五味子100g、砂仁50g、桑白皮100g。

实施例9、10，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩150g、辛夷150g、丹参120g、五味子120g、砂仁55g、桑白皮90g。

实施例11、12，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩180g、辛夷180g、丹参90g、五味子90g、砂仁50g、桑白皮90g。

实施例13、14，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩160g、辛夷180g、丹参100g、五味子100g、砂仁50g、桑白皮100g。

实施例15、16，分别与实施例1或2基本相同，但原料药比例为：黄芩180g、辛夷160g、丹参100g、五味子90g、砂仁55g、桑白皮100g。

Claims (3)

1、一种治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物，其原料药组成如下：

黄芩   150～190g    辛夷  150～190g  丹参   80～120g

五味子 80～120g      砂仁 40～60g    桑白皮 80～120g，

加辅料与蒸馏水配制成1000ml。

2、根据权利要求1所述的治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物，其特征在于，所述的原料药配方为：

黄芩   170g    辛夷 170g    丹参   100g

五味子 100g    砂仁 50g     桑白皮 100g

辅料为：吐温-80、PEG600或HPMC 5g；山梨酸钾或尼泊金乙脂2g、甘油或山梨醇适量，

用蒸馏水配制成1000ml。

3、根据权利要求1所述的治疗鼻炎的中药喷雾剂组合物的制备方法，其特征在于，具体操作步骤是：

砂仁粉碎成粗颗粒以及辛夷，加10倍量水，浸泡1小时，提取挥发油，提取挥发油后的水煎煮液1备用；五味子以及丹参，加入8倍量80％醇，回流提取2次，每次1.5小时，合并，回收乙醇，浓缩至50℃下相对密度1.05的醇清膏1，备用；五味子、丹参回流提取后的药渣加入桑白皮，加入10倍量水，调pH至7.0，煎煮沸腾后加入黄芩，煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，过滤，所得水煎煮液2加入水煎煮液1，合并，浓缩至50℃下相对密度1.25的水清膏，加入乙醇至含醇量为60％，静置24小时，过滤，滤液回收乙醇，至50℃下相对密度1.05的醇清膏2，备用；将醇清膏1与醇清膏2混合，加入蒸馏水至600ml，加热至沸，放至室温，0-5℃静置，冷藏24小时，过滤，滤液备用；挥发油加入溶解完全的吐温-80，搅拌混匀，加入到上述滤液中，得混合液，辅料加入混合液中，搅匀，调节pH值，加蒸馏水调节总量至1000ml，得药液，过滤，无菌分装，得半成品，检验，包装得成品，即可。

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