CN100534988C - 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用 - Google Patents

2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用 Download PDF

Info

Publication number
CN100534988C
CN100534988C CNB02803662XA CN02803662A CN100534988C CN 100534988 C CN100534988 C CN 100534988C CN B02803662X A CNB02803662X A CN B02803662XA CN 02803662 A CN02803662 A CN 02803662A CN 100534988 C CN100534988 C CN 100534988C
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
represents group
resin
syndrome
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB02803662XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1871224A (zh
Inventor
C·穆瓦内
C·萨库尔
C·蒂里奥
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ipsen Pharma SAS
Original Assignee
Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS filed Critical Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Publication of CN1871224A publication Critical patent/CN1871224A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100534988C publication Critical patent/CN100534988C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Thin Film Transistor (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pressure Welding/Diffusion-Bonding (AREA)
  • Chemical Vapour Deposition (AREA)

Abstract

本发明涉及新的2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物，它们的制备方法和它们作为药物的应用，特别是用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症或疾病的用途。所述病症尤其包括肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠-胰腺肿瘤，包括类癌综合征和胃肠道出血。

Description

2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用
本发明涉及新的2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑衍生物及它们的制备方法。这些产物对某些亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，因此具有有用的药理学性质。本发明还涉及作为药物的这些同样的产物、包含它们的药物组合物以及它们在制备用于预期治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病理学状态或疾病的药物中的用途。
生长抑素(SST)是一种环状十四肽，其首次是作为抑制生长激素的物质从丘脑下部被分离出来(Brazeau P.等人，Science 1973，179，77-79)。它在大脑中也起神经递质的作用(Reisine T.等人，Neuroscience 1995，67，777-790；Reisine T.等人，Endocrinology 1995，16，427-442)。分子克隆技术已显示出生长抑素的生物活性直接依赖于与膜连接的一族的五种受体。
生长抑素的不同的生理功能促使人们进行尝试鉴定对作用于生长抑素受体的肽类似物的构效关系的研究，结果发现了5种亚型的受体(Yamada等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，89，251-255，1992；Raynor，K.等人，Mol.Pharmacol.，44，385-392，1993)。目前正在积极研究这些受体的功能。与不同亚型的生长抑素受体的亲和性与下列病症/疾病的治疗有关。第2和第5亚型的活化与对生长激素(GH)的抑制有关并且与对分泌GH的腺瘤(肢端肥大症)和分泌TSH激素的腺瘤的抑制有着更密切的关系。激活第2亚型但不激活第5亚型与分泌催乳素的腺瘤的治疗有关。与各种亚型的生长抑素受体的活化有关的其它适应症是再狭窄、胰岛素和/或胰高血糖素的分泌抑制，特别是糖尿病、高脂血症、胰岛素不敏感性、X综合征(Syndrome X)、血管病、增殖性视网膜病变、黎明现象和肾病；胃酸分泌的抑制，特别是消化性溃疡、肠皮肤瘘和胰皮肤瘘(enterocutaneous andpancreaticocutaneous fistulae)、刺激性结肠综合征、倾倒综合征、水样腹泻综合征、与AIDS有关的腹泻、化疗引发的腹泻、急性或慢性胰腺炎和分泌性胃肠肿瘤；癌症、如肝细胞瘤的治疗；抑制血管生成，治疗炎性疾病如关节炎；异体移植的长期排斥反应；血管成形术；防止移植的血管出血和胃肠道出血。生长抑素的激动剂还可用于减轻患者的体重。
在与生长抑素有关的病症(Moreau J.P.等人，Life Sciences 1987，40，419；Harris A.G.等人，The European Journal of Medicine，1993，2，97-105)中，可提及例如：肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和左-埃综合征)、生长激素释放因子瘤及食道静脉急性出血、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病(癌症，更具体地是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌；纤维变性，更具体地是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性以及鼻纤维变性和化疗引发的纤维变性)和其它治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病以及阿尔茨海默氏症。还可提及骨质疏松。
本发明者发现下述通式(I)的化合物对生长抑素受体具有亲和性和选择性。由于生长抑素及其肽类似物经口服途径的生物利用度通常较差并且具有较低的选择性(Robinson，C.，Drugs of the Future，1994，19，992；Reubi，J.C.等人，TIPS，1995，16，110)，所述化合物-非肽类的生长抑素的激动剂和拮抗剂可有益地用于治疗上面所述的涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症和疾病。所述化合物优选用于治疗肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤，包括类癌综合征。
本发明化合物对应于通式(I)
Figure C0280366200181
其呈外消旋、对映体形式或者所有这些形式的组合形式，其中：
R1表示氨基(C2-C7)烷基、氨基烷基芳基烷基、氨基烷基环烷基烷基、(C1-C15)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)烷基(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基、环己烯基烷基、链烯基、炔基、包含至少两个环(其中至少一个是非芳香的)的碳环芳基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、二-芳基烷基、烷氧基烷基、呋喃基烷基或四氢呋喃基烷基、二烷基氨基烷基、N-乙酰氨基烷基、氰基烷基、烷硫基烷基、芳基羟基烷基、芳烷氧基烷基、4-吗啉基烷基、1-吡咯烷基烷基、1-哌啶基烷基、N-烷基(1-吡咯烷基)烷基、N-烷基哌嗪基烷基或氧(1-吡咯烷基)烷基(oxypyrrolidinoalkyl)，
或者R1表示下面所示的基团之一：
Figure C0280366200182
或者R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10基团；
R2表示可任选取代的碳环或杂环芳基，
或者R2表示下列所示基团之一：
Figure C0280366200191
R3表示烷基、金刚烷基、可任选取代的碳环或杂环芳基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基，
或者R3表示下列所示基团之一：
Figure C0280366200192
或者R3还可表示-CO-R5基团；
R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；
或者
Figure C0280366200193
基团表示通式
Figure C0280366200194
的基团，
其中i表示1-3的整数；
R5表示N(R6)(R7)；
R6表示(C1-C6)烷基、环烷基烷基、羟基烷基、芳氧基烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、芳烷氧基烷基、芳基羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基烷基、链烯基、炔基、环己烯基、环己烯基烷基、烷硫基羟基烷基、氰基烷基、N-乙酰氨基烷基、在芳基上可任选被取代的二-芳基烷基、在芳基上可任选被取代的二-芳基烷基、4-吗啉基烷基、1-吡咯烷基烷基、1-哌啶基烷基、N-烷基(1-吡咯烷基)烷基、氧代(1-吡咯烷基)烷基、四氢呋喃基烷基、N-苄基(1-吡咯烷基)烷基、N-烷基哌嗪基烷基、N-苄基哌嗪基烷基、N-苄基哌啶基烷基或N-烷氧羰基哌啶基，或者R6表示可任选被选自羟基和烷基的基团取代的(C3-C8)环烷基，
或者R6表示下列所示基团之一：
Figure C0280366200201
R7表示H或烷基、羟基烷基、单或二-氨基烷基或者芳烷基；
或者N(R6)(R7)基团表示下面通式的基团：
Figure C0280366200202
其中：
R8表示H、烷基、羟基烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳基、在芳基上可任选被取代的芳烷基、链烯基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、二-芳基烷基、哌啶基、吡咯烷基、羟基、芳基链烯基，
或者R8表示-X-(CH2)b-R9；
R9表示H或烷基、烷氧基、芳氧基、可任选被取代的碳环或杂环芳基、吗啉基、吡咯烷基、烷基氨基或N，N′-(烷基)(芳基)氨基；
X表示CO、CO-NH或SO2；
Y表示CH或N；
a表示1或2；
b表示0-6的整数；
或者N(R6)(R7)基团表示下面通式的基团：
Figure C0280366200211
其中：
Z表示CH、O或S；
c表示0-4的整数；
或者N(R6)(R7)基团表示下列所示基团之一：
Figure C0280366200212
R10表示氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基，
或者R10表示下面所示的基团：
R11表示H；
R12表示H或烷基、(C3-C7)环烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基；
或者本发明化合物是通式(I)化合物的盐。
当通式(I)化合物包含包括取代的芳基或者在芳基上被取代的芳烷基的R1、R2、R3、R4、R6、R8、R9或R12时，所述芳基或芳烷基优选是这样的基团：
-对于R1，当芳基被取代时，其可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)，所述取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳烷氧基或SO2NH2基团。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示亚甲二氧基或亚丙基。
-对于R2，当芳基被取代时，其可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。芳基可被独立地选自下列的取代基取代：卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、链烯基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、SO2N、单或二-烷基氨基、氨基烷基、芳烷氧基或芳基。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示亚甲二氧基、亚乙二氧基或亚丙基。
-对于R3，当一个或多个(源于芳基或芳烷基的)芳基被取代时，根据情况，它们可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。碳环芳基或芳烷基的芳环上可被独立地选自下列的取代基取代1-5次：卤原子和烷基、羟基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、硝基、氰基、叠氮基、单或二-烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、芳烷氧基或芳基。如果合适，两个取代基可相连形成环，例如合在一起表示包含1至3个碳原子的亚烷基二氧基。R3的杂环芳基或芳烷基的环上可被独立地选自卤原子和烷基的基团取代1-2次。
-对于R4，当芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基可被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代。
-对于R6，当一个或多个芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、芳氧基或SO2NH2基团。
-对于R8，当一个或多个芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、氰基、硝基或烷硫基。
-对于R9，当碳环或杂环芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、碳环芳基、羟基、氰基或硝基。
-对于R12，当碳环或杂环芳基被取代时，它可被取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。芳基上可任选存在的取代基独立地选自卤原子和烷基、烷氧基、碳环芳基、芳烷氧基、羟基、氰基或硝基。
除非另有说明，烷基是指包含1-6个碳原子的直链或支链烷基。除非另有说明，环烷基是指包含3-7个碳原子的单环碳环系。除非另有说明，链烯基是指包含1-6个碳原子并且具有至少一个不饱和度(双键)的烷基。除非另有说明，炔基是指包含1-6个碳原子并具有至少一个双不饱和度(三键)的烷基。碳环或杂环芳基是指包含至少一个芳环的碳环或杂环环系，当至少一个环包含杂原子(O、N或S)时的环系被称为杂环。卤代烷基是指其至少一个氢原子(任选所有的氢原子)被卤原子置换的烷基。
烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基和芳烷基分别是指其烷基具有上面所示含义的烷硫基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、链烯基、炔基和芳烷基。
具有1-6个碳原子的直链或支链烷基具体是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基、异己基。环烷基具体是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。碳环或杂环芳基具体是指苯基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二氢化茚基、吲哚基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、邻苯二甲酰亚氨基。碳环或杂环芳烷基具体是指苄基、苯乙基、苯基丙基、苯基丁基、吲哚基烷基、邻苯二甲酰亚氨基烷基、萘基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、苯并噻吩基烷基、吡啶基烷基和咪唑基烷基。
当从化学结构上发出箭头时，所示箭头是指连接点。例如：
通式(I)化合物优选是这样的化合物：
其中R1表示-(CR11)(R12)-CO-R10或者下面所示的基团之一：
Figure C0280366200252
Figure C0280366200261
Figure C0280366200271
Figure C0280366200281
Figure C0280366200291
Figure C0280366200301
R2表示如下基团：
Figure C0280366200302
Figure C0280366200311
Figure C0280366200321
R3表示CO-R5或如下基团之一：
Figure C0280366200331
Figure C0280366200341
R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；
或者
Figure C0280366200342
基团表示通式的基团，
其中i表示1-3的整数；
R5表示如下基团之一：
Figure C0280366200371
Figure C0280366200381
Figure C0280366200391
Figure C0280366200401
Figure C0280366200411
Figure C0280366200421
Figure C0280366200431
Figure C0280366200441
Figure C0280366200451
R10表示下列基团之一
Figure C0280366200462
R11表示H；
R12表示下列基团之一
Figure C0280366200471
应当理解，对于R4，当芳基被取代时，它可被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代1-5次(不包括与分子的其余部分连接的键)。
本发明化合物优选是R4表示H的化合物。
更优选地，本发明的化合物对应于通式(II)
Figure C0280366200472
其中：
·R1表示下列基团之一：
Figure C0280366200481
R2表示下列基团之一
Figure C0280366200482
R3表示下列基团之一
Figure C0280366200483
且R4表示H；
·或者R1还可表示下列基团之一
Figure C0280366200484
R2表示下列基团之一
R3表示COR5，
R4表示H，
且R5表示下列基团之一
·或者最后R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10其中
R10表示基团
R11表示H
并且R12表示基团
Figure C0280366200493
R2表示基团
Figure C0280366200494
R3表示基团
且R4表示H。
本发明还涉及如下化合物，其特征在于对应于如下结构式：
Figure C0280366200501
其中：
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C0280366200503
-R2表示基团
Figure C0280366200504
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200506
且R5表示基团
Figure C0280366200507
-R2表示基团
Figure C0280366200508
且R5表示基团
Figure C0280366200509
-R2表示基团
Figure C02803662005010
且R5表示基团
Figure C02803662005011
-R2表示基团
Figure C0280366200511
并且R5表示基团
Figure C0280366200512
-R2表示基团并且R5表示基团
Figure C0280366200514
-R2表示基团
Figure C0280366200515
并且R5表示基团
Figure C0280366200516
-R2表示基团
Figure C0280366200517
并且R5表示基团
Figure C0280366200518
-R2表示基团
Figure C0280366200519
并且R5表示基因
Figure C02803662005110
-R2表示基团并且R5表示基团
Figure C02803662005112
-R2表示基团
Figure C0280366200521
且R5表示基团
Figure C0280366200522
-R2表示基团
Figure C0280366200523
且R5表示基团
Figure C0280366200524
-R2表示基团
Figure C0280366200525
且R5表示基团
Figure C0280366200526
-R2表示基团
Figure C0280366200527
且R5表示基团
Figure C0280366200528
-R2表示基团
Figure C0280366200529
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200531
且R5表示基团
Figure C0280366200532
-R2表示基团
Figure C0280366200533
且R5表示基团
Figure C0280366200534
-R2表示基团
Figure C0280366200535
且R5表示基团
Figure C0280366200536
-R2表示基团
Figure C0280366200537
且R5表示基团
Figure C0280366200538
-R2表示基团
Figure C0280366200539
且R5表示基团
Figure C02803662005310
-R2表示基团
Figure C02803662005311
且R5表示基团
Figure C02803662005312
-R2表示基团
Figure C02803662005313
且R5表示基团
Figure C02803662005314
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C0280366200542
-R2表示基团
Figure C0280366200543
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200545
且R5表示基团
Figure C0280366200546
-R2表示基团
Figure C0280366200547
且R5表示基团
Figure C0280366200548
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C02803662005410
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C02803662005412
-R2表示基团
Figure C02803662005413
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200551
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200553
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200555
且R5表示基团
Figure C0280366200556
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C0280366200558
-R2表示基团且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C0280366200561
且R5表示基团
Figure C0280366200562
-R2表示基团
Figure C0280366200563
且R5表示基团
Figure C0280366200564
-R2表示基团
Figure C0280366200565
且R5表示基团
Figure C0280366200566
·式
Figure C0280366200567
其中：
-R10表示
Figure C0280366200571
R2表示
Figure C0280366200572
且R3表示
Figure C0280366200573
-R10表示
Figure C0280366200574
R2表示
Figure C0280366200575
且R3表示
Figure C0280366200576
-R10表示R2表示
Figure C0280366200578
且R3表示
Figure C0280366200579
-R10表示R2表示
Figure C02803662005711
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662005713
R2表示且R3表示
Figure C02803662005715
-R10表示
Figure C0280366200581
R2表示
Figure C0280366200582
且R3表示
Figure C0280366200583
-R10表示
Figure C0280366200584
R2表示
Figure C0280366200585
且R3表示
Figure C0280366200586
-R10表示
Figure C0280366200587
R2表示
Figure C0280366200588
且R3表示
Figure C0280366200589
-R10表示
Figure C02803662005810
R2表示
Figure C02803662005811
且R3表示
Figure C02803662005812
-R10表示
Figure C02803662005813
R2表示
Figure C02803662005814
且R3表示
Figure C02803662005815
-R10表示R2表示
Figure C0280366200592
且R3表示
Figure C0280366200593
-R10表示
Figure C0280366200594
R2表示
Figure C0280366200595
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200597
R2表示
Figure C0280366200598
且R3表示
Figure C0280366200599
-R10表示
Figure C02803662005910
R2表示
Figure C02803662005911
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200601
R2表示
Figure C0280366200602
且R3表示
Figure C0280366200603
-R10表示
Figure C0280366200604
R2表示
Figure C0280366200605
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200607
R2表示
Figure C0280366200608
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662006010
R2表示
Figure C02803662006011
且R3表示
Figure C02803662006012
-R10表示
Figure C0280366200611
R2表示
Figure C0280366200612
且R3表示
Figure C0280366200613
-R10表示
Figure C0280366200614
R2表示
Figure C0280366200615
且R3表示
Figure C0280366200616
-R10表示
Figure C0280366200617
R2表示
Figure C0280366200618
且R3表示
Figure C0280366200619
-R10表示
Figure C02803662006110
R2表示
Figure C02803662006111
且R3表示
Figure C02803662006112
-R10表示R2表示
Figure C02803662006114
且R3表示
Figure C02803662006115
-R10表示
Figure C0280366200621
R2表示且R3表示
Figure C0280366200623
-R10表示
Figure C0280366200624
R2表示
Figure C0280366200625
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200627
R2表示
Figure C0280366200628
且R3表示
-R10表示R2表示
Figure C02803662006211
且R3表示
Figure C02803662006212
-R10表示
Figure C02803662006213
R2表示
Figure C02803662006214
且R3表示
Figure C02803662006215
-R10表示R2表示
Figure C02803662006217
且R3表示
Figure C02803662006218
-R10表示
Figure C0280366200631
R2表示
Figure C0280366200632
且R3表示
Figure C0280366200633
-R10表示
Figure C0280366200634
R2表示
Figure C0280366200635
且R3表示
Figure C0280366200636
-R10表示
Figure C0280366200637
R2表示
Figure C0280366200638
且R3表示
Figure C0280366200639
-R10表示
Figure C02803662006310
R2表示且R3表示
Figure C02803662006312
-R10表示
Figure C02803662006313
R2表示
Figure C02803662006314
且R3表示
Figure C02803662006315
或者最后
-R10表示R2表示
Figure C02803662006317
且R3表示
Figure C02803662006318
·式
Figure C0280366200641
其中：
-R10表示R2表示且R3表示
Figure C0280366200644
-R10表示
Figure C0280366200645
R2表示
Figure C0280366200646
且R3表示
Figure C0280366200647
-R10表示
Figure C0280366200648
R2表示
Figure C0280366200649
且R3表示
Figure C02803662006410
-R10表示
Figure C02803662006411
R2表示
Figure C02803662006412
且R3表示
Figure C02803662006413
-R10表示R2表示
Figure C0280366200652
且R3表示
Figure C0280366200653
-R10表示R2表示
Figure C0280366200655
且R3表示
Figure C0280366200656
-R10表示
Figure C0280366200657
R2表示
Figure C0280366200658
且R3表示
Figure C0280366200659
-R10表示R2表示
Figure C02803662006511
且R3表示
Figure C02803662006512
-R10表示R2表示
Figure C02803662006514
且R3表示
Figure C02803662006515
-R10表示
Figure C0280366200661
Figure C0280366200662
且R3表示
Figure C0280366200663
·式
其中：
-R10表示
Figure C0280366200665
R2表示
Figure C0280366200666
且R3表示
Figure C0280366200667
-R10表示R2表示
Figure C0280366200669
且R3表示
Figure C02803662006610
-R10表示
Figure C02803662006611
R2表示
Figure C02803662006612
且R3表示
Figure C02803662006613
-R10表示
Figure C0280366200671
R2表示
Figure C0280366200672
且R3表示
Figure C0280366200673
-R10表示
Figure C0280366200675
R2表示
Figure C0280366200676
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200678
R2表示
Figure C0280366200679
且R3表示
Figure C02803662006710
-R10表示
Figure C02803662006711
R2表示
Figure C02803662006712
且R3表示
Figure C02803662006713
-R10表示
Figure C02803662006714
R2表示且R3表示
Figure C02803662006716
-R10表示
Figure C0280366200681
R2表示且R3表示
Figure C0280366200683
-R10表示
Figure C0280366200684
R2表示
Figure C0280366200685
且R3表示
Figure C0280366200686
-R10表示
Figure C0280366200687
R2表示
Figure C0280366200688
且R3表示
Figure C0280366200689
-R10表示
Figure C02803662006810
R2表示
Figure C02803662006811
且R3表示
Figure C02803662006812
-R10表示
Figure C02803662006813
R2表示
Figure C02803662006814
且R3表示
Figure C02803662006815
-R10表示
Figure C0280366200691
R2表示
Figure C0280366200692
且R3表示
Figure C0280366200693
-R10表示
Figure C0280366200694
R2表示且R3表示
Figure C0280366200696
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200697
R2表示
Figure C0280366200698
且R3表示
Figure C0280366200699
·式
Figure C02803662006910
其中：
-R10表示
Figure C0280366200701
R2表示
Figure C0280366200702
且R3表示
Figure C0280366200703
-R10表示
Figure C0280366200704
R2表示且R3表示
Figure C0280366200706
-R10表示R2表示
Figure C0280366200708
且R3表示
Figure C0280366200709
-R10表示
Figure C02803662007010
R2表示
Figure C02803662007011
且R3表示
Figure C02803662007012
-R10表示R2表示
Figure C02803662007014
且R3表示
Figure C02803662007015
-R10表示
Figure C0280366200711
R2表示
Figure C0280366200712
且R3表示
Figure C0280366200713
-R10表示R2表示
Figure C0280366200715
且R3表示
Figure C0280366200716
-R10表示
Figure C0280366200717
R2表示且R3表示
Figure C0280366200719
-R10表示
Figure C02803662007110
R2表示
Figure C02803662007111
且R3表示
Figure C02803662007112
-R10表示
Figure C02803662007113
R2表示
Figure C02803662007114
且R3表示
Figure C02803662007115
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200721
R2表示且R3表示
Figure C0280366200723
·式
Figure C0280366200724
其中：
-R10表示
Figure C0280366200725
R2表示且R3表示
Figure C0280366200727
-R10表示
Figure C0280366200728
R2表示
Figure C0280366200729
且R3表示
Figure C02803662007210
-R10表示
Figure C0280366200731
R2表示
Figure C0280366200732
且R3表示
Figure C0280366200733
-R10表示
Figure C0280366200734
R2表示
Figure C0280366200735
且R3表示
Figure C0280366200736
-R10表示
Figure C0280366200737
R2表示
Figure C0280366200738
且R3表示
Figure C0280366200739
-R10表示
Figure C02803662007310
R2表示且R3表示
Figure C02803662007312
-R10表示
Figure C02803662007313
R2表示
Figure C02803662007314
且R3表示
Figure C02803662007315
-R10表示
Figure C0280366200741
R2表示
Figure C0280366200742
且R3表示
Figure C0280366200743
-R10表示
Figure C0280366200744
R2表示且R3表示
Figure C0280366200746
-R10表示
Figure C0280366200747
R2表示且R3表示
Figure C0280366200749
-R10表示
Figure C02803662007410
R2表示
Figure C02803662007411
且R3表示
Figure C02803662007412
-R10表示
Figure C02803662007413
R2表示
Figure C02803662007414
且R3表示
Figure C02803662007415
-R10表示
Figure C0280366200751
R2表示且R3表示
Figure C0280366200753
-R10表示R2表示
Figure C0280366200755
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200757
R2表示
Figure C0280366200758
且R3表示
Figure C0280366200759
或者最后
-R10表示
Figure C02803662007510
R2表示
Figure C02803662007511
且R3表示
·式
其中：
-R10表示
Figure C0280366200761
R2表示且R3表示
Figure C0280366200763
-R10表示
Figure C0280366200764
R2表示
Figure C0280366200765
且R3表示
Figure C0280366200766
-R10表示
Figure C0280366200767
R2表示
Figure C0280366200768
且R3表示
Figure C0280366200769
-R10表示
Figure C02803662007610
R2表示
Figure C02803662007611
且R3表示
Figure C02803662007612
-R10表示
Figure C02803662007613
R2表示且R3表示
Figure C02803662007615
-R10表示
Figure C0280366200771
R2表示
Figure C0280366200772
且R3表示
Figure C0280366200773
-R10表示
Figure C0280366200774
R2表示
Figure C0280366200775
且R3表示
Figure C0280366200776
·式
Figure C0280366200777
其中R10表示
Figure C0280366200778
R2表示
Figure C0280366200779
且R3表示
Figure C02803662007710
·式
其中：
-R10表示
Figure C0280366200781
R2表示
Figure C0280366200782
且R3表示
Figure C0280366200783
-R10表示
Figure C0280366200784
R2表示
Figure C0280366200785
且R3表示
Figure C0280366200786
-R10表示
Figure C0280366200787
R2表示
Figure C0280366200788
且R3表示
Figure C0280366200789
-R10表示R2表示
Figure C02803662007811
且R3表示
Figure C02803662007812
-R10表示
Figure C02803662007813
R2表示且R3表示
Figure C02803662007815
-R10表示R2表示
Figure C0280366200792
且R3表示
Figure C0280366200793
-R10表示
Figure C0280366200794
R2表示且R3表示
Figure C0280366200796
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200797
R2表示
Figure C0280366200798
且R3表示
Figure C0280366200799
·式
Figure C02803662007910
其中：
-R10表示
Figure C0280366200801
R2表示且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200804
R2表示
Figure C0280366200805
且R3表示
Figure C0280366200806
-R10表示R2表示
Figure C0280366200808
且R3表示
Figure C0280366200809
-R10表示
Figure C02803662008010
R2表示
Figure C02803662008011
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662008013
R2表示且R3表示
Figure C02803662008015
R10表示
Figure C0280366200811
R2表示
Figure C0280366200812
且R3表示
Figure C0280366200813
-R10表示
Figure C0280366200814
R2表示
Figure C0280366200815
且R3表示
Figure C0280366200816
-R10表示
Figure C0280366200817
R2表示
Figure C0280366200818
且R3表示
Figure C0280366200819
-R10表示
Figure C02803662008110
R2表示
Figure C02803662008111
且R3表示
Figure C02803662008112
-R10表示
Figure C02803662008113
R2表示
Figure C02803662008114
且R3表示
Figure C02803662008115
-R10表示
Figure C0280366200821
R2表示
Figure C0280366200822
且R3表示
Figure C0280366200823
-R10表示
Figure C0280366200824
R2表示
Figure C0280366200825
且R3表示
Figure C0280366200826
-R10表示
Figure C0280366200827
R2表示
Figure C0280366200828
且R3表示
Figure C0280366200829
-R10表示
Figure C02803662008210
R2表示且R3表示
Figure C02803662008212
-R10表示R2表示
Figure C02803662008214
且R3表示
Figure C02803662008215
·式
Figure C0280366200831
其中：
-R10表示
Figure C0280366200832
R2表示
Figure C0280366200833
-R10表示
Figure C0280366200835
R2表示
Figure C0280366200836
且R3表示
Figure C0280366200837
-R10表示
Figure C0280366200838
R2表示
Figure C0280366200839
且R3表示
Figure C02803662008310
-R10表示
Figure C0280366200841
R2表示
Figure C0280366200842
且R3表示
Figure C0280366200843
-R10表示
Figure C0280366200844
R2表示
Figure C0280366200845
且R3表示
Figure C0280366200846
-R10表示
Figure C0280366200847
R2表示
Figure C0280366200848
且R3表示
Figure C0280366200849
-R10表示
Figure C02803662008410
R2表示
Figure C02803662008411
且R3表示
Figure C02803662008412
-R10表示
Figure C0280366200851
R2表示
Figure C0280366200852
且R3表示
Figure C0280366200853
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200854
R2表示且R3表示
·式
Figure C0280366200861
其中：
-R10表示
Figure C0280366200862
R2表示
Figure C0280366200863
且R3表示
Figure C0280366200864
-R10表示
Figure C0280366200865
R2表示且R3表示
Figure C0280366200867
-R10表示
Figure C0280366200868
R2表示
Figure C0280366200869
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200871
R2表示
Figure C0280366200872
且R3表示
Figure C0280366200873
-R10表示
Figure C0280366200874
R2表示
Figure C0280366200875
且R3表示
Figure C0280366200876
-R10表示
Figure C0280366200877
R2表示
Figure C0280366200878
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662008710
R2表示
Figure C02803662008711
且R3表示
Figure C02803662008712
-R10表示
Figure C0280366200881
R2表示
Figure C0280366200882
且R3表示
Figure C0280366200883
-R10表示
Figure C0280366200884
R2表示
Figure C0280366200885
且R3表示
Figure C0280366200886
-R10表示
Figure C0280366200887
R2表示
Figure C0280366200888
且R3表示
Figure C0280366200889
-R10表示
Figure C02803662008810
R2表示
Figure C02803662008811
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662008813
R2表示
Figure C02803662008814
且R3表示
Figure C02803662008815
-R10表示
Figure C0280366200891
R2表示
Figure C0280366200892
且R3表示
Figure C0280366200893
-R10表示
Figure C0280366200894
R2表示
Figure C0280366200895
且R3表示
Figure C0280366200896
-R10表示
Figure C0280366200897
R2表示且R3表示
·式
Figure C02803662008910
其中：
-R10表示R2表示
Figure C0280366200902
且R3表示
Figure C0280366200903
-R10表示
Figure C0280366200904
R2表示
Figure C0280366200905
且R3表示
Figure C0280366200906
-R10表示
Figure C0280366200907
R2表示
Figure C0280366200908
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662009010
R2表示
Figure C02803662009011
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200911
R2表示
Figure C0280366200912
且R3表示
Figure C0280366200913
-R10表示
Figure C0280366200914
R2表示且R3表示
Figure C0280366200916
-R10表示
Figure C0280366200917
R2表示
Figure C0280366200918
且R3表示
-R10表示
Figure C02803662009110
R2表示
Figure C02803662009111
且R3表示
Figure C02803662009112
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200921
R2表示且R3表示
Figure C0280366200923
·式
Figure C0280366200924
其中：
-R10表示
Figure C0280366200925
R2表示且R3表示
Figure C0280366200927
-R10表示
Figure C0280366200928
R2表示
Figure C0280366200929
且R3表示
Figure C02803662009210
-R10表示R2表示
Figure C0280366200932
且R3表示
Figure C0280366200933
-R10表示
Figure C0280366200934
R2表示
Figure C0280366200935
且R3表示
Figure C0280366200936
-R10表示
Figure C0280366200937
R2表示
Figure C0280366200938
且R3表示
Figure C0280366200939
-R10表示
Figure C02803662009310
R2表示
Figure C02803662009311
且R3表示
Figure C02803662009312
-R10表示R2表示
Figure C0280366200942
且R3表示
Figure C0280366200943
-R10表示
Figure C0280366200944
R2表示且R3表示
Figure C0280366200946
-R10表示
Figure C0280366200947
R2表示
Figure C0280366200948
且R3表示
Figure C0280366200949
-R10表示
Figure C02803662009410
R2表示
Figure C02803662009411
且R3表示
Figure C02803662009412
-R10表示R2表示
Figure C0280366200952
且R3表示
Figure C0280366200953
-R10表示
Figure C0280366200954
R2表示
Figure C0280366200955
且R3表示
-R10表示
Figure C0280366200957
R2表示
Figure C0280366200958
且R3表示
Figure C0280366200959
-R10表示
Figure C02803662009510
R2表示
Figure C02803662009511
且R3表示
Figure C02803662009512
或者最后
-R10表示
Figure C0280366200961
R2表示
Figure C0280366200962
且R 5表示
·或者最后，对应于下式
Figure C0280366200964
其中：
-R1表示R2表示且R5表示
Figure C0280366200967
-R1表示
Figure C0280366200968
R2表示
Figure C0280366200969
且R5表示
Figure C02803662009610
-R1表示
Figure C0280366200971
R2表示
Figure C0280366200972
且R5表示
Figure C0280366200973
-R1表示
Figure C0280366200974
R2表示
Figure C0280366200975
且R5表示
Figure C0280366200976
-R1表示
Figure C0280366200977
R2表示
Figure C0280366200978
且R5表示
Figure C0280366200979
-R1表示R2表示
Figure C02803662009711
且R5表示
-R1表示
Figure C0280366200981
R2表示
Figure C0280366200982
且R5表示
Figure C0280366200983
-R1表示
Figure C0280366200984
R2表示
Figure C0280366200985
且R5表示
Figure C0280366200986
-R1表示
Figure C0280366200987
R2表示
Figure C0280366200988
且R5表示
Figure C0280366200989
或者最后
-R1表示
Figure C02803662009810
R2表示
Figure C02803662009811
且R5表示
Figure C02803662009812
或这些化合物的盐。
更优选地，本发明涉及如下化合物，其特征在于它对应于如下结构式：
Figure C0280366200991
其中：
-R1表示
Figure C0280366200992
R2表示
Figure C0280366200993
且R5表示
Figure C0280366200994
-R1表示
Figure C0280366200995
R2表示
Figure C0280366200996
且R5表示
Figure C0280366200997
-R1表示
Figure C0280366200998
R2表示
Figure C0280366200999
且R5表示
Figure C02803662009910
-R1表示R2表示
Figure C0280366201002
并且R5表示
Figure C0280366201003
-R1表示
Figure C0280366201004
R2表示
Figure C0280366201005
并且R5表示
Figure C0280366201006
-R1表示
Figure C0280366201007
R2表示
Figure C0280366201008
并且R5表示
Figure C0280366201009
-R1表示
Figure C02803662010010
R2表示并且R5表示
Figure C02803662010012
-R1表示
Figure C0280366201011
R2表示并且R5表示
Figure C0280366201013
-R1表示
Figure C0280366201014
R2表示
Figure C0280366201015
并且R5表示
Figure C0280366201016
或者最后
-R1表示
Figure C0280366201017
R2表示
Figure C0280366201018
并且R5表示
Figure C0280366201019
或这些化合物的盐。
换言之，实施例1642-1654、1656-1680、2468-2502、2525-2550、2556-2582、2605-2611、2614、2623-2630、2632-2646、2670-2678、2680-2694、2702-2710、2712-2726和2827-2836或者这些化合物的盐是优选的。实施例2827-2836的化合物或它们的盐是更优选的。
此外，本发明涉及在固体载体上制备前述通式(I)化合物的方法(也适用于相应的通式(II)化合物)。
依据本发明，通式(I)a化合物
Figure C0280366201021
其中：
R1表示-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；
R2和R4表示与通式(I)中相同的基团；
且R3表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CO-R5基团；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的式R1-NH2的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯；
2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R2具有与通式(I)a中相同的含义；
3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(III)的化合物
处理步骤2)中获得的树脂，其中R3和R4具有与通式(I)a中相同的含义；
4)在酸性条件下裂解树脂；
5)在碱性条件下处理步骤4)得到的产物。
在题为“本发明化合物的制备”部分进一步描述了Wang树脂对硝基苯基碳酸酯的制备。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R1-NH2。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(III)化合物进行。步骤4)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤5)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据本发明，通式(I)b化合物
其中：
R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10基团；
R2表示氨基烷基苯基；
R3表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CO-R5基团；
且R4表示与通式(I)中相同的基团；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R2具有与通式(I)b中相同的含义；
2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R1-N＝C＝S的异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R1具有与通式(I)b中相同的含义；
3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(III)的化合物
Figure C0280366201032
处理步骤2)中获得的树脂，其中R3和R4具有与通式(I)b中相同的含义；
4)在酸性条件下裂解树脂；
5)在碱性条件下处理步骤4)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中过量，优选使用5-10当量的氨基烷基苯胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(III)化合物进行。步骤4)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤5)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据本发明的另一种变化形式，通式(I)c化合物
Figure C0280366201041
其中：
R1表示-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；
R2表示与通式(I)中相同的基团；
R3表示-CO-R5基团；
且R4和R5表示与通式(I)中相同的基团；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R1-NH2的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R1具有与通式(I)c中相同的含义；
2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R2-N＝C＝S的芳族异硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R2具有与通式(I)c中相同的含义；
3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(IV)的酸
Figure C0280366201051
处理步骤2)中获得的树脂，其中R4具有与通式(I)c中相同的含义；
4)肽偶联反应；
5)在酸性条件下裂解树脂；
6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的对称二胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(IV)的酸进行。步骤4)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物。当使用胺化的化合物时，优选使用4-5当量比例的偶联试剂，并且该反应在室温下进行1-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)d化合物
Figure C0280366201052
其中：
R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数，并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10；
R2表示氨基烷基苯基基团；
R3表示-CO-R5基团；
且R4和R5表示与通式(I)中相同的基团；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用过量的通式R2-NH2的氨基烷基苯胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R2基团具有与通式(I)d中相同的含义；
2)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用通式R1-N＝C＝S的异-硫氰酸酯处理步骤1)后分离的树脂，其中R1具有与通式(I)d中相同的含义；
3)在非质子溶剂，如二氧六环或二甲基甲酰胺中，用通式(IV)的酸
处理步骤2)中获得的树脂，其中R4具有与通式(I)d中相同的含义；
4)肽偶联反应；
5)在酸性条件下裂解树脂；
6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中过量，优选使用5-10当量的氨基烷基苯胺。步骤1)优选在室温下进行。步骤3)在高于室温，例如在60-90℃下，使用2-5当量的式(IV)的酸进行。步骤4)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物。当使用胺化的化合物时，优选使用4-5当量比例的偶联试剂，该反应在室温下进行1-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)e化合物
Figure C0280366201071
其中：
R1表示与通式(I)中相同的基团，但不包括-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示-(CH2)n-、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；并且也不包括-C(R11)(R12)-CO-R10基团；
R2表示与通式(I)中相同的基团；
R3表示-CO-R5基团；
R4表示H；
R5表示-NH-CH2-A1-NH2-基团，其中A1表示包含1-6个碳原子的直链或支链亚烷基、-(CH2)n-O-(CH2)p-、芳基亚烷基或环烷基亚烷基，n和p表示1-6的整数；或者R5表示相应于下面通式的N(R6)(R7)基团：
其中：
R8表示H；
Y表示N；
a表示1或2；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R5-H的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯；
2)使用通式(IV)的酸
Figure C0280366201081
在步骤1)中获得的树脂上进行肽偶联反应，其中R4基团具有与通式(I)e中相同的含义；
3)通式R1-NH2的伯胺与通式R2-NCS的异氰酸酯在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氧六环中进行反应，其中R1和R2具有与通式(I)e中相同的含义；
4)将步骤3)中获得的硫脲加到步骤2)中获得的树脂中并加热该混合物；
5)在酸性条件下裂解树脂；
6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R5-H。步骤1)优选在室温下进行。步骤2)的肽偶联反应在DMF中用偶联试剂，例如DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物进行。步骤3)的反应优选在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氧六环中进行。在步骤4)的添加期间，每当量树脂优选使用2-5当量硫脲；还优选在高于室温，例如40-100℃(特别是在约80℃)下加热2-24小时。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
依据另一种变化形式，通式(I)f化合物
Figure C0280366201082
其中：
R1表示-C(R11)(R12)-CO-R10基团；
R2、R3和R4表示与通式(I)中相同的基团；
R10表示氨基(C2-C7)烷基氨基、((氨基烷基)芳基)烷基氨基、((氨基烷基)环烷基)烷基氨基、哌嗪基、高哌嗪基，
或者R10表示下面所示的基团：
Figure C0280366201091
R11表示H；
R12表示H或烷基、(C3-C7)环烷基、可任选被取代的碳环或杂环芳烷基、炔丙基、烯丙基、羟基烷基、烷硫基烷基、芳基烷基烷氧基烷基、芳基烷硫基烷氧基烷基；
可按照例如下面的方法制备，所述方法的特征在于它包括下列连续的步骤：
1)在非质子溶剂，如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中，用大大过量的通式R10-H的对称二胺处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，其中R10基团具有与通式(I)f中相同的含义；
2)步骤1)中获得的树脂与通式HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc的氨基酸进行肽偶联反应，其中R11和R12具有与通式(I)f中相同的含义。
3)裂解步骤2)获得的树脂上的Fmoc基团；
4)将步骤3)获得的树脂与通式R2-NCS的异硫氰酸酯反应，其中R2具有与通式(I)f中相同的含义；
5)在酸性条件下裂解树脂；
6)在碱性条件下处理步骤5)得到的产物。
对于上述方法，为在步骤1)中大大过量，优选使用10-20当量的二胺R10-H。步骤1)优选在室温下进行。步骤2)的肽偶联反应在例如DMF中用例如下列的偶联试剂进行：二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。步骤2)的反应优选在室温下进行1-24小时。步骤3)的脱保护反应可例如使用含20％哌啶的DMF混合物进行。步骤4)优选在溶剂，如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中进行，对于每当量步骤3)获得的树脂，优选加入5-10当量比例的异氰酸酯。步骤5)中，可例如使用50％的二氯甲烷/三氟乙酸混合物来产生酸性条件，优选将所述酸性条件维持1-2小时。在步骤6)中，可例如使用饱和碳酸氢钠溶液或者通过在碱性氧化铝柱上洗脱来产生碱性条件。
本发明还涉及作为药物的前述通式(I)和(II)的化合物或它们的可药用盐。本发明还涉及包含所述化合物或它们的可药用盐的药物组合物，以及它们在制备用于治疗涉及一种(或多种)生长抑素受体的病症或疾病的药物中的用途。
具体而言，前述通式(I)和(II)化合物或它们的可药用盐可用于制备用于治疗选自下列的病症或疾病的药物：肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和左-埃综合征)、生长激素释放因子瘤及急性食道静脉出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分沁性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、化疗诱发的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管的出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病(癌症，更具体地是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌以及胰腺癌和结肠直肠癌；纤维变性，更具体地是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性以及鼻纤维变性和化疗引发的纤维变性)和其它治疗领域，例如头痛(包括与垂体肿瘤有关的头痛)、疼痛、炎性疾病(例如关节炎)、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病、异体移植的长期排斥反应以及阿尔茨海默氏症和骨质疏松。
优选地，前述通式(I)和(II)的化合物或它们的可药用盐可用于制备用于治疗选自下列的病症或疾病的药物：肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤(包括类癌综合征)和胃肠道出血。
可药用盐具体是指无机酸的加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐；或有机酸的加成盐，例如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、棕榈酸盐、草酸盐和硬脂酸盐。当可以使用由碱，如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐时，它们也落入本发明的范围。对于可药用盐的其它实例，可参考“Pharmaceutical salts”，J.Pharm.Sci.66：1(1977)。
药物组合物可以是固体，例如粉末、颗粒、片剂、胶囊、脂质体或栓剂的形式。适合的固体载体可以是例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。混悬液尤其包含载有活性成分的缓释微粒(特别是聚丙交酯/乙交酯共聚物或PLGA的微球，参见例如美国专利3,773,919、EP 52510或EP 58481或者PCT专利申请WO 98/47489)的悬浮液，它们可实现数天至数周内预定日剂量的给药。
包含本发明化合物的药物组合物也可以呈液体形式，例如溶液、乳液、悬浮液或糖浆。适合的液体载体可以是例如水、有机溶剂，如甘油或甘醇类，以及它们与水的各种比例的混合物。
本发明的药物可通过局部、口服、非胃肠途径或者经肌内注射等途径给药。
根据使用的活性成分种类，本发明药物的给药剂量为0.1mg-10g不等。
这些化合物可按照下述方法制备。
本发明化合物的制备
I)α-溴代酮的制备
第一种方法
该方法受到下列出版物中描述的方案的启示：Macholan，L.；Skursky，L.Chem.Listy 1955，49，1385-1388；Bestman，H.J.；Seng，F.Chem.Ber.1963，96，465-469；Jones，R.G.；Kornfeld，E.C.；McLaughlin，K.C.，J.Am.Chem.Soc.1950，72，4526-4529；Nimgirawath，S.；Ritchie，E.；Taylor，W.C.Aust.J.Chem.1973，26，183-193。
Figure C0280366201121
首先，用草酰氯或亚硫酰氯将羧酸转化为酰氯，或者在碱(三乙胺或N-甲基吗啉)的存在下，用氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸异丁基酯，参见Krantz，A.；Copp，L.J.Biochemistry 1991，30，4678-4687；或者氯甲酸乙酯，参见Podlech，J.；Seebach，D.Liebigs Ann.1995，1217-1228)将其以酸酐的形式活化。
然后在非质子溶剂，如乙醚、四氢呋喃(THF)或乙腈中，使用重氮甲烷的醚溶液或者市售的三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液将活化的羧基转化为重氮酮(Aoyama，T.；Shiori，T.Chem.Pharm.Bull.1981，29，3249-3255)。
而后，使用溴化试剂如氢溴酸的乙酸溶液、氢溴酸水溶液的乙醚或二氯甲烷溶液进行溴化。
制备例1
2-(4-溴-3-氧代丁基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
(C12H10BrNO3，MM＝296.12)：
Figure C0280366201131
将草酰氯(5.8ml；66.7mmol)加到溶于二氯甲烷(120ml)中的Pht-β-Ala-OH(9.96g；44.5mmol)中并加入3滴二甲基甲酰胺(DMF)。将该混合物在室温搅拌3小时。除去溶剂后，将白色固体加到无水四氢呋喃和乙腈的1∶1混合液(200ml)中，然后在0℃下滴加49ml 2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液(97.9mmol)。在0℃搅拌过夜后，除去溶剂。然后将浅黄色固体溶于二氯甲烷(60ml)并在0℃下滴加12ml氢溴酸水溶液(48％)。搅拌该混合物，直至温度达到15℃，并加入50ml饱和碳酸氢钠溶液。有机相用盐水洗涤后，经硫酸钠干燥。用乙醚结晶，得到白色固体(11.39g；产率＝86％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ：7.83(s，4H)；4.36(s，2H，CH2Br)；3.8(t，2H，J＝7.1Hz，NCH2)；2.98(t，2H，J＝6.9Hz，CH2CO)。
制备例2-11
以类似于制备例1所述的方法制备下列化合物：
Figure C0280366201132
Figure C0280366201133
Figure C0280366201141
＊文献中已经记载的化合物。
第二种方法
原料为芳基甲基酮或杂芳基甲基酮。
Figure C0280366201142
使用不同的溴化试剂将原料芳基甲基酮或杂芳基甲基酮转化为相应的α-溴代酮：
-CuBr2(King，L.C.；Ostrum，G.K.J.Org.Chem.1964，29，3459-3461)，在乙酸乙酯或二氧六环中加热；
-N-溴代琥珀酰亚胺，在CCl4或含水乙腈中(Morton，H.E.；Leanna，M.R.Tetrahedorn Lett.1993，34，4481-4484)；
-溴，在冰醋酸或硫酸中；
-苯基三甲基三溴化铵(Sanchez，J.P.；Parcell，R.P.J.Heterocyclic Chem.1988，25，469-474)在20-80℃下，在非质子溶剂如THF中；或四丁基三溴化铵(Kajigaeshi，S.；Kakinami，T.；Okamoto，T.；Fujisaki，S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1987，60，1159-1160)在室温下，在二氯甲烷/甲醇混合液中；-聚合物载体上的溴化试剂，如Amberlyst A-26树脂上的过溴化物、聚(乙烯基吡啶氢溴酸盐的过溴化物)(Frechet，J.M.J.；Farrall，M.J.J.Macromol.Sci.Chem.1977，507-514)，在非质子溶剂如甲醇中，在约20-35℃下进行约2-10小时。
制备例12
1-(1-苯并呋喃-2-基)-2-溴-1-乙酮
(C10H7BrO2，MM＝239.06)
Figure C0280366201151
将吡啶氢溴酸盐的过溴化物的聚合物(8.75g；17.5mmol；1.4当量)加到(苯并呋喃-2-基)甲基酮(2g；12.5mmol)的甲醇(40ml)溶液中。所得混合物在室温搅拌7小时并经过滤使反应停止。减压除去甲醇并另外加入乙醚以使预期产物结晶(3.6g；产率＝60％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)：8.09(s，1H)；7.98(d，1H，J＝6.6Hz)；7.75(d，1H，J＝8.4Hz)；7.58(t，1H，J＝8.4Hz)；7.4(t，1H，J＝7Hz)；4.83(s，2H，CH2Br)
制备例13-18
以类似于制备例12所述的方法制备下列化合物：
Figure C0280366201152
Figure C0280366201153
Figure C0280366201161
＊文献中已经记载的化合物。
II)经固相合成方法合成2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑 Wang树脂对硝基苯基碳酸酯的制备
Figure C0280366201162
通过文献中详细描述的一般方法，由Wang树脂(得自Bachem或Novabiochem，负荷量大于0.89mmol/g)制备该树脂(参见Bunin，B.A.TheCombinatorial Index，Academic Press，1998.62-63页；Dressman，B.A.；Spangle，L.A.；Kaldor，S.W.Tetrahedron Lett.1996，37，937-940；Hauske，J.R.；Dorff，P.Tetrahedron Lett.1995，36，1589-1592；Cao，J.；Cuny，G.D.；Hauske，J.R.Molecular Diversity 1998，3，173-179)：在室温下，将作为碱的N-甲基吗啉或吡啶和4-硝基苯基氯甲酸酯顺序加到预先在二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃(THF)中溶胀的Wang树脂中。将该混合物搅拌过夜。该树脂依次用THF、乙醚和DCM洗涤后，在50℃下减压干燥过夜。
方法A
单保护的对称二胺的制备
Figure C0280366201171
一般方法：在文献中已有记载：(Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.J C.S.Chem.Comm.1977，798-799；Dixit，D.M.；Leznoff，C.C.Israel X Chem.1978，17，248-252；Kaljuste K.；Unden，A.Tetrahedron Lett.1995，36，9211-9214；Munson，M.C.；Cook，A.W.；Josey，J.A.；Rao，C.Tetrahedron Lett.1998，39，7223-7226)，在非质子溶剂，如DCM或DMF中，用大大过量的对称二胺(10-20当量)处理Wang树脂对硝基苯基碳酸酯，搅拌过夜，以制备单保护的二胺树脂。
硫脲树脂的制备
一般方法：在溶剂，如DCM或DMF中，将芳族或杂芳族异氰酸酯(5-10当量)加到单保护的对称二胺中(Smith，J.；Liras，J.L.；Schneider，S.E.；Anslyn，E.V.J.Org.Chem.1996，61，8811-8818)，在室温下搅拌过夜。依次用DMF和DCM洗涤，分离硫脲树脂后，在50℃下减压干燥过夜。
制备例19
(苯基氨基硫代甲酰氨基(thioyl))乙基Wang树脂氨基甲酸酯
Figure C0280366201173
将异硫氰酸苯酯(1ml；8.5mmol；5当量)加到预先在DCM(50ml)中溶胀的乙二胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(2g；1.72mmol；0.86mmol/g)中。在室温搅拌过夜后，将树脂依次用DMF(5x20ml)和DCM(5x20ml)洗涤。用Kaiser茚三酮试验(Kaiser，E.；Colescott，R.L.；Bossinger，C.D.；Cook，P.I.Anal.Biochem.1970，34，595-598)检测偶联的成功。获得浅黄色树脂(1.79g)，由硫的元素分析计算其负荷量为0.648mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成
Figure C0280366201181
一般方法：于80℃，在非质子溶剂，如二氧六环或DMF中，将硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的区域选择性环合步骤(Korohoda，M.J.；Bojarska，A.B.Polish J Chem.1984，58，447-453；Ragab，F.A.；Hussein，M.M.；Hanna，M.M.；Hassan，G.S.；Kenawy，S.A.Egypt.J.Pharm.Sci，1993，34，387-400；Hassan，H.Y.；El-Koussi，N.A.；Farghaly，Z.S.Chem.Pharm.Bull.1998，46，863-866)进行2-3小时。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下，将2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂裂解1-2小时后，用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例1
N-[3-(2-氨基乙基)-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(C17H16ClN3S，MM＝329.86)：
Figure C0280366201191
将溶于DMF(1ml)中的2-溴-4′-氯苯乙酮(30.2mg；129μmol；2当量)加到上面制得的硫脲树脂(100mg；64.8μmol；负荷量为0.648mmol/g)中。该混合物在80℃搅拌2小时。然后该树脂依次用DMF(3x2ml)、甲醇(3x2ml)和DCM(3x2ml)洗涤。在1ml 50％DCM/三氟乙酸混合物中进行游离步骤，搅拌1小时30分钟后，产生油状物，将该油状物在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱。以定量收率分离出黄色油状的游离碱(21.3mg)，经UV分光光度计在220nm测定，其纯度为98％。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ：7.55(s，5H)；7.3(d，2H，J＝7.1Hz)；6.99(d，2H，J＝7.1Hz)；6.21(s，1H，H唑系)；3.74(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)；3，32(s宽峰，2H，NH2)；2.72(t，2H，J＝6.2Hz，NCH2)。MS/LC：m/z＝330(M+H)+。
按照方法A，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物：
R1基团
R2基团：
Figure C0280366201193
Figure C0280366201201
Figure C0280366201211
Figure C0280366201221
Figure C0280366201231
R4表示H、烷基、在芳基上可任选被取代的碳环或杂环芳烷基；
或者
Figure C0280366201232
基团表示通式
Figure C0280366201233
的基团，
其中i表示1-3的整数；
应该清楚，对于R4，当芳基被取代时，它可以被独立地选自卤原子和烷基或烷氧基的基团取代1-5次(不包括与分子的其余部分相连的键)。
方法B
由氨基烷基苯胺制备Wang氨基甲酸酯
Figure C0280366201234
一般方法：如文献中所述(Hulme，C.；Peng，J.；Morton，G.；Salvino，J.M.；Herpin，T.；Labaudiniere，R.Tetrahedron Lett.1998，39，7227-7230)，在DCM或DMF中，将Wang树脂对硝基苯基碳酸酯用过量的氨基烷基苯胺(5-10当量)处理并在室温搅拌过夜。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，在50℃减压干燥过夜。
制备例20
4-氨基苯基乙基Wang树脂氨基甲酸酯
Figure C0280366201241
将2-(4-氨基苯基)乙胺(2.48g；17.3mmol；5当量)在30ml无水DMF中的溶液加到在50ml无水DMF中预先溶胀的Wang树脂对硝基苯基碳酸酯(4.05g；3.47mmol；负荷量为0.857mmol/g)中。将该混合物在室温搅拌过夜并过滤。将该树脂依次用DMF(10x30ml)、甲醇(5x30ml)和DCM(5x30ml)洗涤。在50℃减压干燥过夜后分离得到3.7g黄色树脂(负荷量为0.8mmol/g)，其Kaiser茚三酮试验呈阳性。
用脂族异硫氰酸酯制备硫脲树脂
Figure C0280366201242
一般方法：在溶剂，如DCM或DMF中，将脂族异硫氰酸酯(5-10)加到氨基烷基苯胺树脂中并在室温下搅拌过夜。依次用DMF和DCM洗涤后，分离硫脲树脂并在50℃下减压干燥过夜。
制备例21
4-{[(苯基乙基氨基)硫羰基(carbothioyl)]氨基)-苯基乙基Wang树脂氨基甲酸酯
在氩气氛下，将10ml无水DMF和苯基乙基异硫氰酸酯(624μl，4mmol，10当量)加到前述树脂(0.5g；0.4mmol；负荷量为0.8mmol/g)中。该反应物在室温搅拌过夜，呈阴性Kaiser茚三酮试验。然后将树脂依次用DMF(5x20ml)和DCM(5x20ml)洗涤。在50℃下减压干燥后，得到488mg树脂，由硫元素分析计算的负荷量为0.629mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成
Figure C0280366201252
一般方法：于80℃，在非质子溶剂如二氧六环或DMF中，将硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的环合步骤进行2小时。将该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下，将亚氨基噻唑树脂裂解1-2小时，然后用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例2
4-(2-氨基乙基)-N-[4-(4-氯苯基)-3-苯乙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基]苯胺
(C25H24ClN3S，MM＝434.01)
Figure C0280366201261
将100mg硫脲树脂(62.9μmol，负荷量为0.629mmol/g)和2-溴-4′-氯苯乙酮(30mg；125.8μmol；2当量)溶于1ml DMF并在80℃加热2小时。将该树脂依次用DMF(5x1ml)、甲醇(5x1ml)和DCM(5x1ml)洗涤。在室温下，将该树脂在1ml 50％DCM/三氟乙酸的混合物中搅拌1小时30分钟。将树脂用DCM(5x1ml)漂洗并减压蒸发滤液。将溶于甲醇的残余物在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中洗脱，定量地制得(27.3mg)固体形式的预期产物(UV纯度：220nm下测定为97％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz)δ：7.9(s宽峰，2H，NH2)；7.53(d，2H，J＝8.5Hz)；7.32-7.15(m，7H)；7.08-6.9(m，4H)；6.37(s，1H，H唑系)；4.07(m，2H，NCH2)；3.03(m，2H，NCH2)；2.88(m，4H)。MS/LC：m/z＝435(M+H)+。
按照方法B，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物：
-R1基团
Figure C0280366201281
R2基团
Figure C0280366201291
R3和R4基团与方法A中相同。
方法C
2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成
Figure C0280366201292
一般方法：以方法A中制得的硫脲树脂为原料，使用α-溴丙酮酸(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂如二氧六环或DMF中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。与不同的标准偶联试剂(4-5当量)的肽偶联反应(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.Tetrahedron Lett.1989，30，1927-1930)在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物(4-5当量)。通过在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1-2小时来裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或在碱性氧化铝柱中(500mg，Interchim)用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例3
3-(4-氨基丁基)-N-二苯甲基-2-[(4-溴苯基)亚氨基]-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺
(C27H27BrN4OS，MM＝535.51)：
将50mg(27.5μmol，负荷量为0.55mmol/g)羧酸树脂用14.8mg(0.11mmol，4当量)N-羟基苯并三唑和35.3mg(0.11mmol，4当量)TBTU在800μl无水DMF中活化15分钟。然后加入溶于200μl无水DMF中的20.7mg(0.11mmol，4当量)氨基二苯基甲烷，在室温搅拌过夜后过滤树脂。依次用DMF(5x1ml)、甲醇(5x1ml)和DCM(5x1ml)洗涤后，得到树脂，将其在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下处理1小时30分钟。树脂用DCM漂洗(5x1ml)，减压蒸发滤液。残余物加到甲醇中并在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中洗脱，得到浅黄色固体(8.2mg；产率为55.7％；在220nm UV下测定的纯度为94％)。
NMR1H(DMSO D6，100MHz，δ)：9，6(d；1H；J＝8.6Hz；NH)；7.49(d；2H；J＝8.6Hz)；7.35(s；10H)；6.92(s；1H；H唑系)；6.91(d；2H；J＝8.5Hz)；6.27(d；1H；J＝8.5Hz；NHCH)；4.02(m；2H；NCH2)；3.45(m，宽峰；2H+2H；NH2和NCH2)；1.55-1.24(m，宽峰；4H)。MS/LC：m/z＝535(M+H)。
按照方法C，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物：
-R1和R2基团已经在方法A中进行了描述；
-R3＝-CO-R5；
-R4＝H；
-R5基团
Figure C0280366201311
Figure C0280366201321
Figure C0280366201331
Figure C0280366201341
Figure C0280366201361
Figure C0280366201371
Figure C0280366201381
Figure C0280366201391
Figure C0280366201401
方法D
2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成
Figure C0280366201421
一般方法：以方法B中制得的硫脲树脂为原料，使用α-溴丙酮酸(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂，如二氧六环或DMF中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。与不同的标准偶联试剂(4-5当量)的肽偶联反应(Knorr，R.；Trzeciak，A.；Bannwarth，W.；Gillessen，D.Tetrahedron Lett.989，30，1927-1930)在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和胺化的化合物(4-5当量)。通过在酸性条件下(50％DCM/三氟乙酸)处理1-2小时来裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件下(饱和碳酸氢钠溶液)处理，用DCM萃取或在碱性氧化铝柱中(500mg，Interchim)用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例4
(2Z)-2-{[4-(2-氨基乙基)苯基]亚氨基}-N-(4-氯苄基)-3-(2-苯基乙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
(C27H27ClN4OS，MM＝491.05)
Figure C0280366201431
将苯基乙基异硫氰酸酯(310mg；1.9mmol；10当量)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液加到200mg(190μmol，负荷量为0.946mmol/g)胺化树脂(参见制备例20)中。在室温搅拌过夜，其呈阴性Kaiser茚三酮试验。该树脂依次用DMF(5x3ml)和DCM(5x3ml)洗涤后，真空干燥1小时，然后加入预先用3ml二甲基甲酰胺稀释的溴代丙酮酸(63.4mg；380μmol；2当量)。该混合物在80℃搅拌2.5小时。将树脂过滤并用DMF(5x3ml)、甲醇(3x3ml)洗涤，然后用DCM(5x3ml)洗涤。将羧酸树脂用244mg(0.76mmol；4当量)用2ml无水DMF稀释的TBTU预先活化1小时。然后加入溶于1ml无水DMF中的110mg 4-氯苄胺(0.76mmol；4当量)，在室温搅拌过夜后过滤树脂。依次用DMF(5x3ml)、甲醇(3x3ml)和DCM(3x3ml)洗涤，然后将得到的树脂在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下处理1小时30分钟。该树脂用DCM(5x1ml)漂洗后，减压蒸发滤液。将残余物加到DCM中，用饱和的碳酸氢钠溶液中和，蒸发后，得到固体(38.2mg；产率为41％；在210nm UV下测定纯度为90％)。
NMR1H(DMSO D6，400MHz，δ)：9.1(m，1H)；7.39(d，2H，J＝8.4Hz)；7.33(d，2H，J＝8.4Hz)；7.25(q，2H，J＝6.8Hz)；7.19(q，1H，J＝7.2Hz)；7.11(m，4H)；6.8(d，2H，J＝8Hz)；6.75(s，1H，H唑系)；4.34(d，2H，J＝6Hz)；4.27(t，2H，J＝6.8Hz)；3.14(m，1H)；2.89(t，2H，J＝6.8Hz)；2.73(t，1H，J＝7.2Hz)；2.62(m，2H)。MS/LC：m/z＝491.24(M+H)+。
按照方法D，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物：
-R1和R2基团已经在方法B中进行了描述；
-R3＝-CO-R5；
-R4＝H；
-R5基团已在方法C中进行了描述。
方法E
用α-溴代丙酮酸官能化的单保护的二胺树脂的制备
一般方法：在室温下，在溶剂如DMF中，使用α-溴代丙酮酸(10当量)、DIC(10当量)和HOBt(10当量)的肽偶联反应将单保护的对称的伯二胺或仲二胺树脂(方法A中已经描述了它们的制备)官能化。搅拌2-24小时后，将该树脂依次用DMF和DCM洗涤，然后真空干燥。阴性Kaiser茚三酮试验表明了完全官能化。
制备例22
2-[(3-溴-2-氧代丙酰基)氨基]乙基Wang树脂的N-氨基甲酸酯
Figure C0280366201442
将HOBt(0.93g，6.88mmol)和α-溴代丙酮酸(1.18g，6.88mmol)溶于28ml DMF(0.5M)中。然后用注射器加入DIC(1.07ml；6.88mmol)以活化该酸。该混合物在室温下搅拌15分钟后，将其加到乙二胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(0.8g；0.688mmol；负荷率为0.86mmol/g)中。在室温搅拌3小时后，Kaiser茚三酮试验呈阴性，过滤该树脂并依次用DMF(5x20ml)和DCM(5x20ml)洗涤，然后真空干燥。获得赭色树脂(0.812g)，由溴的元素分析计算的负荷率为0.525mmol/g。
2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺的合成
Figure C0280366201451
一般方法：在溶剂如DMF或二氧六环中混合等摩尔量的伯胺和芳族或杂芳族异硫氰酸酯形成硫脲。在室温搅拌2-24小时后，将硫脲(2-5当量)加到官能化的树脂中，然后在80℃加热2-4小时。通过在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下处理1-2小时裂解2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺树脂，然后用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)下处理，用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸发溶剂并分离游离碱。
制备例5
(2Z)-N-(2-氨基乙基)-3-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-2-(苯基亚氨基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺
(C22H26N4O3S，MM＝426.54)：
Figure C0280366201452
将18μl(105μmol；2当量)β-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和12.6μl(105μmol；2当量)苯基异硫氰酸酯在1ml DMF中搅拌18小时。将该硫脲加到100mg(52.5μmol；负荷率为0.525mmol/g)的树脂(制备例22)中并将该混合物在80℃加热3小时。该树脂过滤后依次用DMF(5x1ml)、甲醇(5x1ml)和DCM(5x1ml)洗涤。真空干燥后，加入1ml 50％DCM/TFA混合物。在室温搅拌1.5小时，将树脂过滤并用DCM漂洗。蒸发后将回收的残余物在碱性氧化铝柱中用甲醇洗脱，分离出22.2mg游离胺形式的棕色固体(定量产率；在230nm UV下测定的纯度为93.4％)。
NMR 1H(DMSO D6，100MHz，δ)：8.42(m，1H，NH)；7.32(t，2H，J＝7.1Hz)；7.08-6.63(m，6H)；5.76(s，1H，H唑系)；4.31(t，2H，J＝6.6Hz)；3.72(s，6H，OCH3)；3.32(s，宽峰，2H)；3.17(m，2H)；2.89(m，2H)；2.62(m，2H)。MS/LC：m/z＝427.17(M+H)+。
按照方法E，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-1，3-噻唑-4(3H)-甲酰胺化合物：
-R1基团：
Figure C0280366201471
Figure C0280366201481
Figure C0280366201491
Figure C0280366201501
Figure C0280366201511
-R2基团已经在方法A中进行了描述；
-R3＝-CO-R5；
-R4＝H；
-R5基团：
方法F
用N-保护的氨基酸(Fmoc)官能化的单保护的二胺树脂的制备
Figure C0280366201522
一般方法：可购买到的用N-Fmoc氨基酸单保护的二胺树脂(4-10当量)(Bunin，B.A.The Combinatorial Index，Academic Press，1998，p.77-82)与不同的标准偶联试剂(4-10当量)的肽偶联反应在DMF中于室温下进行1-24小时，所述偶联剂是例如二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、DIC/N-羟基苯并三唑(HOBt)混合物、苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(PyBOP)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)。该树脂依次用DMF和DCM洗涤。偶联程序可重复(一或两次)，直至Kaiser茚三酮试验呈阴性。
制备例23
4-[({[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]氨基}乙酰基)氨基]丁基Wang树脂N-氨基甲酸酯
Figure C0280366201531
将Fmoc-Gly-OH(2.36g，7.94mmol)用HOBt(1.07g，7.94mmol)和DIC(1.25ml，7.94mmol)在22ml DMF中活化5分钟后，将该混合物加到预先在10ml DMF中溶胀的丁胺Wang树脂N-氨基甲酸酯(1g，负荷率为0.794mmol/g)中。在室温搅拌18小时后，将该树脂依次用DMF(5x20ml)和DCM(5x20ml)洗涤，然后真空干燥。由此得到1.27g浅黄色树脂，其Kaiser茚三酮试验呈阴性。
硫脲树脂的制备
Figure C0280366201532
一般方法：将上述树脂用20％DMF/哌啶混合物脱保护。在室温搅拌1小时后，将树脂过滤并依次用DMF和DCM洗涤。重复该脱保护/洗涤程序并将树脂真空干燥。随后在溶剂如DMF或DCM中预溶胀后，加入芳族或杂芳族异硫氰酸酯(5-10当量)。该混合物在室温搅拌2-24小时后，将树脂过滤并依次用DMF和DCM洗涤。该树脂真空干燥后，阴性Kaiser茚三酮试验证实了取代反应的完全。
制备例24
4-[({[(1-萘基氨基)硫羰基]氨基}乙酰基)氨基]丁基Wang树脂N-氨基甲酸酯
Figure C0280366201541
将1.27g上述树脂(参见制备例23)用14ml 20％DMF/哌啶脱保护。将该混合物在室温搅拌1小时。将树脂过滤后用DMF(5x30ml)洗涤，然后用DCM(5x30ml)洗涤。该脱保护/洗涤程序重复一次后，将树脂真空干燥。由此获得0.781g浅黄色树脂，硫元素分析后计算的负荷率为0.758mmol/g。将用6ml DMF稀释的416mg(2.2mmol，10当量)1-萘基异硫氰酸酯加到0.3g(0.22mmol)该硫脲树脂中。该混合物在室温搅拌18小时。树脂过滤后依次用DMF(5x20ml)和DCM(5x20ml)洗涤。真空干燥后，分离出310mg浅黄色树脂，氮的元素分析后计算的负荷率为0.66mmol/g。
2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑的合成
Figure C0280366201542
一般方法：硫脲树脂与α-溴代酮(2-5当量)的区域选择性环合步骤在非质子溶剂如二氧六环、DMF或N-甲基吡咯烷酮中于80℃下进行2-3小时。该树脂依次用DMF、甲醇和DCM洗涤后，减压干燥。将2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑树脂在酸性条件(50％DCM/三氟乙酸)下裂解1-2小时后，用DCM漂洗。在碱性条件(饱和碳酸氢钠溶液)处理，然后用DCM萃取或者在碱性氧化铝柱(500mg，Interchim)中用甲醇洗脱后，蒸除溶剂并分离游离碱。
实施例6
N-(4-氨基丁基)-2-((2Z)-4-(4-氯苯基)-2-(1-萘基亚氨基)-1，3-噻唑-3(2H)-基)乙酰胺
(C25H25ClN4OS，MM＝465.02)：
将80mg(52.8μmol，负荷率为0.66mmol/g)硫脲树脂(制备例24)和25.1mg(105.6mmol，2当量)2-溴-4′-氯苯乙酮在1ml DMF中稀释。将该混合物在80℃加热2小时。该树脂过滤后依次用DMF(5x1ml)、甲醇(5x1ml)和DCM(5x1ml)洗涤，然后真空干燥。加入1ml 50％DCM/TFA混合物后，搅拌1小时30分钟。将树脂过滤并用DCM漂洗。滤液蒸发后，再用甲醇稀释，用于在碱性氧化铝柱上洗脱。蒸发后，得到20.6mg游离碱形式的黄色固体(产率84％，在220nm UV下测定纯度为94.2％)。
NMR 1H(DMSO D6，100MHz，δ)：8.36(t，1H，J＝4.7Hz，NH)；8.12(dd，1H，J＝2.1和7.3Hz)；7.87(dd，1H，J＝2.7和6.3Hz)；7.63-7.34(m，8H)；7.13(dd，1H，J＝1.6和6.7Hz)；6.33(s，1H，H唑系)；4.44(s，宽峰，2H)；3.14(m，2H)；2.7(m，2H)；1.5(m，4H)。MS/LC：m/z＝465.21(M+H)+。
按照方法F，使用我们的机器人系统(ACT MOS 496)合成了一系列2-芳基亚氨基-2，3-二氢噻唑化合物：
-R1＝-C(R11)(R12)-CO-R10；
-R2、R3和R4基团已经在方法A中进行了描述；
-R10基团：
Figure C0280366201561
-R11＝H
-R12基团：
Figure C0280366201562
Figure C0280366201571
实施例
下表显示了按照上述方法A、B、C、D、E和F获得的化合物实例。显示这些实例用以说明上述方法并且在任何情况下都不应认为是对本发明范围的限制。
通过它们的保留时间和质谱(M+H)+来表征获得的化合物。
使用安装了扫描UV检测器的高效液相色谱仪(Hewlett-Packard 1100)获得色谱图。使用下列条件通过高效液相色谱测定保留时间，应清楚每个色谱图的测定波长为220nm：
  时间(分钟)   A(％)   B(％)
  0   90   10
  6   15   85
  8   15   85
洗脱剂A：水+0.02％三氟乙酸；洗脱剂B：乙腈
流速：1ml/min；注射体积：5μl；温度：40℃。
柱：Uptisphere 3μm ODS，50x4.6mm内径(Interchim)
使用安装了电子喷雾源的单四极质谱仪获得质谱(Micromass，Platform II)。
Figure C0280366201581
Figure C0280366201591
Figure C0280366201601
Figure C0280366201611
Figure C0280366201631
Figure C0280366201641
Figure C0280366201661
Figure C0280366201671
Figure C0280366201681
Figure C0280366201701
Figure C0280366201711
Figure C0280366201731
Figure C0280366201741
Figure C0280366201751
Figure C0280366201761
Figure C0280366201771
Figure C0280366201781
Figure C0280366201801
Figure C0280366201821
Figure C0280366201831
Figure C0280366201841
Figure C0280366201851
Figure C0280366201871
Figure C0280366201881
Figure C0280366201891
Figure C0280366201901
Figure C0280366201911
Figure C0280366201931
Figure C0280366201941
Figure C0280366201951
Figure C0280366201961
Figure C0280366201971
Figure C0280366201981
Figure C0280366202021
Figure C0280366202041
Figure C0280366202051
Figure C0280366202061
Figure C0280366202071
Figure C0280366202081
Figure C0280366202111
Figure C0280366202121
Figure C0280366202131
Figure C0280366202141
Figure C0280366202151
Figure C0280366202161
Figure C0280366202181
Figure C0280366202201
Figure C0280366202211
Figure C0280366202221
Figure C0280366202231
Figure C0280366202241
Figure C0280366202251
Figure C0280366202271
Figure C0280366202281
Figure C0280366202291
Figure C0280366202301
Figure C0280366202311
Figure C0280366202321
Figure C0280366202331
Figure C0280366202341
Figure C0280366202361
Figure C0280366202371
Figure C0280366202401
Figure C0280366202411
Figure C0280366202421
Figure C0280366202431
Figure C0280366202451
Figure C0280366202461
Figure C0280366202481
Figure C0280366202491
Figure C0280366202501
Figure C0280366202521
Figure C0280366202531
Figure C0280366202541
Figure C0280366202551
Figure C0280366202561
Figure C0280366202571
Figure C0280366202581
Figure C0280366202591
Figure C0280366202611
Figure C0280366202621
Figure C0280366202631
Figure C0280366202641
Figure C0280366202651
Figure C0280366202661
Figure C0280366202681
Figure C0280366202691
Figure C0280366202701
Figure C0280366202711
Figure C0280366202721
Figure C0280366202731
Figure C0280366202741
Figure C0280366202751
Figure C0280366202761
Figure C0280366202771
Figure C0280366202781
Figure C0280366202791
Figure C0280366202811
Figure C0280366202831
Figure C0280366202841
Figure C0280366202861
Figure C0280366202871
Figure C0280366202881
Figure C0280366202891
Figure C0280366202911
Figure C0280366202921
Figure C0280366202931
Figure C0280366202941
Figure C0280366202951
Figure C0280366202961
Figure C0280366202971
Figure C0280366202981
Figure C0280366202991
Figure C0280366203001
Figure C0280366203011
Figure C0280366203021
Figure C0280366203031
Figure C0280366203041
Figure C0280366203051
Figure C0280366203061
Figure C0280366203071
Figure C0280366203081
Figure C0280366203091
Figure C0280366203101
Figure C0280366203111
Figure C0280366203121
Figure C0280366203141
Figure C0280366203161
Figure C0280366203171
Figure C0280366203191
Figure C0280366203201
Figure C0280366203221
Figure C0280366203231
Figure C0280366203241
Figure C0280366203251
Figure C0280366203261
Figure C0280366203271
Figure C0280366203281
Figure C0280366203291
Figure C0280366203301
Figure C0280366203311
Figure C0280366203321
Figure C0280366203331
Figure C0280366203341
Figure C0280366203351
Figure C0280366203361
Figure C0280366203371
Figure C0280366203381
Figure C0280366203391
Figure C0280366203401
Figure C0280366203411
Figure C0280366203421
Figure C0280366203431
Figure C0280366203441
Figure C0280366203451
Figure C0280366203461
Figure C0280366203471
Figure C0280366203481
Figure C0280366203491
Figure C0280366203501
Figure C0280366203511
Figure C0280366203521
Figure C0280366203531
Figure C0280366203541
Figure C0280366203551
Figure C0280366203561
Figure C0280366203571
Figure C0280366203591
Figure C0280366203611
Figure C0280366203621
Figure C0280366203631
Figure C0280366203651
Figure C0280366203661
Figure C0280366203671
Figure C0280366203681
Figure C0280366203691
Figure C0280366203701
Figure C0280366203711
Figure C0280366203721
Figure C0280366203731
Figure C0280366203741
Figure C0280366203751
Figure C0280366203761
Figure C0280366203771
Figure C0280366203781
Figure C0280366203791
Figure C0280366203801
Figure C0280366203821
Figure C0280366203831
Figure C0280366203841
Figure C0280366203851
Figure C0280366203861
Figure C0280366203871
Figure C0280366203881
Figure C0280366203891
Figure C0280366203901
Figure C0280366203911
Figure C0280366203921
Figure C0280366203931
Figure C0280366203941
Figure C0280366203951
Figure C0280366203961
Figure C0280366203981
Figure C0280366204001
Figure C0280366204011
Figure C0280366204021
Figure C0280366204031
Figure C0280366204041
Figure C0280366204051
Figure C0280366204061
Figure C0280366204081
本发明的某些化合物可按照下述方法G获得。
方法G
在溶液中由单保护的对称二胺(Boc)合成2-亚氨基噻唑-4-甲酰胺衍生物
Figure C0280366204091
一般方法：
在无水溶剂如二氧六环、二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，将单保护的对称二胺(Boc)(1当量)与芳族异硫氰酸酯(1当量)在室温下搅拌过夜，并向异硫脲中间体粗品中依次加入1当量无机碱，如碳酸氢钠或碳酸氢钾和1当量预先溶于无水溶剂如二氧六环或二甲基甲酰胺中的溴代丙酮酸乙酯。该混合物在80℃加热1-3小时后，过滤除去无机盐。真空蒸除溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。酯中间体的皂化在溶剂如四氢呋喃中，使用1N KOH、LiOH或NaOH溶液进行。该混合物在室温剧烈搅拌6-20小时后，用1N盐酸水溶液酸化至pH 2.5。有机相用二氯甲烷萃取数次，然后将有机相用水洗涤至中性pH并用硫酸钠干燥。在氩气氛下，将预先溶于无水溶剂如二甲基甲酰胺的伯胺或仲胺(1.1-2当量)加到预先溶于无水溶剂如二甲基甲酰胺中的羧酸中间体(1当量)和肽偶联试剂如DIC、DIC/HOBt、HATU或TBTU(1.1-2当量)的溶液中。该混合物在室温搅拌过夜。真空蒸除溶剂，残余物经快速硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱。将甲酰胺中间体用溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯稀释并在室温下往溶液中通入干燥的氯化氢气流1-6小时完成脱保护。通过过滤沉淀或者在真空蒸发溶剂后加入乙醚以更好地结晶来分离相应的二盐酸盐。
制备例25
(2Z)-3-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯
(C24H35N3O4S；MM＝461.63)
Figure C0280366204101
将N-Boc-1，5-二氨基戊烷(1.04g；5mmol)与3，5-二甲基异硫氰酸酯(824mg；5mmol)在10ml无水二氧六环中搅拌。向该异硫脲中间体粗品中依次加入预先溶于2ml无水二氧六环中的420mg(5mmol)碳酸氢钠和1.08g(5mmol)溴代丙酮酸乙酯。该混合物在80℃加热1小时后，过滤除去无机盐。真空蒸除二氧六环，黄色残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：先是2∶8，然后是3∶7的乙酸乙酯/庚烷)。然后分离出相应于预期化合物的黄色油状物(1.8g；产率为77.9％)。
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：7.23(s，1H)；6.71(s，宽峰，1H)；6.65(s，1H)；6.54(s，2H)；4.26(q，2H，J＝6.4Hz)；4.13(t，2H，J＝6.4Hz)；2.9(q，2H，J＝6Hz)；2.22(s，6H)；1.63(m，2H)；1.4(m，2H)；1.36(s，9H)；1.29-1.23(m，2H+3H)。MS/LC：m/z＝462.3(M+H)+。
制备例26
(2Z)-3-{5-[(叔丁氧羰基)氨基]戊基}-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酸
(C22H31N3O4S；MM＝433.57)
将制备例25的化合物(1.77g；3.83mmol)溶于20ml四氢呋喃中并用15ml 1N NaOH水溶液进行处理。将该混合物在室温剧烈搅拌6小时。然后将羧酸盐用1N盐酸水溶液酸化至pH 2.5。水相用二氯甲烷萃取(4x50ml)，有机层用水洗涤直至中性pH并用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂后，分离出浅黄色固体(1.51g；产率为90.9％)。
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：13.28(s，宽峰，1H)；7.16(s，1H)；6.69(s，宽峰，1H)；6.65(s，1H)；6.54(s，2H)；4.17(t，2H，J＝7.2Hz)；2.89(q，2H，J＝6.4Hz)；2.22(s，6H)；1.63(q，2H，J＝6.8Hz)；1.41(m，2H)；1.36(s，9H)；1.25(m，2H)。MS/LC：m/z＝434.27(M+H)+。
制备例27
5-[(2Z)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-4-{[(1-苯基丙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]戊基氨基甲酸叔丁基酯
(C31H42N4O3S；MM＝550.76)
Figure C0280366204121
将600mg(1.38mmol)制备例26的羧酸用888mg(2.76mmol；2当量)TBTU在10ml无水二甲基甲酰胺中预先活化1小时。然后加入410μl(2.76mmol；2当量)α-乙基苄胺并将该混合物在室温搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺后，粗品残余物经快速硅胶色谱纯化(洗脱剂：4∶6乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体(498mg；产率为65.5％)。
NMR1H(DMSO-d6，400MHz)δ：9.00(d，1H，J＝8.4Hz)；7.36-7.30(m，4H)；7.25-7.21(m，1H)；6.72(t，1H，J＝5.4Hz)；6.67(s，1H)；6.63(s，1H)；6.53(s，2H)；4.77(q，1H，J＝8.8Hz)；3.95(m，2H)；2.84(q，2H，J＝6Hz)；2.21(s，6H)；1.74(m，2H)；1.51(m，2H)；1.36(s，9H)；1.31(q，2H，J＝7.2Hz)；1.13(m，2H)；0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。MS/LC：m/z＝551.44(M+H)+。
实施例2826
(2Z)-3-(5-氨基戊基)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-N-(1-苯基丙基)-2，3-二氢-1，3-噻唑-4-甲酰胺二盐酸盐
(C26H34N4OS·2HCl；MM＝523.57)
Figure C0280366204122
将300mg(0.54mmol)5-[(2Z)-2-[(3，5-二甲基苯基)亚氨基]-4-{[(1-苯基丙基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-3(2H)-基]戊基氨基甲酸叔丁基酯溶于15ml乙酸乙酯中。在室温下向反应物中吹入干燥的氯化氢气泡1小时后，沉淀出相应的二盐酸盐。过滤回收并用乙醚洗涤，得到白色固体(268mg；产率为94.8％)。
NMR 1H(DMSO-d6，400MHz)δ：9.48(s，宽峰，1H)；8.03(s，宽峰，3H)；7.39-7.32(m，5H)；7.25(t，1H，J＝7.2Hz)；7.00(m，3H)；4.80(q，1H，J＝8.4Hz)；4.33(s，宽峰，2H)；2，70(q，2H，J＝6.8Hz)；2.29(s，6H)；1.77(m，2H)；1.65(m，2H)；1.52(m，2H)；1.27(m，2H)；0.89(t，3H，J＝7.2Hz)。MS/LC：m/z＝451.35(M+H)+。
按照方法G，可合成包括下列的一系列化合物，其中
-R1和R2基团已经在方法A中进行了描述；且
-R5基团已经在方法C中进行了描述。
特别地，使用方法G合成了下表中显示的化合物。
Figure C0280366204141
本发明产物的药理学性质
按照下述方法测试本发明化合物对不同亚型的生长抑素受体的亲和性。
对各亚型的人生长抑素受体的亲和性的研究
通过测定[125I-Tyr11]SRIF-14与转染的CHO-K1细胞的结合的抑制来测定本发明化合物对第1-5亚型的生长抑素受体(分别是sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和性。
以基因组片断形式克隆人生长抑素的sst1受体基因。通过加入接头Bg1II修饰1.5Kb PstI-XmnI片断，该片断包含100bp未转录的5′区域、1.17kb的整体编码区域和230bp未转录的3′区域。将所得DNA片断亚克隆到pCMV-81的BamHI位点上，以产生在哺乳动物中的表达质粒(由Dr.Greame Bell，Univ.Chicago提供)。通过使用磷酸钙共沉淀方法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst1受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
人生长抑素的sst2受体基因由Dr.G.Bell(Univ.of Chicago)提供，该基因以1.7Kb BamHI-HindIII的DNA基因组片断的形式分离并在质粒载体pGEM3Z(Promega)中进行亚克隆。通过将1.7Kb的BamH1-HindII片断插入到与质粒pCMV5相容的核酸内切酶限制位点来构建哺乳动物细胞的表达载体。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞中转染获得克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo。
以基因组片断形式分离sst3受体，2.4Kb的BamHI/HindIII片断中包含全编码序列。在修饰末端并加入EcoR1连接物后，通过将2.0Kb的NcoI-HindIH片断插入到在载体pCMV的EcoR1位点上构建在哺乳动物中的表达质粒pCMV-h3。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst3受体的克隆的细胞系。在包含0.5mg/mlG418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
人sst4受体的表达质粒pCMV-HX由Dr.Graerme Bell(Univ.Chicago)提供。该载体包含编码人sst4受体的基因组片断，该片断包含1.4KbNheI-NheI、456bp未转录的5′区域和200bp未转录的3′区域，在pCMV-HX的XbaI/EcoR1位点上克隆。通过使用磷酸钙共沉淀法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst4受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
对应于人sst5受体的基因由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供，该基因是使用基因组λ克隆作为探针通过PCR方法获得的。所得的1.2Kb的PCR片断包含21个碱基对的未转录的5′区域、整体编码区域和55bp的未转录的3′区域。将该克隆插入到pBSSK(+)的EcoR1位点。以1.2Kb的HindIH-Xbal片段的形式回收插入产物，用于在哺乳动物的表达载体pCVM5中进行亚克隆。通过使用磷酸钙共沉淀方法在CHO-K1细胞(ATCC)中转染，获得稳定表达sst5受体的克隆的细胞系。其中包括作为选择标记的质粒pRSV-neo(ATCC)。在包含0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基(Gibco)中选择克隆的细胞系，然后循环克隆并进行多次培养。
在包含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640培养基中培养稳定表达人sst受体的CHO-K1细胞。使用0.5mM的EDTA收集细胞并在约4℃下以500g离心约5分钟。将沉淀再悬浮于pH 7.4的50mM Tris缓冲液中并在约4℃下以500g离心约5分钟(两次)。通过超声溶解细胞，然后在4℃以39000g离心大约10分钟。将沉淀再悬浮于相同的缓冲液中并在约4℃下以50000g离心大约10分钟，将所得沉淀中的膜在-80℃下贮藏。
在96孔聚丙烯培养板上重复进行与[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争性抑制实验。将细胞膜(10μg蛋白/孔)与[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)一起在50mM HEPES缓冲液(pH 7.4)中，在37℃下保温大约60分钟，所述缓冲液包含0.2％BSA、5mM MgCl2、200KIU/ml Trasylol、0.02mg/ml杆菌肽(Bacitricin)和0.02mg/ml苯基甲基磺酰氟。
使用Filtermate 196(Packard)，通过立即滤过预先用0.1％聚乙烯亚胺(P.E.I.)浸渍的GF/C玻璃纤维滤板(Unifilter，Packard)，将结合的[125I-Tyr11]SRIF-14与游离的[125I-Tyr11]SRIF-14分离。在约0-4℃下，用50mM HEPES缓冲液将滤板洗涤4秒钟并使用计数器(Packard TopCount)测定它们的放射性。
用总结合减去非特异性结合(在0.1μM SRIF-14存在下测定的)得到特异性结合。通过计算机辅助的非线性回归分析法(MDL)分析与结合有关的数据并确定抑制常数值(Ki)。
用下述试验测定本发明化合物的激动剂或拮抗剂特性。
功能试验：细胞内cAMP产生的抑制：
在24孔培养板上，在包含10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI1640培养基中培养表达各亚型的人生长抑素受体(SRIF-14)的CHO-K1细胞。在进行实验的前一天更换培养基。
将密度为105细胞/孔的细胞用0.5ml新的包含0.2％BSA的RPMI 1640培养基(补充有0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX))洗涤两次并在大约37℃下培养约5分钟。
加入1mM毛喉素(FSK)，在约37℃下刺激环AMP产生15-30分钟。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M-10-6M)和试验化合物(10-10M-10-5M)，测定激动剂化合物对生长抑素的抑制作用。
同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1-10nM)和试验化合物(10-10M-10-5M)，测定化合物的拮抗剂作用。
除去反应介质并加入200ml 0.1N HCl。经放射免疫学试验(FlashPlateSMP001A试剂盒，New England Nuclear)测定cAMP的量。
结果：
按照上述方法进行的试验证实，本申请定义的通式(I)的产物对至少一种亚型的生长抑素受体具有良好的亲和性，某些例证性化合物、特别是下表中所示的产物的抑制常数Ki低于微摩尔。
Figure C0280366204181
Figure C0280366204191
Figure C0280366204201
除了上表中的化合物外，实施例2827-2836的每种化合物的Ki常数均低于200nM。

Claims (12)

1.化合物或这些化合物的盐，其特征在于它对应于如下结构式：
·式
Figure C028036620002C1
其中：
-R2表示基团
Figure C028036620002C2
且R5表示基团
Figure C028036620002C3
-R2表示基团
Figure C028036620002C4
且R5表示基团
Figure C028036620002C5
-R2表示基团
Figure C028036620002C6
且R5表示基团
Figure C028036620002C7
-R2表示基团
Figure C028036620002C8
且R5表示基团
Figure C028036620002C9
-R2表示基团
Figure C028036620003C1
且R5表示基团
Figure C028036620003C2
-R2表示基团
Figure C028036620003C3
且R5表示基团
Figure C028036620003C4
-R2表示基团
Figure C028036620003C5
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620003C7
且R5表示基团
Figure C028036620003C8
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C028036620003C10
-R2表示基团
Figure C028036620003C11
且R5表示基团
-R2表示基团且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620004C1
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620004C3
且R5表示基团
Figure C028036620004C4
-R2表示基团
Figure C028036620004C5
且R5表示基团
Figure C028036620004C6
-R2表示基团
Figure C028036620004C7
且R5表示基团
Figure C028036620004C8
-R2表示基团
Figure C028036620004C9
且R5表示基团
Figure C028036620004C10
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C028036620005C2
-R2表示基团
Figure C028036620005C3
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620005C5
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620005C7
且R5表示基团
Figure C028036620005C8
-R2表示基团
Figure C028036620005C9
且R5表示基团
Figure C028036620005C10
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C028036620005C12
-R2表示基团
Figure C028036620005C13
且R5表示基团
Figure C028036620005C14
-R2表示基团
Figure C028036620006C1
且R5表示基团
Figure C028036620006C2
-R2表示基团
Figure C028036620006C3
且R5表示基团
Figure C028036620006C4
-R2表示基团
Figure C028036620006C5
且R5表示基团
Figure C028036620006C6
-R2表示基团且R5表示基团
Figure C028036620006C8
-R2表示基团
Figure C028036620006C9
且R5表示基团
Figure C028036620006C10
-R2表示基团
Figure C028036620006C11
且R5表示基团
Figure C028036620006C12
-R2表示基团
Figure C028036620006C13
且R5表示基团
Figure C028036620006C14
-R2表示基团
Figure C028036620007C1
且R5表示基团
-R2表示基团
Figure C028036620007C3
且R5表示基团
Figure C028036620007C4
-R2表示基团
Figure C028036620007C5
且R5表示基团
Figure C028036620007C6
-R2表示基团
Figure C028036620007C7
且R5表示基团
Figure C028036620007C8
-R2表示基团
Figure C028036620007C9
且R5表示基团
Figure C028036620007C10
-R2表示基团
Figure C028036620008C1
且R5表示基团
Figure C028036620008C2
-R2表示基团
Figure C028036620008C3
且R5表示基团
Figure C028036620008C4
或者最后
-R2表示基团
Figure C028036620008C5
且R5表示基团
Figure C028036620008C6
·或者对应于下式
Figure C028036620009C1
其中：
-R1表示
Figure C028036620009C2
R2表示
Figure C028036620009C3
且R5表示
Figure C028036620009C4
-R1表示
Figure C028036620009C5
R2表示
Figure C028036620009C6
且R5表示
Figure C028036620009C7
-R1表示R2表示
Figure C028036620010C2
且R5表示
Figure C028036620010C3
-R1表示
Figure C028036620010C4
R2表示
Figure C028036620010C5
且R5表示
Figure C028036620010C6
-R1表示
Figure C028036620010C7
R2表示
Figure C028036620010C8
且R5表示
-R1表示
Figure C028036620010C10
R2表示且R5表示
Figure C028036620010C12
-R1表示
Figure C028036620011C1
R2表示
Figure C028036620011C2
且R5表示
Figure C028036620011C3
-R1表示
Figure C028036620011C4
R2表示
Figure C028036620011C5
且R5表示
Figure C028036620011C6
-R1表示
Figure C028036620011C7
R2表示
Figure C028036620011C8
且R5表示
Figure C028036620011C9
或者最后
-R1表示
Figure C028036620011C10
R2表示且R5表示
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于它对应于如下结构式：
Figure C028036620012C1
其中：
-R1表示
Figure C028036620012C2
R2表示
Figure C028036620012C3
且R5表示
Figure C028036620012C4
-R1表示
Figure C028036620012C5
R2表示
Figure C028036620012C6
且R5表示
Figure C028036620012C7
-R1表示
Figure C028036620012C8
R2表示
Figure C028036620012C9
且R5表示
Figure C028036620012C10
-R1表示
Figure C028036620012C11
R2表示
Figure C028036620012C12
并且R5表示
Figure C028036620012C13
-R1表示
Figure C028036620013C1
R2表示
Figure C028036620013C2
R5表示基团
Figure C028036620013C3
-R1表示R2表示
Figure C028036620013C5
R5表示基团
Figure C028036620013C6
-R1表示
Figure C028036620013C7
R2表示且R5表示基团
-R1表示
Figure C028036620013C10
R2表示
Figure C028036620013C11
且R5表示基团
Figure C028036620013C12
-R1表示
Figure C028036620014C1
R2表示且R5表示基团，
Figure C028036620014C3
或者最后
-R1表示
Figure C028036620014C4
R2表示
Figure C028036620014C5
且R5表示基团，
或这些化合物的盐。
3.药物组合物，它包含作为活性成分的权利要求1或2的化合物或者所述化合物的可药用盐。
4.权利要求1或2的化合物或者所述化合物的可药用盐在制备用于治疗涉及一种或多种生长抑素受体的病症或疾病的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其特征在于所治疗的病症或疾病选自下列病症或疾病：肢端肥大症、垂体腺瘤、库欣氏病、促性腺瘤和催乳素瘤、糖皮质激素的分解代谢副作用、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、X综合征、黎明现象、血管病、血管成形术、甲状腺机能亢进、巨人症、内分泌性胃肠胰腺肿瘤、生长激素释放因子瘤及急性食道静脉出血、溃疡、胃食管反流、胃十二指肠反流、胰腺炎、肠和胰皮肤瘘以及腹泻、获得性免疫缺乏综合征的顽固性腹泻、慢性分泌性腹泻、与刺激性肠综合征有关的腹泻、化疗诱发的腹泻、与胃泌素释放肽有关的病症、肠移植的继发性病理症状、硬化患者的门静脉高压症和静脉出血、胃肠道出血、胃十二指肠溃疡出血、移植血管的出血、局限性肠炎、系统性硬化病、倾倒综合征、小肠综合征、低血压、硬皮病和甲状腺髓样瘤、与细胞过度增殖有关的疾病、纤维变性、头痛、疼痛、炎性疾病、恐慌发作、化疗、创伤的瘢痕形成、发育迟缓导致的肾功能不全、高脂血症、肥胖和与肥胖有关的发育迟缓、子宫发育迟缓、骨骼发育不良、努南综合征、睡眠呼吸暂停综合征、突眼性甲状腺肿、多囊卵巢疾病、胰腺假囊肿和腹水、白血病、脑膜瘤、癌性恶病质、幽门螺旋杆菌的抑制、银屑病、异体移植的长期排斥反应以及阿尔茨海默氏症和骨质疏松。
6.权利要求5的用途，其特征在于所治疗的病症或疾病选自下列病症或疾病：肢端肥大症、垂体腺瘤或内分泌性胃肠胰腺肿瘤和胃肠道出血。
7.权利要求5的用途，其中所述的内分泌性胃肠胰腺肿瘤是类癌综合征、胰腺瘤、胰岛细胞瘤、胰岛母细胞瘤、高胰岛素血症、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤或左-埃综合征。
8.权利要求5的用途，其中所述的与细胞过度增殖有关的疾病是癌症。
9.权利要求8的用途，其中所述的癌症是乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、胰腺癌或结肠直肠癌。
10.权利要求5的用途，其中所述的纤维变性是肾纤维变性、肝纤维变性、肺纤维变性、皮肤纤维变性、中枢神经系统的纤维变性、鼻纤维变性或化疗引发的纤维变性。
11.权利要求5的用途，其中所述的头痛是与垂体肿瘤有关的头痛。
12.权利要求5的用途，其中所述的炎性疾病是关节炎。
CNB02803662XA 2001-01-12 2002-01-11 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用 Expired - Fee Related CN100534988C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR01/00396 2001-01-12
FR0100396A FR2819508B1 (fr) 2001-01-12 2001-01-12 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1871224A CN1871224A (zh) 2006-11-29
CN100534988C true CN100534988C (zh) 2009-09-02

Family

ID=8858747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02803662XA Expired - Fee Related CN100534988C (zh) 2001-01-12 2002-01-11 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7220765B2 (zh)
EP (1) EP1353912B1 (zh)
JP (1) JP4452443B2 (zh)
KR (1) KR100874298B1 (zh)
CN (1) CN100534988C (zh)
AR (1) AR035730A1 (zh)
AT (1) ATE302765T1 (zh)
AU (1) AU2002233407B2 (zh)
BR (1) BR0206407A (zh)
CA (1) CA2434203C (zh)
CZ (1) CZ20031917A3 (zh)
DE (1) DE60205717T2 (zh)
DK (1) DK1353912T3 (zh)
ES (1) ES2248514T3 (zh)
FR (1) FR2819508B1 (zh)
HU (1) HUP0500958A3 (zh)
IL (2) IL156647A0 (zh)
IS (1) IS2331B (zh)
MX (1) MXPA03006249A (zh)
MY (1) MY142762A (zh)
NO (1) NO325484B1 (zh)
NZ (1) NZ526692A (zh)
PL (1) PL367627A1 (zh)
RU (1) RU2283838C2 (zh)
WO (1) WO2002055510A1 (zh)
ZA (1) ZA200305100B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
JP2009507813A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺有害生物剤ビ−フェニル−アミジン誘導体
KR100863239B1 (ko) 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
KR20110037930A (ko) * 2008-06-23 2011-04-13 토소가부시키가이샤 단백질 정제용 분리제 및 단백질 정제방법
KR101049935B1 (ko) 2008-12-03 2011-07-15 한국과학기술연구원 신규한 티아졸린계 화합물 및 이를 포함하는 ｔ-형 칼슘 채널 저해제
ES2351569B8 (es) * 2009-05-07 2012-06-20 Bcn Peptides S.A. Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina.
JP5181156B2 (ja) 2010-08-09 2013-04-10 株式会社ファルマデザイン カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤
RU2521390C1 (ru) * 2013-03-14 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
JP6894498B2 (ja) * 2016-08-12 2021-06-30 ザ カトリック ユニバーシティ オブ コリア インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション 軟組織硬化用組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1347371A (fr) * 1962-01-19 1963-12-27 Ciba Geigy Agents de lutte contre les organismes nuisibles, renfermant des thiazolines, à usages agricoles et industriels
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FR2819508A1 (fr) 2002-07-19
ATE302765T1 (de) 2005-09-15
IL156647A (en) 2009-07-20
RU2003124749A (ru) 2005-01-10
US7220765B2 (en) 2007-05-22
EP1353912A1 (fr) 2003-10-22
DK1353912T3 (da) 2006-01-09
JP4452443B2 (ja) 2010-04-21
AR035730A1 (es) 2004-07-07
CZ20031917A3 (cs) 2004-05-12
BR0206407A (pt) 2004-01-06
IS2331B (is) 2008-02-15
KR20040038905A (ko) 2004-05-08
ZA200305100B (en) 2004-08-27
AU2002233407B2 (en) 2006-11-23
NO20033120D0 (no) 2003-07-08
HUP0500958A2 (en) 2006-01-30
WO2002055510A1 (fr) 2002-07-18
US20070043095A1 (en) 2007-02-22
PL367627A1 (en) 2005-03-07
IS6870A (is) 2003-07-09
NZ526692A (en) 2006-04-28
IL156647A0 (en) 2004-01-04
MXPA03006249A (es) 2003-09-22
FR2819508B1 (fr) 2005-01-21
NO325484B1 (no) 2008-05-13
HUP0500958A3 (en) 2009-12-28
KR100874298B1 (ko) 2008-12-18
NO20033120L (no) 2003-09-11
DE60205717D1 (de) 2005-09-29
MY142762A (en) 2010-12-31
CA2434203C (fr) 2010-12-07
EP1353912B1 (fr) 2005-08-24
CA2434203A1 (fr) 2002-07-18
CN1871224A (zh) 2006-11-29
JP2004530643A (ja) 2004-10-07
ES2248514T3 (es) 2006-03-16
DE60205717T2 (de) 2006-06-22
RU2283838C2 (ru) 2006-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100443479C (zh) 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑和它们作为生长激素释放抑制因子受体配体的用途
AU2001271022B2 (en) Propane-1,3-dione derivatives
AU779341B2 (en) 4-aminopiperidine derivatives and their use as medicine
TWI245758B (en) Imidazolyl derivatives
ZA200208370B (en) Hydantoin-containing glucokinase activators.
CN100534988C (zh) 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑衍生物、它们的制备方法及治疗应用
ES2375586T3 (es) Derivados de imidazolidinona.
SK286753B6 (sk) Deriváty N-(arylsulfonyl)-beta-aminokyseliny obsahujúce aminometylovú skupinu, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie
CN101389324A (zh) Aurora激酶的氮杂吲哚抑制剂
BRPI0619955A2 (pt) derivados tricìclicos da lactama, sua produção e seus usos como agentes farmacêuticos

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: IPSEN PHARMACEUTICAL CO, LTD

Free format text: FORMER NAME: SCIENCE RESEARCH + APPLICATION CONSULTING CORPORATION

CP03 Change of name, title or address

Address after: French Boulogne Billancourt

Patentee after: Ipsen Pharma S. A. S.

Address before: France

Patentee before: Societe De Conseils De Recherches Et

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090902

Termination date: 20110111