CN100537556C - 单糖的端基异构衍生物 - Google Patents

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CN100537556C CNB038073757A CN03807375A CN100537556C CN 100537556 C CN100537556 C CN 100537556C CN B038073757 A CNB038073757 A CN B038073757A CN 03807375 A CN03807375 A CN 03807375A CN 100537556 C CN100537556 C CN 100537556C
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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中n是0或1；R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧；R1选自氢、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，当R1是-N(Z)Y时，那么：Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(Y)Z(i-v)中氮原子的连接点；Z选自氢或X1；Q选自氢或W；基团W独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，基团X1独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；当R1是-C(Z)Y时，那么：Y选自两个氢原子、形成羰基的双键氧(＝O)和形成腈的三键氮，Z不存在，或者选自氢或U，其中U选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳氧基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫烷基、硫芳基或硫杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基；当R1是H时，基团R2、R3、R4和R5中至少两个选自-OX2或-N(T)Y，并且其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；当R1是N(Z)Y或C(Z)Y时，基团R2、R3、R4和R5中至少一个选自-OX2或-N(T)Y，并且其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。

Description

单糖的端基异构衍生物
技术领域
本发明涉及潜在生物活性的主要单糖化合物组合库(combinatorial libraries)的制备方法。考虑到改变的脂质溶解度、大小、功能和其它性质，对这些化合物进行各种官能化，特定目的是发现新的药物或类药物化合物，或者具有有用性质的化合物。本发明提供单糖液相或固相合成的中间体、方法和合成策略，对所述单糖的糖环进行各种官能化，包括芳香性和电荷的增加，以及氨基酸和肽侧链单元或它们的电子等排物的键接。
背景技术
从药物发现观点来看，糖类吡喃糖和呋喃糖环及它们的衍生物很适于作为模板。每种糖具有三维骨架，多种取代基通常可以借助骨架羟基而连接于所述三维骨架上，尽管有时存在用于取代的骨架羰基或氨基。通过改变取代基、它们在糖骨架上的相对位置，以及与取代基连接的糖的类型，可以获得大量高度多样性的结构。糖类的重要特征是不仅在取代基的类型，而且在三维表现上实现分子多样性。天然存在的糖类的不同立体异构体(例如包括葡萄糖、半乳糖、甘露糖等，图1)提供了提供可选取代基表现的固有结构优点。
Figure C03807375D00091
α，β-D-半乳糖     α，β-D-葡萄糖     α，β-D-甘露糖
图1
采用糖化学的组合途径的第一个实例是在二十世纪九十年代早期对使用葡萄糖骨架设计和合成肽模拟物(peptidomimetic)的专题报告1。结果表明，设计作为有力的促生长素抑制素(SRIF)激动剂的模拟物的葡萄糖基结构在低浓度下起激动剂的作用，而在高浓度下成为第一个已知的SRIF拮抗剂。尽管几乎不能产生文库(library)，但结果是独特的。
部分继续二十世纪九十年代早期开始的工作，Nicolaou及合作者开始开发糖基肽模拟物靶向整联蛋白。许多整联蛋白识别配体，如纤连蛋白、玻连蛋白、血纤蛋白原中的Arg-Gly-Asp(RGD)序列，各自以不同的亲和力与单个整联蛋白受体结合。通过合理设计方法，合成了多种糖基RGD模拟物。由该小组用极少共同中间体化学合成九种不同的化合物需要大量的化学努力。从这些结果明显看出，为了以容易的方式产生多种不同结构，需要开发新的化学方法来简化并实现在此阶段不幸地是长时间和费力的方法。
自1998年，Kunz2小组的研究人员已经开发了多种糖结构单元用于相似目的。通常，他们已经开发的结构单元连接于固体载体上，从而实现所需的化学转化。像Hirschmann及合作者3的工作一样，可以采用所开发的化学过程实现向糖骨架中引入肽模拟物侧链，从而努力产生葡萄糖基环肽模拟物。公认地，用他们已经开发的化学过程，在它们能够引入的官能团类型和它们能够采用的立体异构结构单元的范围方面具有固有的限制。
本领域中目前正在合理地建立涉及固相生产组合糖基库的技术，糖骨架上的五个保护基之一是作为连接基修饰的保护基，从而使结构单元连接到固体载体上。接下来的策略是简单除去保护基，并用肽模拟物或其它试剂在释放的官能团上实现连接。除去另一保护基并与下一试剂连接，等等。
根据这种普遍接受的原理，已经开发了一种能够从天然和非天然源化学合成结构上和功能上高度多样性的衍生糖和四氢吡喃的系统。这种可达到的多样性通过并置分子的结构和功能两方面而得到格外地增加。为了获取多种不同的结构，需要立体中心反转化学过程，从而实现非天然存在的并难于以简单的方式得到的糖。其它化学过程还需要提供赋予类似药物的靶分子以更大结构稳定性的非天然脱氧或脱氧氨基衍生物。用能够实现如广泛的功能多样性、高度守恒的中间体、有限数目的所需共同结构单元的一组试剂在固体载体上实现适当范围的化学过程，并用适当的化学过程得到不寻常的糖立体表现，包括得到脱氧和脱氧氨基类似物，则建立了能够产生已知靶的集中的库，或者用于随机筛选的未知靶的多样性库的方法。
已经证明许多糖合成的常规方法不适于组合途径，特别是因为现代高产量合成系统需要容易自动化的程序。本文描述的化合物和方法特别适合于糖基库的固相和液相组合合成，并且可以自动化。本发明的方法产生经适当官能化，从而在这样产生的化合物的结构方面提供多样性的共同中间体。这样，所描述的技术能够围绕图1所示的基本结构产生许多不同的化合物。使用该方法，能够引入各种官能团，从而调节所产生的化合物的生物活性和药理学性质。
因此，本文公开的化合物和方法以工业上实用的方式为发现其它新的药物或类似药物的化合物，或具有其它有用性质的化合物提供产生随机或集中组合型库的能力。
应当清楚地理解，尽管本文引用了大量现有技术出版物，但这种引用在澳大利亚或任何国家都不是认可任何这些文献形成本领域的常识的一部分。
发明内容
在第一方面，本发明提供式I的化合物
Figure C03807375D00121
式I
其中，
n是0或1；环可以是任何构型，并且端基异构中心可以是α或β构型；
R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧；
R1选自氢、-N(Z)Y和-C(Z)Y，其中，
当R1是-N(Z)Y时，那么：
Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(Y)Z中氮原子的连接点；
Figure C03807375D00122
Z选自氢或X1；
Q选自氢或W；
基团W独立地选自被任选地取代、支链和/或直链的具有1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯(hydroxamate)、异羟肟酸；
基团X1独立地选自被任选地取代、支链和/或直链的具有1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯、异羟肟酸；
当R1是-C(Z)Y时，那么：
Y选自氢、形成羰基的双键氧(＝O)和形成腈的三键氮。
Z可以任选地不存在，或者选自氢或U，
其中U独立地选自被任选地取代、支链和/或直链的具有1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳氧基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫烷基、硫芳基或硫杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯、异羟肟酸、可以被任选地进一步取代的杂芳氧基、氨基烷基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫烷基、硫芳基或硫杂芳基。
适当地，当R1是H时，基团R2、R3、R4和R5中至少两个选自-OX2或-N(T)Y，并且其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；
当R1是N(Z)Y或C(Z)Y时，基团R2、R3、R4和R5中至少一个选自-OX2或-N(T)Y，并且其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。
应当理解，分子化学计量规则由默认添加所需氢原子来维持。
基团Z和Y可以组合形成4至10个原子的单环或双环结构。该环结构可以进一步用X1基团取代；
基团R2、R3、R4和R5独立地选自氢、OH、NHDde、NHDTPM和其它插烯(vinylogous)胺、N(Z)Y，其中N(Z)Y如上定义，OX和X独立地选自被任选地取代、支链和/或直链的具有1至20个原子的烷基、链烯基、炔基、杂烷基、氨基烷基、氨基芳基、芳氧基、烷氧基、杂芳氧基、氨基芳基、氨基杂芳基、硫烷基、硫芳基或硫杂芳基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基。典型的取代基包括但不限于OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、取代或未取代的亚胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯、异羟肟酸；
在R2是N(Z)Y，R6和R7是氢，并且R4和R5是OH，或者一起形成亚苄基或取代的亚苄基的条件下，那么R1不能是N(Z)Y。
第一方面的优选实施方案提供式I的化合物，其中R1是H，并且R4是N(Z)Y；
在特别优选的实施方案中，R1是H，并且R4是N(Z)Y，其中z是氢；
第一方面的另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1和R4独立地是N(Z)Y；
另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1是H，并且R2和R4都是N(Z)Y；
在优选的实施方案中，提供了式I的化合物，其中环是葡萄糖、半乳糖或同分异构构型(allo configuration)；
另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1是N(Z)Y，并且R2是N(Z)Y；
另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1是P(Z)Y，并且R2是N(Z)Y，其中P是碳并且Y是氢。
另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1是P(Z)Y，并且R4是N(Z)Y，其中P是碳并且Y是氢。
另一个实施方案提供式I的化合物，其中R1是N(Z)Y，R5是N(Z)Y，并且环是呋喃形式。
在第二方面，本发明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是氢，所述方法包括还原式II的合成中间体的步骤，其中取代基V是溴或氯；R6和R7如在第一方面中定义；R5、R4、R3和R2独立地选自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、邻苯二甲酰亚胺、O-保护基，或者当R6和R7一起形成羰基氧时，R5可以另外为任选取代的O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。其中保护基可以选自本领域公知的任何适当的氧保护基，包括保护两个相邻氧的缩醛和缩酮。
Figure C03807375D00161
式II
在第三方面，本发明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是N(Z)Y，所述方法包括使式II的化合物与叠氮化物亲核试剂反应的步骤，其中式II的取代基如在第二方面中所述。
在第四方面，本发明提供式I的化合物的组合合成方法，所述方法包括在载体上固定式III的化合物的步骤。所述载体可以是可溶或不溶的。不溶性载体的非限制性实例包括衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏树脂(wang resin)、MBHA树脂、氨基甲基聚苯乙烯、rink酰胺树脂等。可溶性载体的非限制性实例包括DOX-mpeg、聚乙二醇等。
Figure C03807375D00162
式III
其中R1如在第一方面中定义；R2、R3、R4、R5、R6和R7如在第二方面中定义，并且式III的化合物和载体之间通过任何R2、R3、R4或R5位连接。
在第五方面，本发明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是N(Z)Y，所述方法包括使式IV的化合物在路易斯酸的存在下与叠氮化物源反应的步骤。
式IV
其中取代基V是-O酰基；R6和R7如在第一方面中定义；R4、R3和R2独立地选自OH、O-酰基、N3、NHDde、NHDTPM、NHZ、NHBOC、邻苯二甲酰亚胺、O-保护基，或者当R6和R7一起形成羰基氧时，R4可以另外为任选取代的O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。其中保护基可以选自本领域公知的任何适当的氧保护基，包括保护两个相邻氧的缩醛和缩酮。
在第六方面，本发明提供式I的化合物的合成方法，其中R1是氢，所述方法包括还原式IV的化合物的步骤，其中式II的取代基如在第五方面中所述。
在第七方面，本发明提供式I的化合物的组合合成方法，所述方法包括在载体上固定式V的化合物的步骤。所述载体可以是可溶或不溶的。不溶性载体的非限制性实例包括衍生化的聚苯乙烯、tentagel、王氏树脂、MBHA树脂、氨基甲基聚苯乙烯、rink酰胺树脂等。可溶性载体的非限制性实例包括DOX-mpeg、聚乙二醇等。
式V
其中R1如在第一方面中定义；R2、R3、R4、R6和R7如在第五方面中定义，并且式V的化合物和载体之间通过任何R2、R3或R4位连接。
在第八方面，本发明提供式I的化合物的溶液相组合合成方法，所述方法包括烷基化式III的化合物上的自由羟基的步骤，其中R1如在第一方面中定义；R2、R3、R4、R5、R6和R7如在第二方面中定义，并且可以在烷基化之前除去任何一个保护取代基。
本发明的化合物在生物活性筛选中有用。
对于本说明书的目的而言，将清楚地理解，词语“包括”意指“包括但不限于”，并且词语“包含”具有相应的含义。
用于实施例1-21的一般溶液和固相方法
一般方法1：形成糖基溴化物
在0℃下向端基异构乙酸酯化合物(100毫摩尔)的二氯甲烷(250毫升)溶液中加入33％的HBr乙酸(100毫升)溶液。然后，在室温下搅拌溶液2小时。此时向悬浮液中加入氯仿，并且将所得溶液倾入冰/水中。然后收集氯仿层并用冷水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且除去溶剂，留下泡沫。用乙醚(50毫升)研磨该泡沫30分钟，并且过滤所得固体，得到糖基溴化物白色固体。收率通常大于95％。
一般方法2：还原端基异构中心，形成糖醇
向糖基溴化物(100毫摩尔)的无水甲苯(200毫升)悬浮液中加入氢化三丁基锡(110毫摩尔)，并且整个在氮气下回流3小时。浓缩悬浮液至干，并且将残余物再溶解在2:1的二氯甲烷/氯仿(250毫升)混合物中。然后，向残余物中加入氟化钾(20克)水溶液(100毫升)，并且将异相溶液剧烈搅拌45分钟。将所得悬浮液过滤通过C盐(celite)垫，并用二氯甲烷洗涤几次。然后，用水、盐水洗涤合并的滤液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂，留下通常定量收率的固体。
一般方法3：溶液相Zemplen
在0℃下向乙酰化化合物(100毫摩尔)的无水甲醇(125毫升)悬浮液中加入甲醇钠(0.33毫摩尔)的无水甲醇(125毫升)溶液，并且将混合物在氮气下搅拌2小时。添加Amberlite IR 120H+，直至达到pH5，过滤溶液并且用2:1的甲醇/二氯甲烷混合物洗涤树脂几次。然后，浓缩合并的滤液至干，留下固体。通常定量收率。
一般方法4：溶液相亚苄基保护
向三醇(～100毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(325毫升)/乙腈(200毫升)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛(180毫摩尔)和对甲苯磺酸(2.5毫摩尔)。然后，将该溶液在旋转蒸发仪上于300mmHg、60℃下加热30分钟，然后在4小时内使压力降至80mmHg，并且收集到大约200毫升的溶剂。之后，加入第二批试剂(70毫摩尔)和乙腈(125毫升)，并且重复蒸发过程2小时。然后，减压除去所有溶剂，并且将残余物再溶解在8:1的氯仿/三乙胺混合物中，用稀碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)，并且减压除去溶剂，留下油状物。通常将油状物装载到二氧化硅垫上，并且用函～10％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到白色固体。
一般方法5：溶液相苯甲酰化
将糖(100毫摩尔)部分悬浮在吡啶(400毫升)中，并且在0℃下逐滴加入对氯苯甲酰氯(46毫升，120毫摩尔)，将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。之后，加入冷水(30毫升)，并且将溶液在室温下再搅拌1小时。然后，减压除去所有溶剂，并且用甲苯共沸除去任何痕量的吡啶。然后，将残留固体再溶解在氯仿中，并且用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并且减压浓缩，留下泡沫。用乙醚研磨该泡沫，并且过滤所得固体，得到苯甲酰化的化合物固体，通常收率为～85％。
一般方法6：碳中心的溶液相亲核反转
向冷却至-20℃的糖(100.0毫摩尔)的无水氯仿(300毫升)溶液中加入吡啶(180.0毫摩尔)和三氟甲磺酸酐(115毫摩尔)，并且整个在该温度下搅拌1小时。然后，用氯仿稀释反应物，并且用冷水、冷10％盐酸、冷水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂。然后将所得残余物再溶解在N，N-二甲基甲酰胺(600毫升)中，并且在0℃下分批加入叠氮化钠(500毫摩尔)。将悬浮液在室温下搅拌过夜。用氯仿稀释反应物，然后用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂，接着用甲苯共沸，留下产物，通常收率为95％。
一般方法7：溶液相烷基化
在氮气、0℃下向氢化钠(100毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(360毫升)悬浮液中加入糖(63.2毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)溶液。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后暖至室温，并且再搅拌30分钟。将悬浮液再次冷却至0℃，在5分钟内逐滴加入烷基化试剂(85毫摩尔)，然后使悬浮液暖至室温，并且搅拌16小时。然后将悬浮液冷却至0℃，并且用氯化铵溶液终止反应，加入氯仿，并且用饱和碳酸氢钠、水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，并且除去所有溶剂，留下油状物。粗产物用柱色谱(通常：二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))纯化，得到所需产物固体，收率为55-95％。
一般方法8：溶液相DTPM脱除
向DTPM衍生化糖(100毫摩尔)的3:1的无水甲醇/N，N-二甲基甲酰胺混合物(500毫升)溶液中加入一水合肼(1350毫摩尔)，并且将混合物搅拌3小时。之后，过滤混合物，然后减压浓缩滤液。将残余物再溶解在二氯甲烷中，用饱和氯化钠洗涤，干燥(MgSO4)，并且减压除去所有溶剂，留下固体，通常为定量收率。
一般方法9：溶液相HBTU偶合
向酰化试剂(10毫摩尔)和HBTU(12毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中加入二异丙基乙胺(25毫摩尔)，并且将混合物搅拌10分钟。然后加入糖结构单元(9.4毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液，并且再将混合物搅拌16小时。然后加入氯仿并且用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，并且减压除去溶剂，留下油状物。产物用柱色谱(通常：二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))纯化，或者用乙醚研磨，得到清洁的产物，通常收率为55-85％。
一般方法10：与异氰酸酯的溶液相反应
向糖衍生物(10毫摩尔)的无水二氯甲烷(100毫升)溶液中逐滴加入异氰酸乙酸乙酯(10.7毫摩尔)。将所得溶液搅拌3小时。在发生沉淀的情况下，3小时后过滤固体，并且用二氯甲烷洗涤，得到白色固体。或者，如果不形成沉淀，则加入氯仿，用水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，通常留下油状物。用柱色谱纯化油状物。通常以65-90％的收率形成产物。
一般方法11：与酐的溶液相反应
向糖衍生物(10毫摩尔)的无水二氯甲烷(90毫升)溶液中逐滴加入乙酸酐(11毫摩尔)。将所得溶液搅拌16小时。在发生沉淀的情况下，过滤固体，并且用二氯甲烷洗涤，得到白色固体。或者，如果不形成沉淀，则加入氯仿，用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂，留下油状物。用柱色谱纯化油状物。通常以50-99％的收率形成产物。
一般方法12：与酰基氯的溶液相反应
向糖衍生物(10毫摩尔)的无水二氯甲烷(100毫升)溶液中加入二异丙基乙胺(12毫摩尔)和酰基氯(11.6毫摩尔)，然后将溶液搅拌16小时。然后加入氯仿，并且用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，并减压除去溶剂，得到油状物。用柱色谱(通常：二氧化硅，含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))，或者用乙醚研磨纯化。通常以70-80％的收率形成产物。
一般方法13：叠氮化物的溶液相还原
向搅拌的糖衍生物(10毫摩尔)的甲醇(90毫升)溶液中加入氯化铵(50毫摩尔)的水溶液(18毫升)。向反应混合物中加入锌粉(300毫摩尔)，并将所得悬浮液搅拌3小时。然后使反应混合物过滤通过C盐垫，并用乙酸乙酯洗涤。然后收集有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)，并减压除去所有溶剂，留下白色固体。通常以60-75％的收率形成产物。
一般方法14：溶液相除去对甲氧苄基
将糖衍生物(～2毫摩尔)溶解在70％氯仿、20％三氟乙酸、5％苯甲醚、5％水的溶液中，并且将所得反应混合物搅拌6小时。然后减压除去所有溶剂，留下黑色油状物。产物用HPLC-MS纯化。
一般方法15：溶液相碱催化水解
将糖衍生物(～2毫摩尔)溶解在甲醇(～1.5毫升)中。向该溶液中加入1M的氢氧化钠(0.42毫升)，并且将所得反应混合物搅拌16小时。加入Amberlite树脂(400毫克)，然后将悬浮液搅拌30秒，过滤，并且用甲醇洗涤树脂。收集所得溶液并冷冻干燥，然后用HPLC-MS纯化残余物。
一般方法16：同时除去苯甲酸酯和DTPM
室温下在1摩尔NaOH/甲醇(6毫升，1.5毫摩尔)的DMF溶液中搅拌糖衍生物(1毫摩尔)，直至完全消耗(12小时)。加入一水合肼(0.3毫升)并继续搅拌2小时。真空除去挥发性溶剂，并且将残余物置于EtOAc中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用MgSO4干燥，蒸发至干。通常以85-90％的收率形成产物。
一般方法17：溶液相重氮基转移
向糖衍生物(1毫摩尔)和CuSO4·5H2O(0.02毫摩尔)的甲醇/水(5:1，10mL)溶液中逐滴加入TfN3溶液(～4.5毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，并且加入更多TfN3(～1.4毫摩尔)。再过16小时后，加入浓NH4OH溶液从而消除(quench)过量的TfN3，并且继续搅拌72小时。分离各相，并且用二氯甲烷萃取水相。用饱和碳酸氢盐溶液洗涤合并的有机层，用MgSO4干燥，并且蒸发至干。蒸发残余物，以定量收率得到所需产物。
一般方法18：溶液相除去亚苄基
向糖衍生物(1毫摩尔)的乙腈/甲醇/水(1:1:0.1)溶液中加入TsOH·H2O(～100毫摩尔)。将所得反应混合物在50℃下搅拌1.5小时。然后真空除去挥发性溶剂，并且用闪蒸色谱纯化残余物。通常以70-80％的收率获得所需产物。
一般方法19：溶液相甲硅烷基保护
向糖衍生物(1毫摩尔)的吡啶(1毫升)溶液中加入DMAP(1毫摩尔)和TBDPSC1(1.5毫摩尔)。将所得反应混合物在120℃下搅拌45分钟，然后真空除去溶剂。将残余物置于二氯甲烷中，并用1N HCl溶液洗涤，用MgSO4干燥，并且蒸发至干。用色谱纯化残余物，通常以85-95％的收率获得所需产物。
一般方法20：将结构单元偶联到树脂上
称重三氯乙酰亚胺化物(trichloroacetimidate)衍生化树脂(IRORI王氏树脂～1毫摩尔)，加入反应容器中，并且用THF洗涤。将衍生化的结构单元(1.86毫摩尔)溶解在无水DCM(1.2毫摩尔)中，并加入树脂中，振荡3分钟。加入BF3·Et2O(～100微升)，并且将反应容器继续振荡10分钟。真空下过滤反应混合物，并且用THF、DCM洗涤树脂，并干燥。
一般方法21：固相脱苯甲酰基
将键合糖的树脂在THF/MeOH(5:1)和NaOMe(0.02摩尔)溶液中振荡过夜。排出反应物，用无水THF洗涤，并如上述重复。排出反应溶剂，并用THF、THF:CH3COOH:MeOH 8:1:1的溶液、THF和DCM洗涤树脂。将树脂干燥过夜。
一般方法22：固相烷基化
使树脂与0.25摩尔叔丁醇化物的DMF溶液反应(5分钟)，然后使烷基化试剂，(0.25摩尔的DMF溶液，20分钟)与树脂反应。用DMF洗涤树脂，并再次用该两溶液处理，该程序再重复四次。树脂的最后洗涤如上述用DMF、THF/MeOH/CH3CO2H(8:1:1)、THF、DCM和MeOH进行。然后将树脂干燥过夜。
一般方法23：固相甲硅烷基脱保护
准备PSHF(氟化氢质子海绵)(0.5摩尔的DMF/乙酸溶液，95:5)溶液。向溶液中加入树脂，并且将反应物在65℃下搅拌24小时。然后用DMF、MeOH/CH3CO2H/THF(1:1:8)、THF和DCM洗涤树脂，并在高真空下干燥。
一般方法24：固相叠氮化物还原
将树脂放在圆底烧瓶中。准备叔丁醇化物(0.2摩尔)的无水DMF溶液。向叔丁醇化物溶液中加入DTT(0.2摩尔)并且继续搅拌至所有DTT溶解。将溶液倾入含有Kans的布氏玻璃瓶(Buchner flask)中。通过施以真空(15毫巴)而使反应器脱气，并填充氮气。该技术重复两次，并在室温下将反应器振荡6小时，使释出的N2排出。从瓶中除去反应溶剂，并且用DMF、THF和MeOH洗涤Kans，然后在高真空下干燥12小时。
一般方法25：固相N-酰化
方法1
将酸称重加入圆底烧瓶中，并且加入DIC(二异丙基碳二亚胺)(0.25摩尔)的DMF溶液，制备0.5摩尔该酸的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小时，并且加入DMAP(至0.05摩尔)。将该溶液倾入含有Kans的反应器中并剧烈振荡。通过施以真空(15毫巴)而使反应器脱气，并填充氮气。该技术重复两次，并在室温下将反应器振荡过夜。从瓶中除去反应溶剂，并且用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗涤Kans。
方法2
将酸称重加入圆底烧瓶中，并且加入DMF，制备0.5M的溶液，接着加入DIPEA(制成0.5M)。搅拌该溶液至均匀，并且加入HBTU(制成0.5M)。继续再搅拌30分钟，并且将该溶液倾入含有Kans的反应器中并剧烈振荡。通过施以真空(15毫巴)而使反应器脱气，并填充氮气。该技术重复两次，并在室温下将反应器振荡过夜。从瓶中除去反应溶剂，并且用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗涤Kans。
一般方法26：固相硝基还原
准备氯化锡(II)(1摩尔)的DMF和水混合物溶液，过滤，并将该溶液倾入含有Kans的反应器中，剧烈振荡。通过施以真空(15毫巴)而使反应器脱气，并填充氮气。该技术重复两次，并在室温下将反应器振荡24小时。用DMF、THF、DCM、MeOH和DCM洗涤Kans，并在高真空下干燥。
一般方法27：固相Fmoc除去
准备20％v/v哌啶的DMF溶液，并将该溶液倾入含有Kans的反应器中，剧烈振荡。通过施以真空(15毫巴)而使反应器脱气，然后填充氮气。该技术重复两次，并在室温下将反应器振荡1小时。1小时后除去溶剂，用DMF洗涤Kans，并如上述重复脱保护。除去反应溶剂，用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗涤Kans，并在高真空下干燥。
一般方法28：固相脒基化
准备3，5-二甲基吡唑基硝酸甲脒鎓(3，5-dimethylpyrazolylformamidinium nitrate)(0.2摩尔)的无水DMF溶液，并加入DIPEA(至1摩尔)。合并Kans中的树脂，加入该溶液中，并且将反应物在65℃下搅拌24小时。通过真空线从瓶中除去溶剂，并且振荡烧瓶，进一步从Kans中释放溶剂。用DMF、THF和DCM洗涤Kans，并在高真空下干燥。
一般方法29：从树脂上裂解
从DCM(60％)、三乙基硅烷(20％)、TFA(20％)制备裂解溶液。打开Kans，将树脂倾入MiniBlock中的反应器中，向每个反应器中加入0.7毫升上述裂解溶液，并且在室温下将反应器振荡3小时。将溶液收集入试管(12×75毫米)中。用DCM洗涤树脂。将洗涤液与试管中的裂解液合并，并且由β-RVC除去挥发性溶剂。将残余物在真空炉中干燥48小时。通过用乙腈(0.5毫升)洗涤残余树脂来获得分析样品，收集在96孔板上，并且在α-RVC中蒸发。将样品再溶解在乙腈中并分析。
一般方法30：胺的DTPM保护
在室温下向溶解在MeOH(150毫升)中的氨基化合物(20毫摩尔)的搅拌的溶液中加入DTPM试剂(20毫摩尔)的MeOH(50毫升)溶液。10分钟后，产物开始结晶，并且40分钟后过滤反应混合物。用乙醚洗涤结晶残余物，并真空干燥，通常以90％的收率得到DTPM保护的产物。
一般方法31：使用二异丙基碳二亚胺的N-酰基形成
向酸(0.76毫摩尔)和DIC(0.76毫摩尔)的DCM(5毫升)溶液中加入原料(0.62毫摩尔)的无水DCM溶液。将反应物搅拌3小时，然后用DCM稀释反应混合物。用10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，用棉花过滤，蒸发溶剂。对所得残余物进行柱色谱，通常以90％至接近定量收率得到产物。
一般方法32：DTPM保护基的固相裂解
制备5％的一水合肼DMF溶液。向反应器中的树脂中加入裂解溶液(每100毫克树脂约1毫升)，并且反应4小时。过滤树脂，并用DMF、MeOH、THF、MeOH、DCM和MeOH洗涤，然后在高真空下干燥。
一般方法33：选择性亚苄基6位开环
将亚苄基保护的化合物(50毫摩尔)溶解在无水N，N-二甲基甲酰胺(400毫升)中，并加入含有预先活化的3A分子筛(120克)的烧瓶中。向该悬浮液中加入氰基硼氢化钠(300毫摩尔)，并将所得反应混合物在氮气下搅拌30分钟。然后将悬浮液冷却至0℃，并且分批加入TFA(650毫摩尔)的无水N，N-二甲基甲酰胺(80毫升)溶液，然后在55℃下将悬浮液加热16小时。然后将悬浮液过滤通过C盐垫，并且用氯仿洗涤几次。然后用水、10％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤这些合并的洗涤液，干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂，留下黄色泡沫，所述泡沫用甲苯共沸干燥。通常收率为85-95％的量级。
一般方法34：形成糖基叠氮化物
如一般方法1所述，从端基异构乙酸酯衍生物制备糖基溴化物。向溴代糖(50毫摩尔)的乙腈(200毫升)溶液中加入TMS-叠氮化物(100毫摩尔)，接着加入TBAF(100毫摩尔)。将反应混合物搅拌2小时，此时真空除去溶剂，将残余物置于氯仿中，并且用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤所得溶液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂，留下固体，通常收率为85-95％。
实施例1：1，5-脱水-4-叠氮基-3-O-(4-氯苯甲酰)-2，4-二脱氧-2-[(1，3-二 甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧苄 基)-D-半乳糖醇的合成
Figure C03807375D00291
1-a.2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨 基]-3，4，6-O-三乙酰基-α-D-吡喃葡糖基溴化物(2)的合成
根据一般方法1中所述的程序合成化合物2。化合物2(96％)，白色固体，在乙酸乙酯中Rf(产物)≈0.75；δH(400MHz；CDCl3)2.00(3H，s)，2.05(3H，s)，2.09(3H，s)，3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.78(1H，dt，J9.9Hz和J3.6Hz)，4.13(1H，dd，J13.4Hz和J3.0Hz)，4.35(2H，m)，5.19(1H，t，J9.8Hz)，5.46(1H，t，J9.8Hz)，6.50(1H，d，J4.0Hz)，8.13(1H，d，J13.6Hz)及10.30(1H，br t，J11.6Hz)；LCMS[M+H]+＝534。
1-b.1，5-脱水-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚 基)甲氨基]-3，4，6-O-三乙酰基-D-葡糖醇(3)的合成
根据一般方法2中所述的程序合成化合物3。化合物3，定量收率，在乙酸乙酯中Rf(产物)≈0.65；δH(400MHz；CDCl3)2.03(3H，s)，2.04(3H，s)，2.09(3H，s)，3.28(3H，s)，3.30(3H，s)，3.53(1H，t，J11.2Hz)，3.68(2H，m)，4.14(2H，m)，4.25(1H，dd，J12.6Hz和J5.0Hz)，5.04(1H，t，J9.4Hz)，5.16(1H，t，J9.6Hz)，8.13(1H，d，J13.6Hz)和10.10(1H，br t，J11.4Hz)；δC(400MHz；CDCl3)21.04(CH3×2)，21.17(CH3)，27.63(CH3)，28.33(CH3)，60.36(CH)，62.32(CH3)，68.29(CH)，68.62(CH2)，73.98(CH)，76.97(CH)，92.65(C)，151.97(C)，158.84(CH)，162.65(C)，164.91(C)，169.57(C)，170.36(C)和170.65(C)；LCMS[M+H]+＝456。
1-c.1，5-脱水-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚 基)甲氨基]-D-葡糖醇(4)的合成
如一般方法3所述处理化合物3，得到4；在1:1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(产物)≈0.65，(S.M≈0.4)。当系统变成9:1乙腈/甲醇时，Rf(产物)≈0.4，(S.M≈1.0)；δH(400MHz；DMSO)3.13(3H，s)，3.14(3H，s)，3.47(3H，m)，3.65(3H，dd)，3.85(1H，d，J6.0Hz)，4.52(1H，t，J5.8Hz)，5.11(1H，d，J4.8Hz)，5.28(1H，d，J5.6Hz)，8.18(1H，d，J14.4Hz)和10.03(1H，br t，J8.4Hz)；δC(400MHz；DMSO)27.63(CH3)，28.29(CH3)，62.00(CH2)，62.90(CH)，67.68(CH2)，71.37(CH)，75.42(CH)，82.22(CH)，152.18(C×2)，160.18(CH)，162.71(C)和164.37(C)；LCMS[M+H]+＝330。
1-d.1，5-脱水-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚 基)甲氨基]-4，6-O-(4-甲氧基亚苄基)-D-葡糖醇(5)的合成
如一般方法4所述处理化合物4，得到所需产物5固体(86％)，在1:1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(产物)≈0.1；δH(400MHz；CDCl3)3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.48(5H，m)，3.70(1H，t，J10.2Hz)，3.81(3H，s)，3.83(1H，m)，4.11(1H，m)，4.32(1H，dd，J10.4Hz和J4.8Hz)，5.51(1H，s)，6.90(2H，d，J8.8Hz)，7.40(2H，d，J8.4Hz)，8.24(1H，d，J13.6Hz)和10.20(1H，br t，J11.5Hz)；LCMS[M+H]+＝448。
1-e.1，5-脱水-3-O-(4-氯苯甲酰)-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6- (1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-4，6-O-(4-甲氧基亚苄基)-D-葡 糖醇(6)的合成
根据一般方法5处理化合物5，得到产物6米色固体(83％)，在1:1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(产物)≈0.33(S.M≈0.17)；δH(400MHz；CDCl3)3.24(3H，s)，3.25(3H，s)，3.72(8H，m)，4.14(1H，t，J5.5Hz)，4.35(1H，t，J5.4Hz)，5.50(1H，s)，5.57(1H，t，J9.6Hz)，6.82(2H，dd，J6.6Hz和J2.2Hz)，7.30(2H，dd，J6.8Hz和J2.0Hz)，7.38(2H，dd，J6.8Hz和J2.0Hz)，7.93(2H，dd，J6.6Hz和J2.2Hz)，8.12(1H，d，J13.6Hz)和10.20(1H，br t，J11.6Hz)；LCMS[M+H]+＝586。
1-f.1，5-脱水-3-O-(4-氯苯甲酰)-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6- (1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基苄基)-D-葡糖醇 (7)的合成
根据一般方法33中所述的程序处理化合物6，得到产物7米色泡沫(93％)，在1:1乙酸乙酯/石油醚(40-60℃)中Rf(产物)≈0.26(S.M≈0.33)；δH(400MHz；CDCl3)3.23(3H，s)，3.24(3H，s)，3.51(2H，m)，3.80(8H，m)，4.13(1H，dd，J11.4Hz和J5.4Hz)，4.52(2H，q，J11.2Hz)，5.27(1H，t，J9.6Hz)，6.87(2H，d，J8.8Hz)，7.26(2H，m)，7.40(2H，d，J8.8Hz)，7.93(2H，d，J8.8Hz)，8.11(1H，d，J13.6Hz)和10.30(1H，br t，J11.5Hz)；LCMS[M+H]+＝588。
1-g1，5-脱水-4-叠氮基-3-O-(4-氯苯甲酰)-2，4-二脱氧-2-[(1，3-二甲基 -2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基苄基)-D- 半乳糖醇(8)的合成
根据一般方法6中所述的程序处理化合物7，得到化合物8(93％)，在1:1乙酸乙酯/石油醚中Rf(产物)≈0.62。产物从异丙醇重结晶；LCMS[M+H]+＝613。
1-h.1，5-脱水-4-叠氮基-3-O-(4-氯苯甲酰)-2，4-二脱氧-2-[(1，3-二甲基 -2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-D-半乳糖醇(9)的合成
根据一般方法3反应化合物8，得到所需产物9白色泡沫(70％)；δH(400MHz；CDCl3)3.25(3H，s)，3.26(3H，s)，3.65(5H，m)，3.80(3H，s)，4.09(3H，m)，4.50(2H，q，J9.5Hz和J3.6Hz)，6.89(2H，d，J8.8Hz)，7.26(2H，d，J8.8Hz)，8.21(1H，d，J13.6Hz)和10.15(1H，br t，J11.4Hz)；LCMS[M+H]+＝475。
实施例2：半乳糖醇库的合成-中间体的制备；C-3位烷基化和DTPM 基团除去的一般程序
Figure C03807375D00321
2-a.C-3位烷基化：化合物10、11和12的制备
根据一般方法7制备化合物10、11和12。
分析数据
 
化合物号 10 11 12
[M+H]<sup>+</sup> 503 589 589
2-b.C-2位DTPM基团除去：化合物13、14、15和16的制备。
根据一般方法8制备化合物13、14、15和16。
分析数据
 
化合物 13 14 15 16
[M+H]<sup>+</sup> 337 423 309 423
5-叠氮基-4-乙氧基-6-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-3-胺(13)的数据黄色油状物，收率(100％)，δH(400MHz；CDCl3)1.27(3H，t，J7.0Hz)，1.50(2H，br s)，3.06(1H，t，J11.0Hz)，3.21(2H，m)，3.52(4H，m)，3.78(4H，m)，3.93(1H，dd，J10.8Hz和J4.6Hz)，4.04(1H，d，J3.2Hz)，4.48(2H，q，J14.8Hz和J11.6Hz)，6.88(2H，d，J8.4Hz)和7.26(2H，d，J8.8Hz)；LCMS[M+H]+＝337。
2-c.中间体的制备：来自C-2位衍生物制备的一般程序
根据一般方法9、10、11和12之一单独制备化合物17至51。
Figure C03807375D00331
分析数据：一般方法9的产物的实例：[3-叠氮基-5-(3-叔丁氧羰基氨基丙酰氨基)-2-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-4-氧基]-乙酸叔丁酯(33)
将糖(16)(3.1毫摩尔)与Boc-β-丙氨酸(3.2毫摩尔)偶联，柱色谱(二氧化硅；含50％乙酸乙酯的石油醚(40-60℃))后以69％的收率得到标题化合物(33)米色固体，δH(400MHz；CDCl3)1.42(9H，s)，1.49(9H，s)，2.43(2H，t，J6.4Hz)，2.95(1H，t，J10.2Hz)，3.48(6H，m)，3.81(3H，s)，4.07(4H，m)，4.47(3H，q，J11.4Hz和J6.8Hz)，5.24(1H，br.s.)，6.89(2H，d，J8.8Hz)，7.25(2H，d，J8.4Hz)和7.51(1H，br.d，J5.2Hz)；LCMS[M+H]+＝594。
一般方法9的产物的实例：乙酸[5-叠氮基-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-3-基氨基甲酰基]-甲酯(45)
将糖(15)(4.2毫摩尔)与乙酰氧基乙酸(4.3毫摩尔)偶联，用乙醚研磨后以64％的收率得到标题化合物(45)白色固体，δH(400MHz；CDCl3)2.17(3H，s)，3.19(1H，t，J10.8Hz)，3.44(1H，d，J7.2Hz)，3.60(3H，m)，3.76(1H，m)，3.80(3H，s)，4.06(3H，m)，4.49(2H，q，J10.2Hz和J2.4Hz)，4.56(2H，s)，6.04(1H，d，J6.8Hz)，6.89(2H，d，J6.8Hz)和7.26(2H，d，J8.8Hz)；LCMS[M+H+Na]+＝431。
一般方法9的产物的实例：N-[5-叠氮基-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-3-基]-琥珀酸甲酯(18)
将糖(15)(4.5毫摩尔)与琥珀酸单甲酯(4.8毫摩尔)偶联，用乙醚研磨后得到标题化合物(18)白色固体(63％)；δH(400MHz；DMSO)2.35(2H，dt，J6.9Hz和J2.4Hz)，2.47(2H，t，J6.8Hz)，2.89(1H，t，J10.8Hz)，3.43(2H，dd，J5.8Hz和2.6Hz)，3.56(3H，s)，3.64(2H，dd，J11.0Hz和J5.0Hz)，3.73(3H，s)，3.80(3H，m)，4.39(2H，q，J10.9Hz)，5.48(1H，d，J4.4Hz)，6.89(2H，dd，J6.4Hz和J2.8Hz)，7.23(2H，d，J8.8Hz)和7.73(1H，d，J8.0Hz)；δC(400MHz；DMSO)29.65(CH3)，30.80(CH3)，48.62(CH2)，52.12(CH2)，55.86(CH2)，63.92(CH2)，68.56(CH)，69.85(CH)，72.18(CH)，72.76(CH)，76.20(CH2)，114.30(CH×2)，129.03(CH×2)，130.68(C)，159.32(C)，171.73(C)和173.35(C)；LCMS[M+H+Na]+＝423。
一般方法10的产物的实例：{3-[5-叠氮基-4-羟基-6-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-3-基]-脲基}-乙酸乙酯(41)
化合物(41)，白色固体，收率66％；δH(400MHz；DMSO)1.17(3H，t，J6.8Hz)，2.88(1H，t，J10.6Hz)，3.31(2H，s)，3.42(2H，m)，3.67(9H，m)，3.85(1H，dd，J3.2Hz和J1.2Hz)，4.06(2H，q，J7.0Hz)，4.39(2H，q，J10.7Hz)，5.56(1H，d，J4.4Hz)，6.09(1H，d，J6.8Hz)，6.28(1H，t，J5.8Hz)，6.89(1H，d，J6.8Hz)和7.22(1H，d，J6.8Hz)；δC(400MHz；DMSO)15.03(CH3)，42.28(CH2×2)，49.30(CH3)，55.88(CH)，61.00(CH2)，64.13(CH)，69.47(CH2)，69.84(CH2)，72.74(CH)，76.06(CH)，114.30(CH×2)，129.03(CH×2)，130.68(C)，158.56(C)，159.32(C)和171.57(C)；LCMS[M+H]+＝438。
一般方法11的产物的实例：[5-乙酰氨基-3-叠氮基-2-(4-甲氧基苄氧甲基)-四氢吡喃-4-氧基]-乙酸叔丁酯(36)
衍生化叔丁基糖(16)(3.1毫摩尔)，得到标题化合物36黄色油状物，89％，δH(400MHz；CDCl3)1.43(9H，s，C(CH3)3)，1.94(3H，s)，2.88(1H，t，J10.0Hz)，3.45(4H，m)，3.74(3H，s)，4.04(4H，m)，4.40(3H，m)，6.82(2H，d，J8.8Hz)，7.19(2H，d，J8.8Hz)和7.41(1H，br d，J5.2Hz)；LCMS[M+H]+＝465。
一般方法12的产物的实例：3-[3-叠氮基-2-(4-甲氧基苄氧甲基)-5-(2-甲氧羰基乙酰氨基)-四氢吡喃-4-氧基]-2，2-二甲基丙酸甲酯(51)
衍生化新戊酸酯(pivolate)糖(14)(3.6毫摩尔)，得到标题化合物(51)棕色油状物，75％；δH(400MHz；CDCl3)1.16(3H，s)，1.24(3H，s)，3.35(3H，m)，3.57(6H，m)，3.68(3H，s)，3.73(3H，s)，3.81(3H，s)，4.28(3H，m)，4.46(2H，q，J12.0Hz和J11.6Hz)，6.89(2H，d，J6.4Hz)和7.26(2H，d，J6.0Hz)；LCMS[M+H]+＝523。
下表示出用2位衍生物制备的所有化合物。
表1：合成半乳糖醇库的中间体
Figure C03807375D00361
 
序号 R1<sup>＊</sup> R2<sup>＊</sup> 分子离子 序号 R1 R2 分子离子
17 R1a R2d [M+H]<sup>+</sup>＝537 35 R1f R2a [M+H]<sup>+</sup>＝508
18 R1a R2c [M+Na]<sup>+</sup>＝423 36 R1g R2d [M+H]<sup>+</sup>＝465
19 R1a R2a [M+H]<sup>+</sup>＝451 37 R1g R2c [M+H]<sup>+</sup>＝351
20 R1a R2b [M+H]<sup>+</sup>＝537 38 R1g R2a [M+H]<sup>+</sup>＝379
21 R1b R2d [M+H]<sup>+</sup>＝565 39 R1g R2b [M+H]<sup>+</sup>＝465
22 R1b R2c [M+H]<sup>+</sup>＝451 40 R1h R2d [M+H]<sup>+</sup>＝552
23 R1b R2a [M+H]<sup>+</sup>＝479 41 R1h R2c [M+H]<sup>+</sup>＝438
24 R1c R2d [M+H]<sup>+</sup>＝656 42 R1h R2a [M+H]<sup>+</sup>＝466
25 R1c R2c [M+H]<sup>+</sup>＝542 43 R1h R2b [M+H]<sup>+</sup>＝552
26 R1c R2a [M+H]<sup>+</sup>＝570 44 R1i R2d [M+H]<sup>+</sup>＝523
26 R1d R2d [M+H]<sup>+</sup>＝656 45 R1i R2c [M+Na]<sup>+</sup>＝431
28 R1d R2c [M+H]<sup>+</sup>＝542 46 R1i R2a [M+H]<sup>+</sup>＝437
29 R1d R2a [M+H]<sup>+</sup>＝570 47 R1i R2b [M+H]<sup>+</sup>＝523
30 R1e R2d [M+H]<sup>+</sup>＝613 48 R1j R2d [M+H]<sup>+</sup>＝523
31 R1e R2c [M+H]<sup>+</sup>＝499 49 R1j R2c [M+H]<sup>+</sup>＝409
32 R1e R2a [M+H]<sup>+</sup>＝527 50 R1j R2a [M+H]<sup>+</sup>＝437
33 R1f R2d [M+H]<sup>+</sup>＝594 51 R1j R2b [M+H]<sup>+</sup>＝523
34 R1f R2c [M+H]<sup>+</sup>＝480
*表1和2的侧臂可以在表2后发现。
2-d.制备C-4位还原的衍生物
根据一般方法13制备化合物52至86。
表2：观测到的还原叠氮化物的分子离子
Figure C03807375D00371
 
序号 R1 R2 分子离子 序号 R1 R2 分子离子
52 R1a R2d [M+H]<sup>+</sup>＝511 70 R1f R2a [M+H]<sup>+</sup>＝482
53 R1a R2c [M+H]<sup>+</sup>＝397 71 R1g R2d [M+H]<sup>+</sup>＝439
54 R1a R2a [M+H]<sup>+</sup>＝425 72 R1g R2c 无数据
55 R1a R2b 无数据 73 R1g R2a [M+H]<sup>+</sup>＝353
56 R1b R2d [M+H]<sup>+</sup>＝539 74 R1g R2b [M+H]<sup>+</sup>＝439
57 R1b R2c [M+H]<sup>+</sup>＝425 75 R1h R2d [M+H]<sup>+</sup>＝526
58 R1b R2a [M+H]<sup>+</sup>＝453 76 R1h R2c [M+H]<sup>+</sup>＝412
59 R1c R2d [M+H]<sup>+</sup>＝588 77 R1h R2a [M+H]<sup>+</sup>＝440
60 R1c R2c [M+H]<sup>+</sup>＝474(失去乙酸根) 78 R1h R2b [M+H]<sup>+</sup>＝526
61 R1c R2a [M+H]<sup>+</sup>＝502(失去乙酸根) 79 R1i R2d [M+H]<sup>+</sup>＝497
62 R1d R2d [M+H]<sup>+</sup>＝588 80 R1i R2c [M+H]<sup>+</sup>＝383
63 R1d R2c [M+H]<sup>+</sup>＝474(失去乙酸根) 81 R1i R2a [M+H]<sup>+</sup>＝411
64 R1d R2a [M+H]<sup>+</sup>＝544 82 R1i R2b [M+H]<sup>+</sup>＝497
65 R1e R2d [M+H]<sup>+</sup>＝587 83 R1j R2d [M+H]<sup>+</sup>＝497
66 R1e R2c [M+H]<sup>+</sup>＝431(失去乙酸根) 84 R1j R2c [M+H]<sup>+</sup>＝383
67 R1e R2a [M+H]<sup>+</sup>＝501 85 R1j R2a [M+H]<sup>+</sup>＝411
68 R1f R2d [M+H]<sup>+</sup>＝568 86 R1j R2b [M+H]<sup>+</sup>＝497
69 R1f R2c [M+H]<sup>+</sup>＝454
实施例2 的侧臂：表1和2
Figure C03807375D00381
2-e.半乳糖醇衍生物在C-4位的最终N-酰化
使用根据一般方法9的化学过程以自动方式制备化合物87至416。如果需要，使用一般方法14或15，以碱或酸催化方式水解裂解侧臂上或环上的保护基。
Figure C03807375D00382
表3：1，5-脱水-半乳糖醇化合物库
 
化合物序号 R1 R2 R3 收率 保留时间(分钟) HPLC方法
87 R1a R2a R38 70 4.72 A
88 R1a R2a R3b 83 4.28 A
89 R1a R2a R3c 74 4.90 A
90 R1a R2a R3d 38 4.44 A
91 R1a R2a R3e 10 4.73 A
92 R1a R2a R3f 44 4.53 A
92 R1b R2a R3b 64 4.73 A
94 R1b R2a R3g 77 4.35 A
95 R1c R2a R3h 82 5.33 A
96 R1c R2a R3a 50 4.28 A
97 R1c R2a R3c 42 4.00 A
98 R1c R2a R3d 85 4.46 A
99 R1c R2a R3f 21 4.62； A
100 R1d R2a R3h 84 4.55 A
101 R1d R2a R3a 100 4.56 A
102 R1d R2a R3b 91 4.72 A
103 R1d R2a R3c 70 4.64 A
104 R1d R2a R3d 92 5.27 A
105 R1d R2a R3f 50 4.73 A
106 R1e R2a R3i 100 3.54 A
107 R1e R2a R3i 61 4.53 A
108 R1e R2a R3b 97 5.74 A
109 R1e R2a R3d 93 6.02 A
110 R1e R2a R3e 10 6.18 A
111 R1e R2a R3f 62 5.74 A
112 R1f R2a R3b 80 4.55 A
113 R1f R2a R3d 36 5.17 A
114 R1g R2a R3j 100 4.55 A
115 R1g R2a R3k 96 5.36 A
116 R1g R2a R3l 100 6.66 A
117 R1g R2a R3m 100 7.01 A
118 R1g R2a R3n 100 6.39 A
119 R1g R2a R3o 97 4.44 A
120 R1g R2a R3o 95 4.37 A
121 R1g R2a R3p 90 5.40 A
122 R1f R2a R3j 90 4.92 A
123 R1f R2a R3k 93 5.14 A
124 R1f R2a R3n 96 6.84 A
125 R1f R2a R3n 95 7.19 A
126 R1f R2a R3o 72 6.48 A
 
127 R1f R2a R3q 63 2.60 A
128 R1h R2a R3l 79 4.07 A
129 R1h R2a R3m 77 3.52 A
130 R1h R2a R3n 100 4.09 A
131 R1h R2a R3o 54 5.36 A
132 R1h R2a R3g 74 5.50 A
133 R1h R2a R3p 91 3.78 A
134 R1i R2a R3m 79 4.05 A
135 R1i R2a R3r 77.5 1.50 A
136 R1i R2a R3s 69 3.77 A
137 R1i R2a R3t 100 5.26 A
138 R1i R2a R3n 93 5.38 A
139 R1i R2a R3v 71 3.83 A
140 R1j R2a R3m 87 4.79 A
141 R1j R2a R3n 95 5.65 A
142 R1j R2a R3r 78 5.08 A
143 R1j R2a R3s 81 5.65 A
144 R1j R2a R3t 98 5.27 A
145 R1j R2a R3n 93 5.08 A
146 R1j R2a R3v 99 4.92 A
147 R1b R2a R3m 90 4.92 A
148 R1b R2a R3n 45 5.10 A
149 R1b R2a R3r 97 5.17 A
150 R1b R2a R3s 89 5.19 A
151 R1b R2a R3t 82 5.54 A
152 R1b R2a R3n 95 5.63 A
153 R1b R2a R3v 62 6.39 A
154 R1a R2b R3b 95 6.73 A
155 R1a R2b R3d 100 7.49 A
156 R1b R2b R3b 97 6.37 A
157 R1b R2b R3d 97 5.00 A
158 R1c R2b R3w 16.5 7.47 A
159 R1c R2b R3b 98.5 5.27 A
160 R1c R2b R3d 99 5.01 A
161 R1c R2b R3g 40 4.09 A
162 R1d R2b R3b 70.5 4.72 A
163 R1d R2b R3d 69 5.74 A
164 R1d R2b R3g 95 5.19 A
165 R1e R2b R3w 80 4.62 A
166 R1e R2b R3b 100 4.28； A
167 R1e R2b R3d 100 4.62 A
168 R1e R2b R3g 63 4.28 A
169 R1f R2b R3d 97 4.44 A
170 R1f R2b R3j 100 4.37 A
171 R1f R2b R3k 91 4.62 A
172 R1f R2b R3l 97 4.18 A
173 R1f R2b R3m 65 4.07 A
174 R1f R2b R3x 91 4.64 A
175 R1f R2b R3q 54 4.99 A
176 R1h R2b R3j 85 6.94 A
177 R1h R2b R3k 100 6.09 A
178 R1h R2b R3l 100 4.92 A
179 R1h R2b R3m 92 4.53 A
180 R1h R2b R3x 90 5.19 A
181 R1i R2b R3m 83 4.61 A
 
182 R1i R2b R3p 15 1.69 A
183 R1i R2b R3r 100 4.09 A
184 R1i R2b R3s 100 1.69； A
185 R1i R2b R3t 96 4.18 A
186 R1i R2b R3u 100 4.46 A
187 R1i R2b R3v 100 4.94 A
188 R1j R2b R3m 97 1.71 A
189 R1j R2b R3p 98 1.69 A
190 R1j R2b R3r 84 2.07 A
191 R1j R2b R3s 100 2.26 A
192 R1j R2b R3t 100 1.69 A
193 R1j R2b R3u 70 2.26 A
194 R1j R2b R3v 100 1.6 A
195 R1j R2b R3g 100 3.00 A
196 R1a R2c R3w 100 4.41 A
197 R1a R2c R3a 50 0.55 A
198 R1a R2c R3b 96 1.78 A
199 R1a R2c R3c 58 1.69 A
200 R1a R2c R3d 95 2.35 A
201 R1a R2c R3f 32 2.26 A
202 R1a R2c R3g 6 4.14 A
203 R1b R2c R3b 100 3.94 A
204 R1b R2c R3d 100 4.75 A
205 R1b R2c R3f 32 4.9 A
206 R1b R2c R3i 83 1.8 A
207 R1c R2c R3w 77 1.69 A
208 R1c R2c R3a 44 2.17 A
209 R1c R2c R3b 99 4.33 A
210 R1c R2c R3c 43 2.26 A
211 R1c R2c R3d 93 3.34 A
212 R1d R2c R3c 94 4.18 A
213 R1d R2c R3d 90 5.36 A
214 R1d R2c R3e 15 2.17 A
215 R1d R2c R3f 91 1.89 A
216 R1e R2c R3i 100 1.78 A
217 R1e R2c R3w 97 4.55 A
218 R1e R2c R3a 80 6.20 A
219 R1e R2c R3b 94 3.25 A
220 R1e R2c R3c 62 4.09 A
221 R1e R2c R3d 91 4.35 A
222 R1e R2c R3f 37 4.48 A
223 R1f R2c R3b 100 4.83 A
224 R1f R2c R3d 96 5.28 A
225 R1g R2c R3j 100 1.78 A
226 R1g R2c R3k 100 4.00 A
227 R1g R2c R3i 100 4.00 A
228 R1g R2c R3m 100 5.74 A
229 R1g R2c R3x 100 3.73 A
230 R1g R2c R3o 100 5.10 A
231 R1g R2c R3q 100 4.09 A
232 R1g R2c R3p 98 5.56 A
233 R1g R2c R3r 95 6.55 A
234 R1f R2c R3j 88 6.39 A
235 R1f R2c R3k 85 5.13 A
236 R1f R2c R3l 89 4.78 A
 
237 R1f R2c R3m 94 3.82 A
238 R1f R2c R3x 84 4.09 A
239 R1f R2c R3o 98 3.08 A
240 R1f R2c R3q 98 3.54 A
241 R1f R2c R3p 94 3.73 A
242 R1h R2c R3j 100 3.91 A
243 R1h R2c R3k 86 5.36 A
244 R1h R2c R3l 98 4.83 A
245 R1h R2c R3m 96 2.35 A
246 R1h R2c R3x 100 5.28 A
247 R1f R2c R3r 88 5.13 A
248 R1h R2c R3o 97 4.78 A
249 R1h R2c R3q 98 4.88 A
250 R1h R2c R3p 98 4.53 A
251 R1h R2c R3q 100 4.68 A
252 R1i R2c R3m 91 4.73 A
253 R1i R2c R3p 100 4.88 A
254 R1i R2c R3s 98 4.73 A
255 R1i R2c R3t 82 5.37 A
256 R1i R2c R3u 100 6.50 A
257 R1i R2c R3v 52 5.18 A
258 R1j R2c R3m 92 5.23 A
259 R1j R2c R3p 98 5.03 A
260 R1j R2c R3r 4 5.18 A
261 R1j R2c R3s 100 5.28 A
262 R1j R2c R3t 94 5.13 A
263 R1j R2c R3u 100 5.0；0 A
264 R1j R2c R3v 100 6.39 A
265 R1j R2c R3g 71 4.99 A
266 R1b R2c R3m 100 4.83 A
267 R1b R2c R3p 98 6.50 A
268 R1b R2c R3r 100 4.92 A
269 R1b R2c R3s 63 5.14 A
270 R1b R2c R3t 95 6.84 A
271 R1b R2c R3u 91 7.19 A
272 R1b R2c R3v 95 6.48 A
273 R1b R2d R3i 55 2.60 A
274 R1b R2d R3w 11 3.52 A
275 R1b R2d R3a 48 3.75 A
276 R1b R2d R3b 48 5.36 A
277 R1b R2d R3d 85 5.50 A
278 R1b R2d R3e 11 3.78 A
279 R1b R2d R3f 46 4.05 A
280 R1f R2d R3i 73 1.50 A
281 R1f R2d R3w 21 3.77 A
282 R1f R2d R3b 81 5.26 A
283 R1f R2d R3d 91 5.38 A
284 R1f R2d R3f 78 3.83 A
285 R1g R2d R3j 100 4.79 A
286 R1g R2d R3k 100 5.65 A
287 R1g R2d R3l 100 5.08 A
288 R1g R2d R3m 100 5.65 A
289 R1g R2d R3o 100 5.27 A
290 R1g R2d R3r 100 5.08 A
291 R1f R2d R3j 72 4.92 A
 
292 R1f R2d R3l 100 5.08 A
293 R1f R2d R3x 28 5.10 A
294 R1f R2d R3o 25 5.17 A
295 R1f R2d R3r 100 5.19 A
296 R1h R2d R3k 72 5.54 A
297 R1j R2d R3p 56 5.63 A
298 R1j R2d R3r 66 5.10 A
299 R1j R2d R3t 42 6.73 A
300 R1j R2d R3u 100 7.49 A
301 R1j R2d R3v 100 6.37 A
302 R1b R2d R3r 5 5.00 A
303 R1b R2d R3u 100 7.47 A
304 R1c R2a R3b 100 5.27 A
305 R1e R2a R3w 88 4.72 A
306 R1a R2a R3y 64 4.61 A
307 R1b R2a R3h 95 1.69 A
308 R1b R2a R3w 13 4.09 A
309 R1b R2a R3a 76 1.69 A
310 R1b R2a R3f 59 4.18 A
311 R1c R2a R3y 90 4.46 A
312 R1e R2a R3z 84 4.94 A
313 R1f R2a R3i 100 1.71 A
314 R1f R2a R3w 72 1.69 A
315 R1f R2a R3a 64 2.07 A
316 R1f R2a R3e 82 2.26 A
317 R1f R2a R3f 98 1.69 A
318 R1i R2a R31 42 2.26 B
319 R1i R2a R32 78 1.60 B
320 R1j R2a R32 56 3.00 B
321 R1a R2b R33 70 4.41 A
322 R1a R2b R3f 90 0.55 A
323 R1b R2b R3w 94 1.78 B
324 R1b R2b R3c 69 1.69 B
325 R1b R2b R3e 12 2.35 B
326 R1d R2b R3i 98 2.26 B
327 R1d R2b R3z 78 4.14 A
328 R1d R2b R3w 82 2.33 B
329 R1e R2b R3z 66 4.75 A
330 R1e R2b R3c 81 4.9 B
331 R1f R2b R3i 100 1.8 B
332 R1f R2b R3w 91 1.69 B
333 R1f R2b R3c 93 2.17 B
334 R1a R2c R3z 52 4.33 A
335 R1b R2c R3i 98 2.26 B
336 R1b R2c R3a 28 3.34 B
337 R1d R2c R3z 60 4.18 A
338 R1e R2c R3z 23 4.73 A
339 R1f R2c R3i 100 2.17 B
340 R1f R2c R3z 87 1.89 A
341 R1f R2c R3c 100 2.35 B
342 R1f R2c R3f 48 4.55 B
343 R1b R2d R3s 50 6.20 A
344 R1a R2b R3i 22 3.25 A
345 R1a R2b R3w 100 4.09 A
346 R1a R2c R3e 34 4.35 A
 
347 R1b R2a R3e 53 4.48 A
348 R1f R2a R3c 76 1.78 A
349 R1b R2b R3i 85 1.48 B
350 R1b R2b R3a 19 1.78 B
351 R1c R2a R3g 41 5.74 A
352 R1d R2a R3w 80 3.73 A
353 R1h R2d R3x 46 5.13 A
354 R1b R2a R3d 62 5.00 A
355 R1i R2b R32 53 1.41 B
356 R1j R2b R32 75 1.67 B
357 R1b R2b R32 41 1.72 8
358 R1b R2b R3m 52 4.88 A
359 R1b R2b R3r 84 4.49 A
360 R1b R2b R3s 64 5.57 A
361 R1b R2b R3t 63 6.87 A
362 R1b R2b R3u 100 7.13 A
363 R1b R2b R3v 51 6.44 A
364 R1i R2c R32 100 59 B
365 R1j R2c R32 42 3.36 B
366 R1b R2c R32 60 4.1 A
367 R1j R2d R32 7 4.14 A
368 R1b R2d R32 25 4.53 A
369 R1a R2e R3c 87 4.26 A
370 R1c R2e R3a 85 4.46 A
371 R1h R2e R3o 53 4.73 A
372 R1i R2e R3v 100 5.57 A
373 R1k R2b R3b 25 5.19 A
374 R1l R2b R3b 95 5.28 A
375 R1l R2b R3d 100 5.38 A
376 R1m R2b R3d 50 4.73 A
377 R1n R2b R3k 53 4.55 A
378 R1k R2c R3b 72 5.36 A
379 R1k R2c R3d 54 5.56 A
380 R1k R2c R3u 74 7.68 A
381 R1b R2f R3i 47 4.48 A
382 R1b R2f R3b 90 5.68 A
383 R1b R2f R3d 84 5.78 A
384 R1f R2f R3i 69 4.28 A
385 R1i R2f R3b 83 5.58 A
386 R1f R2f R3d 89 5.68 A
387 R1g R2f R3m 45 5.68 A
388 R1f R2f R3o 66 5.48 A
389 R1f R2f R3p 32 5.27 A
390 R1h R2f R3k 59 6.28 A
391 R1h R2f R3l 91 5.65 A
392 R1h R2f R3p 97 5.82 A
393 R1h R2f R3r 97 5.01 A
394 R1j R2f R3m 81 5.28 A
395 R1j R2f R3p 91 5.78 A
396 R1j R2f R3t 92 6.78 A
397 R1j R2f R3u 99 7.33 A
398 R1j R2f R3v 100 6.63 A
399 R1b R2f R3p 89 5.91 A
400 R1b R2f R3s 82 6.18 A
401 R1b R2f R3t 100 7.03 A
 
402 R1b R2f R3u 88 7.83 A
403 R1l R2b R3i 54 4.4 A
404 R1c R2e R3i 70 3.82 A
405 R1l R2a R3c 39 4.46 B
406 R1l R2c R3z 69 4.18 A
407 R1f R2f R33 21 10.48 A
408 R1h R2f R3m 58 5.58 A
409 R1h R2f R3x 92 5.60 A
410 R1i R2f R3g 73 6.2 A
411 R1b R2f R3m 46 5.68 A
412 R1k R2b R3r 50 5.14 A
413 R1k R2b R3s 54 6.05 A
414 R1k R2b R3t 88.5 7.15 A
415 R1k R2b R3u 100 7.35 A
416 R1k R2b R3v 100 6.79 A
表3 半乳糖醇库的官能团
Figure C03807375D00461
Figure C03807375D00471
表3 中化合物的HPLC方法
方法A
 
时间 H<sub>2</sub>O％ MeCN％ 流速ml/min
0 100 0 2
2 100 0 2
10 40 60 2
12 0 100 2
Agilent SB Zorbax C18 4.6×50毫米(5微米，
Figure C03807375D00472
LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸
方法B
 
时间 H<sub>2</sub>O％ MeCN％ 流速ml/min
0 100 0 2
1 100 0 2
7 65 35 2
8 0 100 2
9 0 100 2
Agilent SB Zorbax Phenyl 4.6×150毫米(5微米)
LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸
最终库的三种化合物的 1 H-NMR数据
化合物(238)
δH(400MHz；CDCl3)1.01(3H，t，J7.0Hz)，2.49(2H预期)，2.95(1H，t，J10.9Hz)，3.30-3.80(6H预期)，3.90(1H，m)，4.00(1H，dd，J10.6Hz和J5.4Hz)，4.63(1H，br.s)，4.75(1H，dd，J9.4Hz和J3.4Hz)，6.00(1H，d，J6.4Hz)，6.16(1H，t，J5.8Hz)，7.55(1H，t，J7.8Hz)，8.02(2H，t，J6.4Hz)，8.25(1H，d，J10.0Hz)和8.33(1H，d，J1.2Hz)。
化合物200
δH(400MHz；CDCl3)0.94(3H，t，J7.0Hz)，1.07(2H，t，J6.8Hz)，2.30-2.40(4H预期)，2.49(2H预期)，2.60-3.00(4H预期)，3.30-3.85(4H预期)，3.91-4.10(2H，m)，4.44(1H，dd，J9.8Hz和J4.2Hz)，4.49(1H，br.s)，6.57(2H，m)，6.75(2H，dd，J8.6Hz和J1.8Hz)，7.02(1H，t，J7.7Hz)，7.66(2H，d，J8.4Hz)，7.78(2H，dd，J14.8Hz和J8.4Hz)，8.22(1H，q，J11.6Hz和J5.6Hz)，9.2(1H，s)和9.94(1H，d，J9.2Hz)。
化合物159
δH(400MHz；CDCl3)2.30-2.90(6H预期)，3.05-3.46(7H预期)，3.59(2H，m)，3.80(2H，m)，3.93(1H，m)，4.21(1H，dd，J8.8Hz和J4.4Hz)，4.49(1H，t，J6.0Hz)，4.77(1H，d，J4.8Hz)，6.64(1H，dd，J6.4Hz和J2.0Hz)，6.87(1H，m)，6.98(2H，dd，J8.6Hz和J2.6Hz)，7.20(2H，dt，J5.4Hz和J2.2Hz)，7.74(1H，dd，J20.4Hz和J9.2Hz)，8.34(1H，t，J5.6Hz)，9.11(1H，d，J11.6Hz)和9.60(1H，br.s)。
实施例3：1，5-脱水-2-叠氮基-3-O-苯甲酰基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅 烷基)-2-脱氧-D-葡糖醇的合成
Figure C03807375D00492
3-a.一般方法8；3-b.一般方法17；3-c.一般方法4；3-d.一般方法5；3-e.一般方法18；3-f.一般方法19。
实施例4：1，5-脱水-2-叠氮基-3-O-苯甲酰基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅 烷基)-2-脱氧-D-葡糖醇的合成
Figure C03807375D00501
4-a.葡糖醇结构单元6的O-和N-脱保护，形成葡糖醇423
根据一般方法16合成化合物423，87.2％收率(0.837克)。[M+H]+＝282.30；经ELSD 98％纯度。
4-b.从结构单元423形成2-脱氧-2-叠氮基葡糖醇结构单元5
根据一般方法17中所述的程序形成结构单元5；[M+H]+＝308.1；经ELSD 98％纯度。
Rt＝4.62分钟(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50毫米(5微米，
Figure C03807375D0050153944QIETU
)；LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸)梯度如下：
时间(分钟)    水％     CH3CN％    流速ml/min
0.00          90.0     10.0       1.500
1.00          90.0     10.0       1.500
7.00          0.0      100.0      1.500
12.00         0.0      100.0      1.500
20.00         0.0      100.0      1.500
4-c.从结构单元5三步制备结构单元421
使化合物421经历一般方法18中所述的条件。然后使该反应的产物直接经历一般方法3中所述的条件。最后使该物质经历一般方法19中所述的条件，得到白色固体5，纯化后收率为69％；[M+H]+＝294.6。
Rt＝3.52分钟(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50毫米(5微米，
Figure C03807375D0050153944QIETU
)；LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸)梯度如下：
时间(分钟)    水％     CH3CN％     流速ml/min
0.00          90.0     10.0        2.00
1.00          90.0     10.0        2.00
7.00          0.0      100.0       2.00
12.00         0.0      100.0       2.00
13.00         90.0     10.0        2.00
15.00         90.0     10.0        2.00
4-d.结构单元421的甲硅烷基保护，形成结构单元422
根据一般方法19中所述的程序形成化合物422，收率87％，[M+H]+＝532.3；经ELSD纯度为100％。
Rt＝6.84分钟(Agilent SB Zorbax C184.6×50毫米(5微米，
Figure C03807375D0050153944QIETU
)；LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸)梯度如下：
时间(分钟)   水％     CH3CN％     流速ml/min
0.00         90.0     10.0        2.00
1.00         90.0     10.0        2.00
7.00         0.0      100.0       2.00
14.00        0.0      100.0       2.00
15.00        90.0     10.0        2.00
化合物422的光谱分析；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.99(s，9H)，2.99(d，J＝3.76Hz，1H)，3.21(t，J＝11.1，11.5Hz，1H)，3.31-3.34(m，1H)，3.65-3.72(m，1H)，3.75-3.82(m，1H)，3.82-3.89(m，2H)，4.02(dd，J＝5.4，11.5Hz，1H)，5.11(t，J＝9.2，9.7Hz，1H)，7.28-7.43(m，8H)，7.51-7.55(m，1H)，7.58-7.56(m，2H)，8.02-8.06(m，2H)。
实施例5：制备葡糖醇肽模拟物库的一般合成途径
Figure C03807375D00521
5-a.将葡糖醇结构单元422与三氯乙酰亚胺酯衍生化的王氏树脂偶 联，得到424
根据一般方法20中概括的程序制备结构单元树脂缀合物
5-b.除去苯甲酰基形成425
根据一般方法21制备由424号表示的化合物。
5-c.在3位烷基化缀合物425，得到树脂结构单元426
使由425号代表的化合物经历一般方法22中所述的条件，得到化合物426。
5-d.除去TBDPS基团
使由426表示的树脂经历一般方法23中所述的条件。
5-e.在6位烷基化提供
如一般方法22所述烷基化由427表示的树脂键合化合物。
5-f.还原叠氮基提供
使由428表示的树脂键合化合物经历如一般方法24所述的条件。
5-g.N-酰化
使由429表示的树脂经历一般方法25中所述的条件：方法1，或者经历一般方法22中所述的条件：方法2。
5-h.硝基的还原
如果需要，根据一般方法26中所述的程序，将侧臂上的取代基硝基还原成胺。
5-i.Fmoc保护基的脱保护
如果需要，根据一般方法27中所述的程序，将侧臂上的保护基脱保护。
5-j.氨基的脒基化
如果需要，根据一般方法28中所述的程序，将侧臂上的氨基取代基脒基化。
5-k.从树脂上裂解终产物
根据一般方法29中所述的程序，从树脂上裂解终产物。终产物用HPLC-MS纯化(参见表4)。
5-l.Me酯的水解
如果需要，单独用LiOH(0.5摩尔)的MeOH/水(1/1)(pH～14)溶液将由431表示的裂解混合物处理一周。真空除去溶剂，并且用HPLC纯化残余物。
表4：葡糖醇化合物库
 
化合物号 R1 R2 R3 M+H 纯度(％) Rt 产量mg   收率<sup>2</sup>％
432 R1a R2a R3a 509.1 85.8ELSD 3.71 14.1 53.9
433 R1c R2b R3b 507.2 63.6UV 3.38 4.9 18.7
434 R1d R2b R3c 555.2 77.9UV 4.04 14.1
435 R1d R2b R3d 541.1 3.62 8.6 30.9
436 R1a R2c R3a 369.1 73.2ELSD 0.86 9.6 50.5
437 R1b R2c R3c 453.2 80-UV 3.18
438 R1b R2c R3d 439.1 2.52 1.6 7.1
439 R1e R3b R3a 487.1 63.8-UV 2.55 12.9 51.6
440 R1f R3b R3a 446.1 .65-UV 2.39 3.6 15.7
1UV表示紫外检测的纯度，ELSD表示由电子光散射检测的纯度。
2从整个固相工序计算的收率；使用140毫克树脂制备每种化合物；
换算是0.368毫摩尔/克，因此原料的量是0.0515摩尔。
表4的侧臂：
Figure C03807375D00542
表4中化合物的HPLC方法：
(Agilent SB Zorbax C18 4.6×50毫米(5微米，
Figure C03807375D0050153944QIETU
)LC流动相：乙腈：水0.1％甲酸)梯度如下：
时间(分钟)  水％   CH3CN％   流速ml/min
0.00        95.0   5.0       2.00
1.00        95.0   5.0       2.00
7.00        0.0    100.0     2.00
12.00       0.0    100.0     2.00
13.00       95.0   5.0       2.00
15.00       95.0   5.0       2.00
实施例7：蒜糖醇结构单元合成
Figure C03807375D00551
7-a.3-O-三氟甲磺酸葡糖醇(3-O-Triflate Glucitol)441的合成
在无水DCM(7.0毫升)中溶解化合物419(300毫克，1.08毫摩尔)和对称的可力丁(0.22毫升，1.65毫摩尔)，然后将溶液冷却至-25℃。向该溶液中注入三氟甲磺酸酐(0.27毫升，1.65毫摩尔)的DCM(2.77毫升)溶液，并且使反应进行过夜。将溶液浓缩至干，将残余物溶解在DCM(15毫升)中，然后用0.5摩尔HCl洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，并且真空除去溶剂，得到产物441(339毫克，90.3％)。
7-b.在C-3位反转葡糖醇单元，形成蒜糖醇单元442
向化合物441(4.089毫摩尔)的DMF(7毫升)溶液中加入LiOBz(1.794毫摩尔)的DMF(7毫升)溶液。使反应在室温下进行过夜。真空除去溶剂，并且将所得残余物再溶解在EtOAc中。然后用H2O洗涤溶液，收集有机层，用MgSO4干燥，过滤，并且真空除去溶剂，得到蒜糖醇单元442(74.1％收率)。
7-c.裂解亚苄基环系统，得到蒜糖醇单元443
根据一般方法18中所述的程序制备化合物443。
7-d.分别(Differentially)保护的1，5-脱水蒜糖醇结构单元的形成
根据一般方法19所述的程序制备化合物444。
表5：蒜糖醇结构单元444合成中的中间体和最终化合物的分析数据
Figure C03807375D00562
实施例8：使用H-阿洛糖结构单元的原型库
Figure C03807375D00571
8-a.使蒜糖醇结构单元444与三氯乙酰亚胺酯衍生化的王氏树脂偶 联，得到445
根据一般方法20中概括的程序制备结构单元-树脂缀合物。
8-b.除去苯甲酰基，形成446
根据一般方法21从前体445制备化合物446。
8-c.在3位烷基化缀合物446，得到树脂-结构单元447
使由446表示的化合物经历如一般方法22所述的条件，得到化合物447。
8-d.除去TBDPS基团
使由447表示的化合物经历如一般方法23所述的条件。
8-e.在6位烷基化
如一般方法22所述烷基化由448表示的树脂键合化合物。
8-f.叠氮基的还原
使由449表示的树脂键合化合物经历如一般方法24所述的条件。
8-g.N-酰化
使由450表示的树脂经历一般方法25中所述的条件：方法1，或者经历一般方法25中所述的条件：方法2。
8-h.硝基的还原
如果需要，根据一般方法26中所述的程序，将侧臂上的取代基硝基还原成胺。
8-i.Fmoc保护基的脱保护
如果需要，根据一般方法27中所述的程序，将侧臂上的Fmoc保护基脱保护。
8-j.氨基的脒基化
如果需要，根据一般方法28中所述的程序，将侧臂上的氨基取代基脒基化。
8-k.从树脂上裂解终产物(14-终产物)
根据一般方法29中所述的程序从树脂上裂解终产物，得到由452表示的化合物。用HPLC-MS纯化终产物。
表6：蒜糖醇基结构单元中间体和终产物的结构和分析数据
 
化合物 R1 R2 R3 R4 Exp.Mol.M+H
453 N<sub>3</sub> Bz H TBDPS 532.27
454 N<sub>3</sub> H H TBDPS 428.20
455 N<sub>3</sub> 对氯苄基 H TBDPS 552.25
456 N<sub>3</sub> 对氯苄基 H H 314.1
457 N<sub>3</sub> 对氯苄基 H 对氯苄基 无数据
458 N<sub>3</sub> 对氯苄基 H 2-萘基 454.27
459 NH<sub>2</sub> 对氯苄基 H p-ClBn 412.20
460 NH<sub>2</sub> 对氯苄基 H 2-萘基 428.20
461 R1a 对氯苄基 H p-ClBn 691.40
462 R1a 对氯苄基 H 2-萘基 707.40
463 R1a 对氯苄基 H 4-甲基联苯基 733.42
464 R1b 对氯苄基 H p-ClBn 719.40
465 R1b 对氯苄基 H 2-萘基 735.50
466 R1b 对氯苄基 H 4-甲基联苯基 747.44
452a R1c 对氯苄基 H p-ClBn 469.26
452b R1c 对氯苄基 H 2-萘基 485.32
452c R1d 对氯苄基 H p-ClBn 497.26
452d R1d 对氯苄基 H 2-萘基 513.37
452f R1e 对氯苄基 H p-ClBn 511.28
452g R1e 对氯苄基 H 2-萘基 527.33
452h R1f 对氯苄基 H p-ClBn 539.31
452i R1f 对氯苄基 H 2-萘基 555.38
452j R1g 对氯苄基 H 4-甲基联苯基 525.30
452k R1c 对氯苄基 H 4-甲基联苯基 511.20
表6的侧臂
Figure C03807375D00591
实施例9：1，5-脱水-3-叠氮基-6-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-2，3-二脱 氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-D-蒜糖 醇的合成
Figure C03807375D00601
9-a.从葡糖醇前体形成氨基蒜糖醇结构单元
根据一般方法6中所述的程序反应化合物5。
9-b.形成甲硅烷基保护的结构单元
根据一般方法18中所述的程序反应化合物453。根据一般方法19中所述的程序反应该反应的产物，得到化合物454。
实施例10：1，5-脱水-3-叠氮基-4-O-苯甲酰基-2，3-二脱氧-2-[(1，3-二甲 基-2，4，6-(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲氨基]-6-O-(4-甲氧基苄 基)-D-葡糖醇的合成
Figure C03807375D00602
10-a.一般方法2；10-b.一般方法3；10-c.一般方法4；10-d.一般方法6；10-e.一般方法33；10-f.一般方法5；10-g.一般方法14。
实施例11：使用半乳糖醇结构单元通过固相技术合成化合物库
Figure C03807375D00611
11-a.一般方法14；11-b.一般方法20；11-c.一般方法21；11-d.一般方法22；11-e.一般方法32；11-f.一般方法25；11-g.一般方法24；11-h.一般方法25；11-i至1从一般方法26-29中(适当)选择。
实施例12：2，5-二氨基-蒜糖醇库的固相合成
12-a.一般方法20；12-b.一般方法23；12-c.一般方法22；12-d.一般方法32；12-e.一般方法25；12-f.一般方法24；12-g.一般方法25；12-h至k从一般方法26-29中(适当)选择。
实施例13：使用二氨基葡糖醇基结构单元通过固相技术合成化合物 库
Figure C03807375D00631
13-a.一般方法20；13-b.一般方法21；13-c.一般方法22；13-d.一般方法31；13-e.一般方法25；13-f.一般方法24；13-g.一般方法25；13-h至k从一般方法26-29中(适当)选择。
实施例14：示例库1的合成
第一部分：在本实施例中，三种不同肽残基的三种不同模拟物(即Phe模拟物1、2和3，Lys模拟物1、2和3，及Trp模拟物1、2和3§)维持它们在骨架上的位置(Phe＝R1，Lys＝R2，Trp＝R3)，但不同的模拟物彼此不同。
第二部分：另外在本实施例中，三种不同肽残基的三种不同模拟物(即Phe模拟物1、2和3，Lys模拟物1、2和3，及Trp模拟物1、2和3§)骨架周围的取代点不同，即Phe模拟物从R1移至R2至R3，以此类推。
Figure C03807375D00641
表8
Figure C03807375D00642
Figure C03807375D00651
§各种骨架取代基Lys、Phe和Trp模拟物1、2和3列在以下表3中。注意到在某些情况中，需要胺保护，这通常通过Boc保护实现。还注意到在某些情况中，需要O-连接的模拟物，并且在其它情况中需要N-连接的模拟物。在O-连接的Lys模拟物的情况中，模拟物作为对位、邻位或间位硝基苄基衍生物得到偶联，并且随后被还原成胺。
表9
Figure C03807375D00652
Figure C03807375D00661
实施例15：葡糖醇N-糖苷结构单元
Figure C03807375D00662
15-a.Ac2O，NaOAc；15-b.一般方法34；15-c.一般方法3；15-d.(a)TBDPS-Cl，1，2-DCE，咪唑；(b)2，2-二甲氧基丙烷，TsOH，MeCN；15-e.(a)苯甲酰氯，吡啶，1，2-DCE，DMAP；(b)MeOH，TsOH，MeCN；15-f.一般方法4；15-g.一般方法13和20；一般方法33。
实施例16：葡糖基N-糖苷结构单元的合成
16-a.一般方法34；16-b.一般方法3；16-c.一般方法4；16-d.一般方法5；16-e.一般方法18；16-f.一般方法19。
实施例17：葡糖基氨基2-脱氧-2-氨基库的合成
Figure C03807375D00681
17-a.2-脱氧-2-氨基葡糖胺的合成
向原料(20.51毫摩尔)的MeOH/DMF(4:1，150毫升)溶液中加入一水合肼(92.2毫摩尔)，并且将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。用～400毫升氯仿稀释溶液，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发溶剂。将粗产物457直接用于下一步骤。
17-b.2-脱氧-2-NHDTPM保护的葡糖胺的合成
根据一般方法30中所述的程序从457反应物形成化合物458。
17-c.在3位烷基化的2-脱氧-2-NHDTPM保护的葡糖胺的合成
根据一般方法7中所述的程序形成化合物459。
17-d.2-脱氧-2-NHDTPM 3-O-烷基葡糖胺的还原开环
将由460表示的衍生物(4.37毫摩尔)的无水DCM(30毫升)溶液冷却至0℃，并且加入44毫升1摩尔BH3的THF(44毫摩尔)溶液和0.43毫升1摩尔二丁基三氟甲磺酸硼(dibutylboron triflate)的DCM(0.43毫摩尔)溶液。在0℃下搅拌反应混合物，并且以1小时的间隔重复加入0.1当量Bu2BOTf，直至t.l.c.(甲苯/EtOAc 1:1)显示完全转化(总共0.5当量Bu2BOTf)。通过在0℃下加入8毫升Et3N和15毫升MeOH终止反应。在蒸发溶剂后，将残余物置于350毫升DCM中，用半饱和盐水洗涤溶液，在棉花上过滤，并且蒸发溶剂，得到含有产物的残余物，将其直接用于下一步骤。
17-e.3-O-烷基葡糖胺的再次氨基保护
根据一般方法30中所述的程序形成化合物461；1H-NMR(CDCl3)：δ 9.92(dd，1H，NH，JNH，2＝9.7Hz，JNH，＝CH＝13.8Hz)，7.88(d，1H，＝CH)，7.75-7.68(m，4H，Ar)，7.35-7.22(m，5H，Ar)，6.95-6.86(m，2H，Ar)，5.08(d，1H，NapCH2，Jgem＝12.1Hz)，4.86(d，1H，PMPCH2，Jgem＝10.5Hz)，4.72(d，1H，PMPCH2)，4.71(d，1H，H-1b，J1，2＝9.2Hz)，4.69(d，1H，NapCH2)，3.95(dd，1H，H-6a，Jgem＝12.2Hz，J5，6a＝1.7Hz)，3.85-76(m，1H，H-6b)，3.81(s，3H，OMe)，3.74(dd，1H，H-4，J3，4＝8.9Hz，J4.5＝9.4Hz)，3.64(dd，1H，H-3，J2，3＝9.3Hz)，3.49(ddd，1H，H-5)，3.22(s，3H，NMe)，3.11(dd，1H，H-2)，3.05(s，3H，NMe)。
17-f.葡糖胺的6位甲基化
根据一般方法7中所述的程序形成化合物462；1H-NMR(CDCl3)：δ 9.92(dd，1H，NH，JNH2＝9.7Hz，JNH＝CH＝13.8Hz)，7.88(d，1H，＝CH)，7.75-7.68(m，4H，Ar)，7.35-7.22(m，5H，Ar)，6.95-6.86(m，2H，Ar)，5.08(d，1H，NapCH2，Jgem＝12.1Hz)，4.86(d，1H，PMPCH2，Jgem＝10.5Hz)，4.72-4.68(m，3H，NapCH2，PMPCH2，H-1)，3.80-3.74(m，3H，H-6a，H-6b，H-4)，3.81(s，3H，OMe)，3.64(dd，1H，H-3，J2，3＝9.3Hz)，3.49(ddd，1H，H-5)，3.22(s，3H，NMe)，3.11(dd，1H，H-2)，3.05(s，3H，NMe)。
17-g.2-脱氧-2-氨基葡糖胺化合物DTPM的除去
根据一般方法8中所述的程序形成化合物463；1H-NMR(CDCl3)：δ 7.78-7.66(m，4H，Ar)，7.43-7.32(m，5H，Ar)，6.86-6.69(m，2H，Ar)，5.48(s，1H，CH-PMP)，5.05(d，1H，NapCH2，Jgem＝11.3Hz)，4.77(d，1H，NapCH2)，4.47(d，1H，H-1b，J1，2＝89Hz)，4.28(dd，1H，H-6a，Jgem＝10.3Hz，J5，6a＝5.5Hz)，3.76-3.65(m，2H，H-6b，H-4)，3，72(s，3H，OMe)，3.49(dd，1H，H-3，J2，3＝9.0Hz，J3，4＝9.0Hz)，3.46(ddd，1H，H-5)，2.75(dd，1H，H-2)。
17-h.2-脱氧-2-N-酰基葡糖胺的合成
根据一般方法31中所述的程序合成化合物464。
17-i.端基异构叠氮化物的溶液相还原
根据一般方法13中所述的程序合成化合物465。
17-j.葡糖氨基衍生物的1-N-酰基衍生物的形成
根据一般方法31中所述的程序合成化合物466。
17-k.从2-脱氧-2-N-酰基葡糖胺衍生物除去Boc保护基
在10毫升含20％TFA的DCM中溶解粗467(～0.21毫摩尔)，并且在室温下搅拌10分钟。蒸发溶剂并且在高真空下干燥残余的浆液。在DCM中再溶解，并用1M KOH洗涤，在棉花上过滤，蒸发并通过柱色谱(洗脱剂：DCM/MeOH 10:1，1％ Et3N)纯化，得到产物(用于形成化合物469、470、471)。两步收率通常为35％。
17-1.溶液相脒基化(仅用于形成化合物472)
向粗467(最多0.22毫摩尔)的无水DMF溶液中加入89毫克(0.44毫摩尔)3，5-二甲基吡唑-1-羧咪硝酸盐(carboxamidine nitrate)和84微升(0.48毫摩尔)DIPEA，并且将反应混合物搅拌3小时。蒸发溶剂并且在高真空下干燥残余物，得到280毫克含有所需产物的混合物。使用制备HPLC纯化，得到8毫克纯产物472。
Figure C03807375D00711
 
化合物 R1 R2 R3 分子离子
469 萘基 苯基 H [M+H]<sup>+</sup>＝522.33
470 萘基 4-氯苯基 H [M+H]<sup>+</sup>＝556.1
471 萘基 苄基 H [M+H]<sup>+</sup>＝536.36
472 4-氯苄基 α-萘基 C(NH)NH<sub>2</sub> [M+H]<sup>+</sup>＝598.39
实施例18：酰胺C-糖苷1的合成
Figure C03807375D00712
条件：(i)NaOMe/MeOH；(ii)丙酮，NBS；(iii)三氯乙腈，碳酸钾，DCM；(iv)TMS-CN，TMS-Otf，DCM；(v)NaOH/H2O2；(vi)(a)TMS-CH2N2；(b)对甲氧基苯甲醛二甲基缩醛CSA，MeCn，DMF；(vii)(a)LiOH，H2O，THF；(b)HBTU，DIPEA，DMF，R1-NH2；(viii)苯甲酰氯，吡啶，1，2-DCE，DMAP；(TsOH，MeOH，MeCN，H2O；(x)TBDPS-Cl，咪唑，1，2-DCE。
实施例19：烯丙基C-糖苷的合成
Figure C03807375D00721
条件：(i)Tf2O，吡啶，DCM；(b)NaN3，DMF；(ii)丙酮，H+；(iii)Ac2O，吡啶；(iv)六甲基二硅氮烷，I2，CH3-S-S-CH3；(v)NaOMe/MeOH；(vi)TsOH，α，α-二甲氧基甲苯，MeCN；(vii)苯甲酰氯，1，2-DCE，吡啶，DMAP；(viii)TsOH，MeOH，H2O，MeCN；(ix)TBDPS-Cl，咪唑，1，2-DCE；(x)TMS-烯丙基，TMS-OTf，DCM。
实施例20：多种C-糖苷的合成
Figure C03807375D00731
*苯二酰亚氨基硫代糖苷I的Ramburg-Backlund重排得到外型亚甲基化合物II。然后可以将产物转化成多种C-糖苷，糖苷可以进一步加工成28例示的结构单元。该反应途径提供在端基异构位置具有多个烷基或芳香侧链的C-糖苷。条件：(i)臭氧，(ii)KOH，CCl4，(iii)BH3，HOOH，H2/Pd；(iv)H2Pd；(v)ArX，Pd(0)，H2/Pd；(vi)AcSH，AIBN，H2/Pd；(vii)(a)KOH，(b)TfN3，RT，CH2Cl2，MeOH，H2O/cat.CuSO4，90％；(viii)α，α-二甲氧基甲苯，TsOH，MeCN/MeOH；(ix)BzCl，吡啶，(x)MeOH/MeCN/H2O，TsOH；(xi)TBDPS-Cl，吡啶。
实施例21：呋喃核糖基叠氮化物结构单元的合成
Figure C03807375D00741
21-a.1-叠氮基-2，3，5-三乙酰基核糖506
在室温下向1，2，3，5-四乙酰基核糖505(0.189摩尔)的无水DCM(480毫升)溶液中加入三甲基甲硅烷基叠氮化物(0.211摩尔)，接着加入无水SnCl4(9.40毫摩尔)的无水DCM(60毫升)溶液。将所得无色溶液在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠洗涤溶液。干燥(MgSO4)合并的有机萃取液，并真空除去溶剂，得到无色油状物，100％。
21-b.1-叠氮基核糖507
根据一般方法1中所述的程序合成该化合物(直接用于下一步骤)。
21-c.1-叠氮基-2，3-亚异丙基核糖508
在室温和氮气下用浓硫酸(16.9毫摩尔)处理1-叠氮基核糖507(0.2摩尔)的无水丙酮(120毫升)和2，2-二甲氧基丙烷(488毫摩尔)溶液。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。用吡啶终止反应，并且真空除去溶剂。将残余物溶解在DCM(500毫升)中，用10％柠檬酸和饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂，得到黄色油状物，用squat柱在硅胶上纯化(20-40％EtOAc/石油醚)，从四乙酸酯505得到黄色油状物508，69％。δH(400MHz；CDCl3)1.32(s，3H，CH3)，1.50(s，3H，CH3)，2.31(dd，J8.0，5.2Hz，1H，OH)，3.67(ddd，J12.4，7.6，4.8Hz，1H，H5a)，3.77(ddd，J12.4，6.2，4.0Hz，1H，H5b)，4.41(dd，J5.2，4.8Hz，1H，H4)，4.52(d，J6.0Hz，1H，H3)，4.77(d，J6.0Hz，1H，H2)，5.54(s，1H，H1)。
21-d.1-叠氮基-2，3-亚异丙基-5′-甲磺酸酯核糖509
在0℃和N2下，于1分钟内向2，3-亚异丙基核糖508(16.5毫摩尔)的无水吡啶(11毫升)悬浮液中加入甲磺酰氯(18.1毫摩尔)。将所得悬浮液在0℃下搅拌2.5小时，然后用水(20毫升)终止，并且用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。用10％柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，并且真空除去溶剂，得到淡黄色油状物，用squat柱在硅胶(20-40％ EtOAc/石油醚)上纯化，得到白色固体，88％。经ELSD，LCMS：>90％，(M-N3)+251。δH(400MHz；CDCl3)1.31(s，3H，CH3)，1.49(s，3H，CH3)，3.09(s，3H，SO2CH3)，4.28(dd，J10.6，6.8Hz，1H，H5a)，4.30(dd，J10.6，6.0Hz，1H，H5b)，4.50(td，J6.1，1.2Hz，2H，H3，H4)，4.72(dd，J6.0，1.3Hz，1H，H2)，5.56(s，1H，H1)。
21-e.1-叠氮基-2，3-亚异丙基-5′-苯二酰亚氨基核糖510
在100℃下将糖衍生物509(14.3毫摩尔)、邻苯二甲酰亚胺钾(18.8毫摩尔)和碘化钠(2.86毫摩尔)的DMF(105毫升)悬浮液加热30分钟，然后冷却至室温，并用水(500毫升)稀释，在冰水浴中冷却。真空过滤收集所得产物，用水洗涤，并在干燥器中用P2O5干燥过夜，得到白色晶体，51％。经ELSD，LCMS：>95％，(2M+H)+711。δH(400MHz；CDCl3)1.29(s，3H，CH3)，1.45(s，3H，CH3)，3.91(dd，J13.9，8.4Hz，1H，H5a)，3.95(dd，J13.9，6.5Hz，1H，H5b)，4.57(t，J6.4Hz，2H，H3，H4)，4.78(d，J5.8Hz，1H，H2)，5.57(s，1H，H1)，7.73(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.74(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.87(d，J3.2Hz，1H，ArH)，7.88(d，J3.2Hz，1H，ArH)。
21-f.1-叠氮基-2，3-亚异丙基-5′-氨基核糖511
用一水合肼(12.0毫摩尔)处理糖衍生物510(8.13毫摩尔)的甲醇(21毫升)溶液，得到淡黄色溶液，将其加热回流2小时。从所得悬浮液中真空除去甲醇，并将残余物溶解在水(40毫升)中，用浓盐酸酸化(至pH1)。真空过滤所得沉淀，并用水洗涤。向滤液中加入固体氢氧化钠(至pH10)，并且用CHCl3萃取产物并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到黄色油状物，93％。LCMS：(M-N3)+＝172；δH(400MHz；CDCl3)1.32(bs，5H，CH3，NH2)，1.50(s，3H，CH3)，2.84(dd，J13.1，6.0Hz，1H，H5a)，2.90(dd，J13.0，8.1Hz，1H，H5b)，4.24(t，J7.0Hz，1H，H4)，4.48(d，J5.8Hz，1H，H3)，4.61(d，J4.8Hz，1H，H2)，5.53(s，1H，H1)。
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Figure C03807375D0077155316QIETU
，H.Kunz，PosterPresentation，20th International Carbohydrate Symposium，Hamburg-Germany，(d)T.Opatz，C.Kallus，T.Wundberg，W.Schmidt，S.Henke，H.Kunz，Poster Presentation，20th International CarbohydrateSymposium，Hamburg-Germany
3.R.Hirschmann，K.C.Nicolaou，S.Pietramico，J.Salvino，E.M.Lealy，W.C.Shakepeare，P.S.Spengler，P.Hamley，A.B.Smith，T.Reisine，K.Raynor，C.Donaldson，W.Vale，L.Maechler，R.M.Freidinger，C.D.Strader，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，12550.

Claims (24)

1、式I的化合物
Figure C03807375C00021
式I
其中，
R1选自氢或-N(Z)Y，其中，
(i)当R1是-N(Z)Y时，那么：
R6和R7是氢；
Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(Y)Z中氮原子的连接点；
Figure C03807375C00022
Z选自氢或X1；
Q选自氢或W；
基团W独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
基团X1独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
基团R2、R3、R4和R5中至少一个选自-OX2或-N(T)Y，并且基团R2、R3、R4和R5中的其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，
条件是：
a.X2不能是另一个糖环、环多醇环，也不能含有另一个糖环，
b.全部X2取代基不能相同，且
c.N(Z)Y或N(T)Y不代表NH2；
(ii)当R1是H时，
R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧；
基团R2、R3、R4和R5中至少两个选自-OX2或-N(T)Y，并且其它基团独立地选自氢、-OH、-OX2、-N(T)Y，其中Y如上定义，T选自氢或X2；并且X2独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，
任选地基团Z和Y组合形成4至10个原子的单环或双环结构；
条件是：
d.X2不能是另一个糖环、环多醇环，也不能含有另一个糖环，
e.全部X2取代基不能相同，且
c.N(Z)Y或N(T)Y不代表NH2。
2、权利要求1的化合物，其中端基异构中心选自α或β构型。
3、权利要求1的化合物，其中基团Z和Y组合形成4至10个原子的单环或双环结构。
4、权利要求3的化合物，其中环结构进一步由X1基团取代。
5、权利要求1的化合物，其中W由选自以下的基团取代：OH、NO、NO2、NH2、N3、卤素、CF3、CHF2、CH2F、腈、烷氧基、芳氧基、脒、胍鎓、羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基、氨基烷基、氨基二烷基、氨基三烷基、氨基酰基、羰基、亚胺、硫酸酯、氨磺酰、磷酸酯、磷酰胺、酰肼、异羟肟酸酯和异羟肟酸。
6、权利要求1的化合物，其中Y是氢。
7、权利要求1的化合物，其中X2由选自以下的基团取代：羧酸、羧酸酯和芳基。
8、权利要求1的化合物，其中基团R2、R3、R4和R5中至少三个选自-OX2或-N(T)Y。
9、权利要求1的化合物，其中R1是氢。
10、权利要求9的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个独立地是-N(T)Y，并且至少一个是-OX2。
11、权利要求9的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少两个独立地是-OX2。
12、权利要求9的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少两个是-N(T)Y。
13、权利要求1的化合物，其中R1是-N(Z)Y。
14、权利要求13的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少一个是-N(T)Y。
15、权利要求13的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少两个是-N(T)Y。
16、权利要求13的化合物，其中R2、R3、R4或R5中至少两个是-OX2。
17、权利要求9的化合物的合成方法，所述方法包括还原式III的合成中间体的步骤，其中
V是溴或氯，
R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧，
R5、R4、R3和R2选自OH、O-酰基、叠氮化物、NH-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基、NH-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧代亚嘧啶-5-基)甲基、NH-苄氧羰基、NH-叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚胺、OX2、N(T)Y和O-保护基，
X2独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，
T是氢或X2，
Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(T)Y中氮原子的连接点；
Figure C03807375C00051
Z选自氢或X1；
Q选自氢或W；
基团W独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
基团X1独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
Figure C03807375C00052
通式III。
18、权利要求17的方法，其中R6和R7一起形成羰基氧，并且R5是O-烷基、O-芳烷基或O-芳基。
19、权利要求17的方法，其中O-保护基包括保护两个相邻氧的缩醛和缩酮。
20、形成权利要求13的化合物的合成方法，所述方法包括还原式IIIa的化合物的步骤：
Figure C03807375C00061
通式IIIa。
21、权利要求1的化合物的组合合成方法，所述方法包括在载体上固定式IV的化合物的步骤，
通式IV
其中，
R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧；
R1选自氢和-N(Z)Y，其中，
当R1是-N(Z)Y时，那么：
Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(Y)Z中氮原子的连接点；
Figure C03807375C00071
Z选自氢或X1；
Q选自氢或W；
基团W独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
基团X1独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
R5、R4、R3和R2选自OH、O-酰基、叠氮化物、NH-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基、NH-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧代亚嘧啶-5-基)甲基、NH-苄氧羰基、NH-叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚胺、OX2、N(T)Y和O-保护基，并且式IV的化合物和载体之间通过R1、R2、R3、R4或R5位任何之一连接，
X2独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基；且
T是氢或X2。
22、权利要求21的方法，其中所述载体选自衍生化的聚苯乙烯、Tentagel、王氏树脂、甲基二苯甲胺共聚(苯乙烯-1或2％-二乙烯基苯)树脂、Rink酰胺树脂、双二氧基二乙醚-聚乙二醇ω-一甲基醚和聚乙二醇。
23、权利要求22的方法，其中所述衍生化的聚苯乙烯是氨甲基聚苯乙烯。
24、权利要求1的化合物的溶液相组合合成方法，所述方法包括烷基化根据权利要求21的式IV的化合物上的自由羟基的步骤，其中，
R6和R7是氢，或者一起形成羰基氧；
R1选自氢和-N(Z)Y，其中，
当R1是-N(Z)Y时，那么：
Y选自氢或以下基团，其中G表示与N(Y)Z中氮原子的连接点；
Figure C03807375C00081
Z选自氢或X1；
Q选自氢或W；
基团W独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
基团X1独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，
R5、R4、R3和R2选自OH、O-酰基、叠氮化物、NH-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亚环己基)乙基、NH-(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧代亚嘧啶-5-基)甲基、NH-苄氧羰基、NH-叔丁氧羰基、邻苯二甲酰亚胺、OX2、N(T)Y和O-保护基，
X2独立地选自1至20个原子的烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基，
T是氢或X2。
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