CN100569751C - 一种制备1－苄基－4－哌啶甲醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种制备1-苄基-4-哌啶甲醇的方法，该方法以1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸为原料，用硼氢化钠或硼氢化钾在酸的存在下将分子中的酰基及羧基同时还原得到1-苄基-4-哌啶甲醇。该方法路线简短，条件温和，收率大于85%，易于工业化生产。

Description

一种制备1-苄基-4-哌啶甲醇的方法
技术领域
本发明涉及制备治疗阿尔茨海默病的药物盐酸多奈哌齐关键中间体1-苄基-4-哌啶甲醇的方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐属于乙酰胆碱酯酶抑制剂，是一种长效的阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD，又称为早老性痴呆病或老年性痴呆病)的治疗药物，由日本卫材株式会社研制开发，1997年获准在美国首先上市，目前已在全世界70多个国家销售。2004年该药全球销售额达到20亿美元，在中国为2-3亿元人民币。该药特点是剂量低、毒副作用小和耐受性好，在阿尔茨海默症治疗药物中占据重要地位。
文献报道盐酸多奈哌齐关键中间体1-苄基-4-哌啶甲醇的合成有两条路线。路线一(J.Heterocycl.Chem.，1978，15，675-676)以1-苄基-4-哌啶酮为原料，在氢化钠存在下与三甲基碘氧化锍(Me3S(O)I)进行Corey-Chaykovsky反应得到环氧化物，再经四氢铝锂开环得到目标产物，两步收率42.3％：
Figure C20051003029000031
路线二以4-哌啶甲酸为原料，酯化后与氯苄发生取代反应制得1-苄基-4-哌啶甲酸酯，用四氢铝锂还原得到目标产物，该方法文献报道较多(J.Med.Chem.，1992，35(23)，4344-4361；J.Med.Chem.，1996，39(3)，749-756；Synthesis，2002，7，911-915；J.Med.Chem.，1999，42(26)，5359-5368；Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.，2000，35(7-8)，699-706；欧洲专利449187(1991)；美国专利5252586(1993)等)，最后一步还原收率61～93％。
上述两条路线均使用价格昂贵、易燃易爆的试剂四氢铝锂，操作不便，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于一种制备1-苄基-4-哌啶甲醇(盐酸多奈哌齐关键中间体)的方法，以克服上述现有技术存在的缺陷，提供更有利于工业化操作的合成方法。
本发明通过下述技术方案来实现。
以4-哌啶甲酸作为原料，与苯甲酰氯反应制得1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸(J.Heterocycl.Chem.，1966，3，67-69)，然后在酸的存在下使用廉价易得的硼氢化钠或硼氢化钾作为还原剂将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸中的酰基及羧基同时还原，得到1-苄基-4-哌啶甲醇，缩短了工艺流程，并避免了以往制备过程中需要昂贵试剂如四氢铝锂等的使用及苛刻的反应条件，制备方法易实现规模生产。
Figure C20051003029000042
本发明具体制备方法包括如下步骤：
将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸和金属硼氢化物按摩尔比1∶1～5及金属硼氢化物与酸的摩尔比为1∶0.25～1在有机溶剂中进行反应，加入甲醇淬灭反应，蒸干溶剂，加入氢氧化钠水溶液调节至碱性后用甲苯萃取，有机层经稀盐酸洗涤后分出水层，水层再经氢氧化钠水溶液碱化后用甲苯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇，收率85％以上。
所说的金属硼氢化物包括硼氢化钾和硼氢化钠。
所说的无机酸包括硫酸和磷酸；有机酸包括甲磺酸；路易士酸包括三氯化铝、氯化锌、二氯化锡、三氯化铁、氯化锂、氯化镁、四氯化钛、二氯化镍，优选为甲磺酸、硫酸、三氯化铝、氯化锂、及三氟化硼。
所说的有机溶剂包括四氢呋喃、二缩乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二甲亚砜，也包括上述溶剂的混合物。
1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸与金属硼氢化物的摩尔比优选为1∶2～5。
采用本发明的方法制备1-苄基-4-哌啶甲醇具有以下优点：
1.以价廉易得的1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸作为原料，很好地将酰基与羧基同时还原，缩短了反应步骤。
2.使用廉价的硼氢化钾或硼氢化钠代替昂贵的四氢铝锂作为还原剂，大大降低成本。
3.收率高，85％以上。
综上所述，本发明采用了一条路线简短的制备方法，使用价廉易得的原料和还原剂，反应条件温和，收率高，易实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸的制备：
于750ml水中投入70.0g(0.507mol)碳酸钾和33.3g 4-哌啶甲酸(0.250mol)，冰水浴至0～5℃，搅拌下滴加35.2g(0.250mol)苯甲酰氯，约1小时滴完，保温1小时后自然升至室温搅拌过夜，加入450ml 20％的稀盐酸，用乙酸乙酯(500ml×3)萃取，合并有机层，用200ml饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得56.3g白色固体，收率96.6％。
实施例2
将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸9.4g(40.3mmol)溶于120ml二甲亚砜中，加入硼氢化钾10.8g(200mmol)，滴加10.0g(100mmol)浓硫酸，滴完后于室温下搅拌15小时，加入10ml甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入100ml2mol/L的氢氧化钠水溶液，回流2小时，冷至室温后用甲苯(60ml×3)萃取，有机层用80ml 10％稀盐酸洗涤分液，所得洗涤水层用6mol/L氢氧化钠水溶液将PH值调至11～12，用甲苯(50ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇7.1g，收率85.9％。
实施例3
将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸9.4g(40.3mmol)溶于120ml四氢呋喃中，加入硼氢化钠4.6g(122mol)，滴加6.1g(61mmol)浓硫酸，滴完后于室温下搅拌6小时，加入10ml甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入100ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液，回流2小时，冷至室温后用甲苯(50ml×3)萃取，有机层用80ml 10％稀盐酸洗涤分液，所得洗涤水层用6mol/L氢氧化钠水溶液将PH值调至11～12，甲苯(50ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇7.4g，收率89.5％。
实施例4
200ml四氢呋喃中依次加入3.6g(26.9mmol)三氯化铝、4.4g(81mmol)硼氢化钾和9.4g(40.3mmol)1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸，室温下搅拌10小时，加入10ml甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入100ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液，回流2小时，冷至室温后用甲苯(50ml×3)萃取，有机层用80ml 10％稀盐酸洗涤分液，所得洗涤水层用6mol/L氢氧化钠水溶液将PH值调至11～12，甲苯(50ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇7.2g，收率87.1％。
实施例5
200ml四氢呋喃中依次加入8.3g(60.8mmol)氯化锌、4.6g(121mmol)硼氢化钠和9.4g(40.3mmol)1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸，室温下搅拌15小时，加入10ml甲醇淬灭反应，减压蒸除溶剂，加入100ml 2mol/L的氢氧化钠水溶液，回流2小时，冷至室温后用甲苯(50ml×3)萃取，有机层用80ml 10％稀盐酸洗涤分液，所得洗涤水层用6mol/L氢氧化钠水溶液将PH值调至11～12，甲苯(50ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到目标产物1-苄基-4-哌啶甲醇7.1g，收率85.9％。

Claims (6)

1.一种制备1-苄基-4-哌啶甲醇的方法，将1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸和金属硼氢化物在酸的存在下在有机溶剂中进行反应得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的金属硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的酸选自无机酸、有机酸或路易士酸。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所说的无机酸选自硫酸或磷酸；有机酸为甲磺酸；路易士酸选自三氯化铝、氯化锌、二氯化锡、三氯化铁、氯化锂、氯化镁、四氯化钛、三氟化硼或二氯化镍。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应中的有机溶剂选自四氢呋喃、二缩乙二醇二甲醚、1，4-二氧六环、乙醚、异丙醚、叔丁基甲醚、二甲亚砜或上述溶剂的混合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，1-苯甲酰基-4-哌啶甲酸与金属硼氢化物的摩尔比为1∶1～5，金属硼氢化物与酸的摩尔比为1∶0.25～1。
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. 韦元等.医药工业，第18卷第3期. 1987
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Synthesis and evaluation of tacrine-E2020 hybridsasacetylcholinesterase inhibitors for the treatment ofAlzheimer'sdisease.. Shao, Dong, Zou, Chunyan, Luo, Cheng, Tang, Xican,Li,Yuanchao.CA141:271003,Vol.14 No.18. 2004
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羧酸的还原方法. 李媛，张萍，董玉环，周蕾，王亚英.化学通报，第7期. 2002
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