NO325484B1 - 2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasoytisk sammensetning - Google Patents

2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasoytisk sammensetning Download PDF

Info

Publication number
NO325484B1
NO325484B1 NO20033120A NO20033120A NO325484B1 NO 325484 B1 NO325484 B1 NO 325484B1 NO 20033120 A NO20033120 A NO 20033120A NO 20033120 A NO20033120 A NO 20033120A NO 325484 B1 NO325484 B1 NO 325484B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
rest
remainder
syndrome
resin
diseases
Prior art date
Application number
NO20033120A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20033120L (no
NO20033120D0 (no
Inventor
Carole Sackur
Christophe Moinet
Christophe Thurieau
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of NO20033120D0 publication Critical patent/NO20033120D0/no
Publication of NO20033120L publication Critical patent/NO20033120L/no
Publication of NO325484B1 publication Critical patent/NO325484B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Thin Film Transistor (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Gjenstand for foreliggende søknad er nye derivater av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasøytisk sammensetning. Disse produktene har en god affinitet for visse sub-typer av somatostatinreseptorer og har derfor anvendelige farmakologiske egenskaper. Oppfinnelsen angår også disse samme produkter som medikamenter, de farmasøytiske preparater inneholdende dem og anvendelse av dem for fremstilling av et medikament ment for å behandle patologiske tilstander eller sykdommer hvor én (eller flere) somatostatinreseptorer er involvert.
Somatostatin (SST) er et cyklisk tetradecapeptid som ble isolert for første gang fra hypothalamus som en substans som hemmer veksthormonet (Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79). Det opererer også som en neurotransmitter i hjernen (Reisin T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisin T. et al., Endokrinologi 1995,16,427-442). Molekylær kloning har vist at bioaktiviteten til somatostatin avhenger direkte av en familie av fem reseptorer bundet til membranen.
Heterogenisiteten til de biologiske funksjoner til somatostatin har ført til undersøkelser som prøver å identifisere struktur-aktivitetsforholdet til peptidanaloger på somatostatinreseptorer, som har ført til oppdagelsen av 5 sub-typer av reseptorer (Yamada et al., Proe. Nati. Acad. Sei. U. S. A, 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol, 44, 385-392, 1993). De funksjonelle rollene til disse reseptorer blir for tiden aktivt studert. Affiniteter med forskjellige sub-typer av somatostatinreseptorer er forbundet med behandling av de følgende lidelser/sykdommer. Aktivering av sub-typene 2 og 5 er forbundet med undertrykking av veksthormonet (GH) og mer spesielt adenomer som utskiller GH (akromegali) og de som utskiller hormonet TSH. Aktivering av sub-type 2 men ikke sub-type 5 er forbundet med behandling av adenomer som utskiller prolaktin. Andre indikasjoner forbundet med aktivering av sub-typer av somatostatinreseptorer er tilbakekomst av stenose, hemning av sekresjonen av insulin og/eller glukagon og spesielt diabetes mellitus, hyperlipidemi, insensibilitet overfor insulin, Syndrom X, angiopati, proliferativ retinopati, dawn fenomen og nefropati; hemning av sekresjonen av mavesyre og spesielt peptiske sår, enterokutane og pankreaticokutane fistula, irritert kolon syndrom, dumping syndrom, vandig diare syndrom, diare forbundet med AIDS, diare fremkalt av kjemoterapi, akutt eller kronisk pankreatitt og sekretoriske gastrointestinale tumorer; behandling av kreft så som hepatomer; hemning av angiogenese, behandling av inflammatoriske lidelser så som artritt; kronisk avvisning av allografter; angioplasti; forhindring av blødning til podete kar og gastrointestinal blødning. Agonister til somatostatin kan også anvendes for å redusere vekten til en pasient.
Blant patologiske lidelser forbundet med somatostatin (Moreau J.P. et al., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., European Journal ofMedcsin, 1993, 2, 97-105), kan for eksempel nevnes : akromegali, hypofyseale adenomer, Cushing's sykdom, gonadotrophinomer og prolaktinomer, katabolske bivirkninger til glucocorticoids, insulin avhengig diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, hypertyroidisme, gigantisme, endokrine gastroenteropankreas tumorer omfattende carcinoidsyndrom, VTPoma, insulinoma, nesidioblastom, hyperinsulinisme, glucagonom, gastrinom og Zollinger-Ellison's syndrom, GRFom så vel som akutt blødning til øsofageale vener, gastroøsofagealt tilbakeløp, gastroduodenalt tilbakeløp, pankreatitt, enterokutane og pankreatiske fistulae men også diare, motstandsdyktig diare til ervervet immundefekt syndrom, kronisk sekretorisk diare, diarrhoea forbundet med irritert tarm syndrom, lidelser bundet med gastrin frigjørende peptid, sekundære patologier med intestinale podninger, portal hypertensjon så vel som blødninger av venene hos pasienter med cirrhose, gastro-intestinal blødning, blødning av gastroduodenale sår, Crohn's sykdom, systemiske skleroser, dumping syndrom, tynntarm syndrom, hypotensjon, sklerodermi og médullar thyroid karsinom, sykdommer forbundet med celle hyperproliferasjon så som kreft og mer spesielt bryst kreft, prostatakreft, thyroid kreft så vel som pankreatisk kreft og colorektal kreft, fibroser og mer spesielt fibrose til nyren, fibrose til leveren, fibrose til lungen, fibrose til huden også fibrose til sentralnervesystemet så vel som til nesen og fibrose fremkalt av kjemoterapi og andre terapeutiske områder så som for eksempel cephalea omfattende cephalea forbundet med hypophyseale tumorer, smerte, panikk-anfall, kjemoterapi, arrdannelse i sår, nyre- insuffisiens som er et resultat av forsinket utvikling, fedme og forsinket utvikling bundet med fedme, forsinket uterin utvikling, dysplasi av skjellet, Noonan's syndrom, søvnapné syndrom, Graves' sykdom, polycystisk sykdom i eggstokkene, pankreatiske pseudocyster og ascites, leukemi, meningiom, cancerøs kakeksi, hemning av H pylori, psoriasis, så vel som Alzheimer's sykdom. Osteoporose kan også nevnes.
Søkeren har funnet at forbindelsene med den generelle formel (I) beskrevet nedenfor har en affinitet og en selektivitet for somatostatinreseptorer. Idet somatostatin og dens peptidanaloger ofte har en dårlig biotilgjengelighet ved oral vei og en lav selektivitet (Robinson, C, Medikamenter til Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al, TIPS, 1995, 16, 110), kan nevnte forbindelser, ikke-peptid agonister eller antagonister til somatostatin, fordelaktig anvendes for å behandle patologiske tilstander eller sykdommer som presentert ovenfor og hvor én (eller flere) somatostatinreseptorer er involvert. Fortrinnsvis, kan nevnte forbindelser anvendes for behandling av akromegali, hypofyseale adenomer eller endokrine gastroenteropancreatiske tumorer omfattende carcinoid syndrom.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse svarer til formelen
hvor:
- R2 representerer resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer
resten,
- R2 representerer
resten og R5 representerer resten eller til slutt - R2 representerer resten og R5 representerer resten; • eller til formel
hvor:
- RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer
R2 representerer
og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer
eller til slutt
- RI representerer
R2 representerer og R5 representerer
eller et salt av én av disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den tilsvarer formelen
hvor:
- RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer
R2 representerer
og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer
eller til slutt
- RI representerer
R2 representerer og R5 representerer
eller et salt av én av disse forbindelser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre some et medikament, en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.
Det er videre beskrevet farmasøytisk sammensetning omfattende, som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller av et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse for fremstilling av et medikament ment for å behandle de patologiske tilstandene eller sykdommene hvor én (eller flere) av somatostatin reseptorer er involvert.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse ifølge krav 5, kjennetegnet ved at de patologiske tilstandene eller sykdommene som skal behandles er valgt fra gruppen bestående av følgende patologiske tilstander eller sykdommer: akromegali, hypophyseal adenomer, Cushing's sykdom, gonadotrophinomer og prolaktinomer, katabolske bivirkninger av glukokortikoider, insulin avhengig diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, syndrom X, dawn fenomen, angiopati, angioplasti, hyperthyroidisme, gigantisme, endokrine gastroenteropankreas tumorer omfattende carcinoid syndrom, VIPoma, insulinoma, nesidioblastom, hyperinsulinisme, glukagonom, gastrinom og Zollinger-Ellison's syndrom, GRFom så vel som akutt blødning til spiserør-varices, sår, gastroøsofagealt tilbakeløp, gastroduodenalt tilbakeløp, pankreatitt, enterokutan og pankreatisk fistulae men også diare, motstandsdyktig diare ved ervervet immundefekt syndrom, kronisk sekretorisk diaré, diaré forbundet med irritert tarm syndrom, diare fremkalt av kjemoterapi, lidelser bundet med gastrin frigjørende peptid, sekundære patologier med tarm podninger, portal hypertensjon så vel som blødninger til varices hos pasienter med cirrhose, gastro-intestinal blødning, blødning av gastroduodenale sår, blødning til podete kar, Crohn's sykdom, systemiske scleroser, dumping syndrom, tynntarm syndrom, hypotensjon, sklerodermi og medullar thyroid karsinom, sykdommer bundet med celle hyperproliferasjon så som kreft og mer spesielt bryst kreft, prostatakreft, thyroid kreft så vel som pankreatisk kreft og colorektal kreft, fibroser og mer spesielt fibrose av nyren, fibrose av leveren, fibrose av lungen, fibrose av huden også fibrose av sentralnervesystemet så vel som av nesen og fibrose fremkalt av kjemoterapi og i andre terapeutiske områder, cephalear omfattende cephalea forbundet med hypophyseale tumorer, smerte, inflammatoriske lidelser så som artritt, panikk-anfall, kjemoterapi, arrdannelse ved sår, nyre- insuffisiens som er et resultat av forsinket utvikling, hyperlipidemi, fedme og forsinket utvikling bundet med fedme, forsinket uterin utvikling, dysplasi til skjelettet, Noonan's syndrom, søvnapné syndrom, Graves' sykdom, polycystisk sykdom til eggstokkene, pankreatiske pseudocyster og ascites, leukemi, meningiom, cancerøs kakeksi, hemning av H pylori, psoriasis, kronisk avvisning av allografter så vel som Alzheimer's sykdom og til slutt osteoporose.
Det er også beskrevet anvendelse ifølge krav 6, idet de patologiske tilstandene eller sykdommer som skal behandles er valgt fra gruppen omfattende de følgende patologiske tilstander eller sykdommer: akromegali, hypophyseale adenomer eller endokrine gastroenteropankreatiske tumorer omfattende carcinoidsyndrom og gastrointestinal blødning.
Med farmasøytisk akseptabelt salt menes spesielt addisjonssalter av uorganiske syrer så som hydroklorid, sulfat, fosfat, difosfat, hydrobromid og nitrat eller organiske syrer, så som acetat, maleat, fumarat, tartrat, succinat, citrat, laktat, metansulfonat, p-toluensulfonat, pamoat, oksalat og stearat. Saltene dannet fra baser så som natrium eller kaliumhydroksyd faller også innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, når de kan anvendes. For andre eksempler på farmasøytisk akseptable salter, kan det refereres til "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sei. 66:1 (1977).
Det farmasøytiske preparatet kan være i form av et fast stoff, for eksempel pulvere, granuler, tabletter, kapsler, liposomer eller suppositorier. Passende faste bærere kan for eksempel være kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talk, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin og voks. Suspensjonene inneholder spesielt suspensjoner av mikropartikler med forsinket frigjøring belastet med aktiv bestanddel (spesielt mikropartikler av polylaktid-co-glykolid eller PLGA - jf. for eksempel Patentene US 3,773,919, EP 52 510 eller EP 58 481 eller Patentsøknad PCT WO 98/47489), som muliggjør administreringen av en bestemt daglig dose over en periode på mange dager til mange uker.
De farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse kan også presenteres i form av en væske, for eksempel løsninger, emulsjoner, suspensjoner eller siruper. Passende flytende bærere kan for eksempel være vann, organiske løsningsmidler så som glycerol eller glykoler, så vel som deres blandinger, i varierende proporsjoner, i vann.
Administreringen av et medikament ifølge oppfinnelsen kan utføres ved topisk, oral, parenteral vei, ved intramuskulær injeksjon, etc.
Administreringsdosen som kommer i betraktning for et medikament ifølge oppfinnelsen omfatter mellom 0,1 mg og 10 g i henhold til typen av aktiv forbindelse som blir anvendt.
Disse forbindelser kan fremstilles i henhold til metodene beskrevet nedenfor.
FREMSTILLING AV FORBINDELSENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
I) Fremstilling av a- bromketoner
FØRSTE METODE
Denne metoden er inspirert av protokollene beskrevet i de følgende publikasjoner: Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H.J.; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469; Jones, R.G.; Kornfeld, E.C.; McLaughlin, K.C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26,183-193).
En karboksylsyre blir først omdannet til en syre ved anvendelse av oksalyl eller tionylklorid eller ved å aktivere den i form av et anhydrid ved anvendelse av et alkylklorformiat (for eksempel isobutylklorformiat, jf. Krantz, A.; Copp, L.J. Biokjemi 1991, 30, 4678-4687; eller etylklorformiat, jf. Podlech, J.; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995,1217-1228) i nærvær av en base (trietylamin eller N-metylmorfolin).
Den aktiverte karboksylgruppen blir deretter omdannet til diazoketon ved anvendelse av diazometan i en eterisk løsning eller en kommersiell løsning av trimetylsilyldiazometan (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) i et aprotisk løsningsmiddel så som dietyleter, tetrahydrofuran (THF) eller acetonitril.
Bromeringen blir deretter utført ved anvendelse av et bromeringsmiddel så som bromhydrogensyre i eddiksyre, vandig bromhydrogensyre i dietyleter eller diklormetan.
Fremstilling 1
2-( 4- brom- 3- oksobutyl)- lH- isoindol- l, 3( 2H)- dion
(Ci2Hi0BrNO3, MM = 296,12):
Oksalylklorid (5,8 ml; 66,7 mmol) blir satt til Pht-p-ala-OH (9,96 g; 44,5 mmol) oppløst i diklormetan (120 ml) og 3 dråper dimetylformamid (DMF). Blandingen blir omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Etter eliminering av løsningsmidlet, blir det hvite, faste stoffet tatt opp i en 1:1 blanding av vannfri tetrahydrofuran og acetonitril (200 ml) deretter blir 49 ml av en 2M løsning av (trimetylsilyl) diazometan i heksan (97,9 mmol) tilsatt dråpevis ved 0 °C. Løsningsmidlene blir fjernet etter agitering natten over ved 0 °C. Det blekgule fast stoff blir deretter oppløst i diklormetan (60 ml) og 12 ml vandig bromhydrogensyre (48%) blir tilsatt dråpevis ved 0 °C. Blandingen blir omrørt inntil temperaturen når 15 °C og 50 ml av en mettet løsning av natriumbikarbonat blir tilsatt. Den organiske fasen blir vasket med saltvann deretter tørket over natriumsulfat. Krystallisering fra dietyleter tillater at et hvitt, fast stoff oppnås (11,39 g; utbytte = 86%).
NMR<*>H (DMSO D6, 100 MHz, 8): 7,83 (s, 4H); 4,36 (s, 2H, CH2Br); 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2); 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2CO).
Fremstillinger 2- 11
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som metoden beskrevet i Fremstilling 1:
ANDRE METODE
Utgangsproduktet er et arylmetylketon eller et heteroarylmetylketon.
Utgangs arylmetylketon eller heteroarylmetylketon blir omdannet til de tilsvarende a-bromketon ved anvendelse av forskjellige bromeringsmidler: - CuBr2(King, L.C.; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) oppvarmet i etylacetat eller dioksan; - N-bromsuccinimid i CCI4eller vandig acetonitril (Morton, H.E.; Leanna, M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484); - brom i iseddik eller svovelsyre; - fenyltrimetylammoniumtribromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R. P. J. Heterocyklisk Chem, 1988, 25, 469-474) ved 20-80 °C i et aprotisk løsningsmiddel så som THF eller tetrabutylammoniumtribromid (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) i en diklormetan/metanol blanding ved omgivelsestemperatur; - bromeringsmiddel på en polymer bærer så som perbromid på en Amberlyst A-26 harpiks, poly(perbromid til vinylpyridiniumhydrobromid) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M. J. J. Makromol. Sei. Chem. 1977, 507-514) i et protisk løsningsmiddel så som metanol ved omtrent 20-35 °C i omtrent 2-10 timer.
Fremstilling 12
1-( 1 - benzofuran- 2- yl)- 2- brom- l- etanon
(Ci0H7BrO2, MM = 239,06):
En polymer av perbromid av pyridinhydrobromid (8,75 g; 17,5 mmol; 1,4 ekvivalent) blir satt til en løsning av (benzofuran-2-yl)metylketon (2 g; 12,5 mmol) i metanol (40 ml). Den resulterende blanding blir omrørt ved omgivelsestemperatur i 7 timer og reaksjonen blir stanset ved filtrering. Metanolen blir fjernet under redusert trykk og en ytterligere tilsetning av dietyleter tillater krystallisering av det forventede produkt (3,6 g; utbytte = 60%).
NMR<*>H (DMSO D6, 100 MHz, 8): 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,83 (s, 2H, CH2Br).
Fremstillinger 8- 12
De følgende forbindelser ble fremstilt på lignende måte som metoden beskrevet i Fremstilling 12:
II) Syntese av 2- arylimino- 2, 3- dihydrotiazoler via syntese på fastfase<Fremsti>^^
Denne harpiks ble fremstilt fra Wang harpiks, oppnådd fra Bachem eller Novabiochem med en belastning større enn 0,89 mmol/g, ifølge en godt beskrevet generell prosedyre (jf. Bunin, B.A. Kombinatorisk Indeks, Academic Press, 1998, p. 62-63; Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J.R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G.D.; Hauske, J.R. Molekylær Diversity 1998, 3, 173-179): N-metylmorfolin eller pyridin som base og 4-nitrofenylklorformiat blir suksessivt satt til en Wangharpiks forhåndssvellet i diklormetan (DCM) eller tetrahydrofuran (THF) ved omgivelsestemperatur. Blandingen blir omrørt natten over. Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med THF, dietyleter og DCM deretter tørket natten over under redusert trykk ved 50 °C.
METODE A
Fremstilling av monobeskyttete symmetriske diaminer
Generell prosedyre: som allerede beskrevet i litteraturen (Dixit, D.M.; Leznoff, CC. /. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799; Dixit, D.M.; Leznoff, CC. Israel J. Chem. 1978, 17, 248-252; Kaljuste K.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214; Munson, M.C; Cook, A.W.; Josey, J.A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226), en Wangharpiks p-nitrofenylkarbonat blir behandlet med et stort overskudd av symmetrisk diamin (10-20 ekvivalenter), i et aprotisk løsningsmiddel så som DCM eller DMF, for å produsere en monobeskyttet diamin harpiks etter agitering natten over.
Fremstilling av tiourinstoff harpikser
Generelle prosedyre: aromatiske og heteroaromatiske isotiocyanater (5-10 ekvivalenter) blir tilsatt (Smith, J.; Liras, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E.V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) til monobeskyttete symmetriske diaminer i et løsningsmiddel så som DCM eller DMF omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Vasket suksessivt med DMF og DCM, tiourinstoffharpiks blir isolert og deretter tørket natten over under redusert trykk ved 50 °C
Fremstilling 19
( fenylaminotioyl) etyl Wangharpiks karbamat
Fenylisotiocyanat (1 ml; 8,5 mmol; 5 ekv.) blir satt til en etylendiamin Wangharpiks N-karbamat (2 g; 1,72 mmol; 0,86 mmol/g) svellet i DCM (50 ml). Etter agitering natten over ved omgivelsestemperatur, blir harpiksen vasket suksessivt med DMF (5 x 20 ml) og DCM (5 x 20 ml). Hvor vellykket koblingen er blir overvåket ved anvendelse av Kaiser ninhydrin test (Kaiser, E.; Colescott, R.L.; Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). En blekgul harpiks (1,79 g) blir oppnådd med en belastning på 0,648 mmol/g beregnet fra element-analyse av svovel.
Syntese av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler
Generell prosedyre: regioselektiv cykliseringstrinn (Korohoda, M.J.; Bojarska, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453; Ragab, F.A.; Hussein, M.M.; Hanna, M.M.; Hassan, G.S.; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sei. 1993, 34, 387-400; Hassan, H.Y.; El-Koussi, N.A.; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) finner sted i aprotiske løsningsmidler så som dioksan eller DMF ved 80 °C i 2-3 timer mellom tiourinstoffharpiks og oc-bromketon (2-5 ekvivalenter). Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM deretter tørket under redusert trykk. 2-arylimino-2,3-dihydrotiazol harpiks blir spaltet under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1-2 timer deretter skyllet med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen blir isolert etter behandling under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat), ekstraksjon med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 1
N-[ 3-( 2- aminoetyl)- 4-( 4- klorfenyl)- l, 3- tiazol- 2( 3H)- yliden] anilin
(Ci7Hi6ClN3S, MM = 329,86):
2-brom-4'-kloracetofenon (30,2 mg; 129 umol; 2 ekv.) oppløst i DMF (1 ml) blir satt til en tiourinstoffharpiks fremstilt ovenfor (100 mg; 64,8fimol; belastning 0,648 mmol/g). Blandingen blir omrørt i 2 timer ved 80 °C. Harpiksen blir deretter suksessivt vasket med DMF (3x2 ml), metanol (3x2 ml) og DCM (3x2 ml). Frigjøringstrinnet, utført i 1 ml av en blanding av DCM/trifluoreddiksyre ved 50%, gir en olje etter én time 30 minutters agitering som blir eluert med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim). Den frie basen blir isolert på en kvantitativ måte (21,3 mg) i form av en gul olje som har en renhet målt ved UV spektrofotometri til 98% ved 220 nm.
NMR<!>H (DMSO D6,100 MHz) 8: 7,55 (s, 5H); 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,21 (s, 1H, H azol); 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2); 3,32 (bred s, 2H, NH2); 2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/LC: m/z = 330 (M+H)<+>.
En serie av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler ble syntetisert i henhold til metode A ved anvendelse av vårt robot system (VIRKER MOS 496):
RI grupper:
R2 grupper:
R3 grupper:
R4 representerer H, alkyl, karbocyklisk eller heterocyklisk aralkyl eventuelt plassert på arylresten; eller deretter representerer resten en resten med den generelle formel
hvor i representerer et helt tall fra 1 til 3;
idet det skal forstås at for R4, når arylgruppen er substituert, kan den bli 1 til 5 ganger (andre enn bindingen som kobler den til resten av molekylet) av rester valgt uavhengig av gruppen sammensatt av et halogenatom og en alkyl eller alkoksyrest.
METODE B
Fremstilling av Wang harpiks karbamater fra aminoalkylaniliner
Generell prosedyre: som allerede beskrevet (Hulme, C.; Peng, J.; Morton, G.; Salvino, J.M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), en p-nitrofenylkarbonat Wang harpiks blir behandlet med et overskudd av aminoalkylanilin (5-10 ekv.) i DCM eller DMF og omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Harpiksen blir vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM og deretter tørket natten over under redusert trykk ved 50 °C.
Fremstilling 20
4- aminofenyletyl Wang harpiks karbamat
En løsning av 2-(4-aminofenyl)etylamin (2,48 g; 17,3 mmol; 5 ekv.) i 30 ml vannfri DMF blir tilsatt til en Wangharpiks p-nitrofenylkarbonat (4,05 g; 3,47 mmol; belastning til 0,857 mmol/g) forhåndssvellet i 50 ml vannfri DMF. Blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur natten over og filtrert. Harpiksen blir vasket suksessivt med DMF (10 x 30 ml), metanol (5 x 30 ml) og DCM (5 x 30 ml). 3,7 g gult harpiks (belastning 0,8 mmol/g beregnet fra element-analyse av nitrogenet), hvilket gir en positive Kaiser ninhydrintest, blir isolert etter tørking natten over under redusert trykk ved 50 °C.
Fremstilling av tiourinstoffharpikser med alifatiske isotiocyanater
Generell prosedyre: alifatiske isotiocyanater (5-10 ekvivalenter) blir satt til en aminoalkylanilinharpiks i et løsningsmiddel så som DCM eller DMF og agitering blir utført natten over ved omgivelsestemperatur. Etter vasking suksessivt med DMF og DCM, blir tiourinstoffharpiksen isolert og tørket natten over under redusert trykk ved 50 °C.
Fremstilling 21
4-{[(fenyletylamino)karbotioyl]amino}-fenyletyl Wangharpiks karbamat
10 ml vannfri DMF og fenyletylisotiocyanat (624 ul, 4 mmol, 10 ekv.) blir tilsatt under en argonatmosfære av harpiksen beskrevet tidligere (0,5 g; 0,4 mmol; belastning 0,8 mmol/g). Reaksjonsmediet blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og gir en negativ Kaiser ninhydrintest. Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF (5 x 20 ml) og DCM (5 x 20 ml). Tørking under redusert trykk ved 50 °C gir 488 mg harpiks med en belastning på 0,629 mmol/g beregnet fra element-analyse av svovel.
Syntese av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler
Generelle prosedyre: cykliseringstrinnet finner sted i aprotiske løsningsmidler så som dioksan eller DMF ved 80 °C i 2 timer mellom tiourinstofft harpiks og a-bromketon
(2-5 ekvivalenter). Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM deretter tørket under redusert trykk. Iminetotiazolharpiks blir spaltet ved behandling under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1-2 timer deretter skyllet med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen isolert etter ekstraksjon under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat), ekstraksjon med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 2
4-( 2- aminoetyl)- N-[ 4-( 4- klorfenyl)- 3- fenetyl- l, 3- tiazol- 2( 3H)- yliden] anilin (C25H24CIN3S, MM = 434,01):
100 mg (62,9 umol, belastning på 0,629 mmol/g) til tiourinstoff harpiks og 2-brom-4'-kloracetofenon (30 mg; 125,8 umol; 2 ekv.) oppløses i 1 ml DMF og oppvarmes til 80 °C i 2 timer. Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF (5x1 ml), metanol (5x1 ml) og DCM (5x1 ml). Harpiksen blir omrørt i 1 ml av en DCM/trifluoreddiksyre blanding ved 50% i én time og 30 minutter ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blir skyllet med DCM (5 x 1 ml) og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet, oppløst i metanol, blir eluert i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim) for å kvantitativt produsere (27,3 mg) av det forventede produkt i form av et fast stoff (UV renhet: 97% ved 220 nm).
NMR m (DMSO D6, 100 MHz) 5: 7,9 (bred s, 2H, NH2); 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,32-7,15 (m, 7H); 7,08-6,9 (m, 4H); 6,37 (s, 1H, H azol); 4,07 (m, 2H, NCH2); 3,03 (m, 2H, NCH2); 2,88 (m, 4H). MS/LC: m/z = 435 (M+H)<+>.
En serie av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler ble syntetisert i henhold til metode B med vårt robottsystem (VIRKER MOS 496): - RI grupper - R2 grupper
- R3 og R4 grupper som de i metode A
METODE C
Syntese av 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3/?)-karboksamider
Generelle prosedyre: et regioselektivt cykliseringstrinn ved anvendelse av a-brompyrodruesyre (2-5 ekv.) blir utført ved å starte fra tiourinstoffharpiks fremstilt ved metode A i aprotiske løsningsmidler så som dioksan eller DMF ved 80 °C i 2-3 timer. Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM og deretter tørket under redusert trykk. Peptidkoblingen (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 989, 30, 1927-1930) finner sted i DMF ved omgivelsestemperatur i 1-24 timer med forskjellige standard koblingsmidler (4-5 ekv.)
tu
så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), en diC/N-hydroksybenzotriazol (HOBt) blanding, benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP), 2-( lH-benzotTiazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) eller 2-( lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) og aminerte forbindelser (4-5 ekv.). 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3/f)-karboksamidharpiks blir spaltet ved behandling under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1-2 timer deretter skyllet med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen blir isolert etter behandling under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat), ekstraksjonen blir utført med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 3
3-( 4- aminobutyl)- N- benzhydryl- 2-[ ( 4- bromfenyl) imino]- l, 3- tiazol-4( 3H)- karboksamid
(C27H27BrN4OS, MM = 535,51):
50 mg (27,5 umol, belastning på 0,55 mmol/g) til karboksylsyre harpiks blir aktivert i 15 minutter med 14,8 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) til N-hydroksybenzotriazol og 35,3 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) til TBTU i 800 ul til vannfri DMF. 20,7 mg (0,11 mmol, 4 ekv.) aminodifenylmetan oppløst i 200ul vannfri DMF blir deretter tilsatt og harpiksen blir filtrert etter agitering natten over ved omgivelsestemperatur. En sekvensiell vasking med DMF (5x1 ml), metanol (5x1 ml) og DCM (5x1 ml) gir en harpiks som blir behandlet i én time og 30 minutter under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50 %). Harpiksen blir skyllet med DCM (5x1 ml) og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet, tatt opp i metanol, blir eluert i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim) for å produsere et blekgult, fast stoff (8,2 mg; utbytte til 55,7 %; UV renhet på 94 % ved 220 nm).
NMR W (DMSO D6, 100 MHz, 8): 9,6 (d; 1H; J = 8,6Hz; NH); 7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10H); 6,92 (s; 1H; H azol); 6,91 (d; 2H; J = 8,5 Hz); 6,27 (d; 1H; J = 8,5 Hz; NHCH); 4,02 (m; 2H; NCH2); 3,45 (bred m; 2H+2H; NH2og NCH2); 1,55-1,24 (bred m; 4H). MS/LC: m/z = 535 (M+H).
En serie av 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3//)-karboksamider ble syntetisert i henhold til metode C ved anvendelse av vårt robottsystem (ACT MOS 496): - RI og R2 grupper allerede beskrevet i metode A; - R3 = -CO-R5; - R4 = H; - R5 grupper
METODED
1 -\ tiazol-4(3H)-karboksamider Syntese av 2-arylrmino-l,3-tiazoi
Generelle prosedyre: et regioselektivt cykliseringstrinn ved anvendelse av cc-brompyrodruesyre (2-5 ekv.) blir utført ved å starte fra tiourinstoff harpiks fremstilt i metode B i aprotiske løsningsmidler så som dioksan eller DMF ved 80 °C i 2-3 timer. Harpiksen blir deretter suksessivt vasket med DMF, metanol og DCM deretter tørket under redusert trykk. Peptidkoblingen (Knorr, R.; Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) finner sted i DMF ved omgivelsestemperatur i 1-24 timer med forskjellige standard koblingsmidler (4-5 ekv.) så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), en diC/N-hydroksybenzotriazol (HOBt) blanding, benzotriazolyloksytris(dimetylamino)fosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP), 2-( 1H-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) eller 2-( lH-benzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU) og aminerte forbindelser (4-5 ekv.). 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3/f)-karboksamid harpiks blir spaltet ved behandling under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1-2 timer deretter skyllet med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen blir isolert etter behandling under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat) fulgt av en ekstraksjon med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 4
( 2Z)- 2-{[ 4-( 2- aminoetyl] fenyl] imino}- N-( 4- klorbenzyl)- 3-( 2- feny tiazol- 4- karboksamid
(C27H27CIN4OS, MM = 491,05):
Fenyletylisotiocyanat (310 mg; 1,9 mmol; 10 ekv.) i 3 ml dimetylformamid blir satt til 200 mg (190 umol, belastning på 0,946 mmol/g) til aminerte harpiks (se Fremstilling 20). Agitering natten over ved omgivelsestemperatur gir en negativ Kaiser ninhydrintest. Harpiksen blir deretter suksessivt vasket med DMF (5x3 ml) og DCM (5x3 ml) deretter tørket under vakuum i én time før tilsetning av brompyrodruesyre (63,4 mg; 380 umol; 2 ekv.) fortynnet på forhånd i 3 ml dimetylformamid. Blandingen blir omrørt i 2,5 timer ved 80°C. Harpiksen blir filtrert og vasket med DMF (5x3 ml), metanol (3x3 ml) deretter DCM (5x3 ml). Karboksylsyreharpiks blir preaktivert i 1 time med 244 mg (0,76 mmol; 4 ekv.) til TBTU fortynnet i 2 ml vannfri DMF. 110 mg (0,76 mmol; 4 ekv.) 4-klorbenzylamin oppløst i 1 ml vannfri DMF blir deretter tilsatt og harpiksen blir filtrert etter agitering natten over ved omgivelsestemperatur. Sekvensiell vasking med DMF (5x3 ml), metanol (3x3 ml) og DCM (3x3 ml) gir en harpiks som blir behandlet i én time og 30 minutter under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50 %). Harpiksen blir skyllet med DCM (5x1 ml) og filtratet inndampet under redusert trykk. Residuet, tatt opp i DCM, blir nøytralisert med en mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat for å produsere etter inndampning et fast stoff (38,2 mg; utbytte til 41%; UV renhet av 90% ved 210 nm).
NMR<l>H (DMSO D6, 400 MHz, 8): 9,1 (m, 1H); 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H); 6,8 (d, 2H, J = 8 Hz); 6,75 (s, 1H, H azol); 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz); 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 3,14 (m, 1H); 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H). MS/LC: m/z = 491,24 (M+H)<+>.
En serie av 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3//)-karboksamider ble syntetisert i henhold til metode D ved anvendelse av vårt robottsystem (ACT MOS 496):
- RI og R2 grupper allerede beskrevet i metode B
- R3 = -CO-R5
- R4 = H
- R5 grupper allerede beskrevet i metode C.
METODE E
Fremstilling av monobeskyttet diaminharpiks funksjonalisert med a-brompyrodruesyre
Generell prosedyre: monobeskyttet symmetrisk primær eller sekundær diaminharpiks (fremstilling som allerede beskrevet i metode A) blir funksjonalisert ved peptidkobling med a-brompyrodruesyre (10 ekv.), DIC (10 ekv.) og HOBt (10 ekv.) i et løsningsmiddel så som DMF ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blir vasket suksessivt med DMF, deretter med DCM etter 2 til 24 timer agitering før den blir tørket under vakuum. Negativ Kaiser ninhydrintest indikerer en fullstendig funksjonalisering.
Fremstilling 22
N- karbamat til 2-[( 3- brom- 2- oksopropanoyl) amino] etyl Wang harpiks
HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) og a-brompyrodruesyre (1,18 g, 6,88 mmol) oppløses i 28 ml DMF (0,5 M). DIC (1,07 ml; 6,88 mmol) blir deretter tilsatt med sprøyte for å aktivere syren. Blandingen blir omrørt i omtrent 15 minutter ved omgivelsestemperatur før tilsetning av den til etylendiamin Wang harpiks N-karbamat (0,8 g; 0,688 mmol; belastningsrate 0,86 mmol/g). Etter agitering i 3 timer ved omgivelsestemperatur, er Kaiser ninhydrintesten negativ, harpiksen blir filtrert og vasket suksessivt med DMF (5 x 20 ml) deretter med DCM (5 x 20 ml) før den blir tørket under vakuum. En oker-farget harpiks (0,812 g) blir oppnådd med en belastningsrate på 0,525 mmol/g beregnet fra element-analyse av brom.
Ul
Syntese av 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3//)-karboksamider
Generelle prosedyre: dannelse av tiourinstoff blir utført i et løsningsmiddel så som DMF eller dioksan ved blanding av en ekvimolar mengde av primært amin og aromatisk eller heteroaromatisk isotiocyanat. Etter agitering i 2 til 24 timer ved omgivelsestemperatur, blir tiourinstoff (2 til 5 ekv.) satt til funksjonalisert harpiks og deretter oppvarmet ved 80°C i 2 til 4 timer. 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3//)-karboksamid harpiks blir spaltet ved behandling under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1-2 timer og deretter skylling med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen isolert etter behandling under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat), ekstraksjon med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 5
( 2Z)- N-( 2- aminoetyl)- 3-[ 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl) etyl]- 2-( fenylimino )- 2, 3- dihydro- l, 3-tiazol- 4- karboksamid
(C22H26N4O3S, MM = 426,54):
18 ul (105 umol; 2 ekv.) til p-(3,4-dimetoksyfenyl)etylamin og 12,6 ul (105 umol; 2 ekv .) fenylisotiocyanat blir omrørt i 1 ml DMF i 18 timer. Tiourinstoff blir satt til 100 mg (52,5 umol; belastningsrate 0,525 mmol/g) harpiks (Fremstilling 22) og blandingen oppvarmet ved 80°C i 3 timer. Harpiksen blir deretter filtrert deretter vasket suksessivt med DMF (5x1 ml), metanol (5x1 ml) deretter DCM (5x1 ml). Harpiksen blir tørket under vakuum før tilsetning av 1 ml av en 50% DCM/TFEn blanding. Agitering blir utført i 1,5 timer ved omgivelsestemperatur, harpiksen blir filtrert og skyllet med DCM. Residuet gjenvunnet etter inndampning blir deretter eluert med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron for å isolere 22,2 mg (kvantitativt utbytte; UV renhet 93,4 % ved 230 nm) til et brunt, fast stoff svarende til fritt amin.
NMR<*>H (DMSO D6, 100 MHz, 8): 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,08-6,63 (m, 6H); 5,76 (s, 1H, H azol); 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz); 3,72 (s, 6H, OCH3)\3,32 (bred s, 2H); 3,17 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,62 (m, 2H). MS/LC: m/z = 427,17 (M+H)<+.>
En serie av 2-arylimino-l,3-tiazol-4(3//)-karboksamider ble syntetisert i henhold til metode E ved anvendelse av vårt robottsystem (ACT MOS 496): - RI grupper: - R2 grupper allerede beskrevet i metode A - R3 = -C0-R5
- R4 = H
- R5 grupper:
METODE F
Fremstilling av monobeskyttet diamin harpikser funksjonalisert med N-beskyttet aminosyrer (Fmoc)
Generelle prosedyre: peptidkoblingen av monobeskyttet diamin harpikser med N-Fmoc aminosyrer (4 til 10 ekv.) som er kommersielt tilgjengelig (Bunin, B.A. Kombinatorisk Indeks, Academic Press, 1998, p. 77-82) blir utført i DMF ved omgivelsestemperatur i 1 til 24 timer med forskjellige standardkoblingsmidler (4 til 10 ekv.) så som dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC), en diC/N-hydroksybenzotriazol (HOBt) blanding, benzotriazolyloksytris(dimetylamino) fosfoniumheksafluorfosfat (PyBOP), 2-( lH-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (HBTU) eller 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluorborat (TBTU). Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF og DCM. Koblingensekvensen kan gjentas (én gang eller to ganger) inntil Kaiser ninhydrintesten er negativ.
Fremstilling 23
4-[ {{[{ 9H- fluoren- 9- ylmetoksy ) karbonylJamino} acetyl) aminoJbutyl Wang harpiks N- karbamat
Fmoc-Gly-OH syre (2,36 g, 7,94 mmol) blir aktivert med HOBt (1,07 g, 7,94 mmol) og DIC (1,25 ml, 7,94 mmol) i 22 ml DMF i 5 minutter før tilsetning av blandingen til butylamin Wang harpiks N-karbamat (lg, belastningsrate 0,794 mmol/g) på forhånd svellet i 10 ml DMF. Etter agitering i 18 timer ved omgivelsestemperatur, blir harpiksen vasket suksessivt med DMF (5 x 20 ml) deretter med DCM (5 x 20 ml) før den blir tørket under vakuum. 1,27 g blekgult harpiks blir således oppnådd som presenterer en negativ Kaiser ninhydrintest.
Fremstilling av tiourinstoff harpikser
Generelle prosedyre: en harpiks beskrevet ovenfor blir avbeskyttet med en 20% DMF/piperidinblanding. Etter agitering i én time ved omgivelsestemperatur, blir harpiksen filtrert og vasket suksessivt med DMF deretter med DCM. Avbeskyttelse/vaske sekvensen blir gjentatt en ytterligere gang og harpiksen blir tørket under vakuum. Den sistnevnte blir på forhånd svellet i et løsningsmiddel så som DMF eller DCM og deretter blir en aromatisk eller heteroaromatisk isotiocyanat (5 til 10 ekv.) tilsatt. Blandingen blir omrørt i 2 til 24 timer ved omgivelsestemperatur før harpiksen blir filtrert og vasket suksessivt med DMF deretter med DCM. Harpiksen blir deretter tørket under vakuum og en negativ Kaiser ninhydrintest bekrefter at substitusjonsreaksjon er fullstendig.
Fremstilling 24
4-[( f[( l- naftylamino) karbotioyl] aminoJacetyl) amino] butyl Wang harpiks N- karbamat
1,27 g av harpiksen ovenfor (se Fremstilling 23) blir avbeskyttet med 14 ml DMF/piperidin ved 20%. Blandingen blir omrørt i én time ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blir deretter filtrert, deretter vasket med DMF (5 x 30 ml) deretter med DCM (5 x 30 ml). Avbeskyttelsen/vaske sekvensen blir gjentatt én gang før harpiksen blir tørket under vakuum. 0,781 g blekgult harpiks ble således oppnådd med en belastningsrate på 0,758 mmol/g beregnet etter element-analyse av svovel. 416 mg (2,2 mmol, 10 ekv.) 1-naftylisotiocyanat fortynnet i 6 ml DMF blir satt til 0,3 g (0,22 mmol) av denne tiourinstoff harpiksen. Blandingen blir omrørt i 18 timer ved omgivelsestemperatur. Harpiksen blir filtrert og deretter vasket suksessivt med DMF (5 x 20 ml) deretter med DCM (5 x 20 ml). 310 mg av en blekgult harpiks blir isolert etter tørking under vakuum med en belastningsrate på 0,66 mmol/g beregnet etter element-analyse av nitrogenet.
Syntese av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler
Generelle prosedyre: regioselektivt cykliseringstrinn blir utført i aprotiske løsningsmidler så som dioksan, DMF eller N-metylpyrrolidinon ved 80 °C i 2 til 3 timer mellom tiourinstoff harpiks og a-bromketon (2 til 5 ekv.). Harpiksen blir deretter vasket suksessivt med DMF, metanol og DCM, deretter tørket under redusert trykk. 2-arylimino-2,3-dihydrotiazol harpiks blir spaltet under sure betingelser (DCM/trifluoreddiksyre ved 50%) i 1 til 2 timer og deretter skyllet med DCM. Løsningsmidlet blir avdampet og den frie basen isolert etter behandling under basiske betingelser (mettet løsning av natriumhydrogenkarbonat) fulgt av en ekstraksjon med DCM eller eluering med metanol i en basisk aluminiumoksydpatron (500 mg, Interchim).
Eksempel 6
N-( 4- aminobutyl)- 2-( ( 2Z)- 4-( 4- klorfenyl)- 2-( 1 - naftylimino)- l, 3- tiazol- 3( 2H)-yl) acetamid
(C25H25CIN4OS, MM = 465,02):
80 mg (52,8 umol, belastningsrate 0,66 mmol/g) til tiourinstoff harpiks (Fremstilling 24) og 25,1 mg (105,6 mmol, 2 ekv.) til 2-brom-4'-kloracetofenon blir fortynnet i 1 ml DMF. Blandingen blir oppvarmet ved 80°C i 2 timer. Harpiksen blir filtrert og deretter vasket med DMF (5x1 ml), metanol (5x1 ml) deretter DCM (5x1 ml) før den blir tørket under vakuum. 1 ml av en 50% DCM/TFEn blanding blir tilsatt fulgt av agitering i 1 time 30 minutter. Harpiksen blir filtrert og skyllet med DCM. Filtratet blir inndampet deretter refortynnet i metanol for eluering på basisk aluminiumoksyd. 20,6 mg (utbytte til 84%; UV renhet av 94,2 % ved 220 nm) gult fast stoff blir således isolert etter inndampning svarende til den frie basen.
NMR lU (DMSO D6, 100 MHz, 6): 8,36 (t, 1H, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1H, J = 2,1 og 7,3 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 og 6,3 Hz); 7,63-7,34 (m, 8H); 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 og 6,7 Hz); 6,33 (s, 1H, H azol); 4,44 (bred s, 2H); 3,14 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,5 (m, 4H). MS/LC: m/z = 465,21 (M+H)<+>.
En serie av 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler ble syntetisert i henhold til metode F ved anvendelse av vårt robottsystem (ACT MOS 496):
- RI = -C(R11R12)-CO-R10
- R2, R3 og R4 grupper er allerede beskrevet i metode A
- RIO grupper:
EKSEMPLER
Eksempler oppnådd i henhold til metodene A, B, C, D, E og F beskrevet ovenfor er vist nedenfor i tabellene. Disse eksemplene er vist for å illustrere prosessen ovenfor og skal ikke under noen omstendigheter begrense omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene oppnådd erkarakterisert vedderes retensjonstider (rt) og av massespektrometri (M+H)<+>.
Kromatogrammer blir oppnådd fra en høy ytelse væskekromatografi anordning (Hewlett-Packard 1100) utstyrt med en scanning UV detektor. De følgende betingelser ble anvendt for å måle retensjonstidene ved høy ytelse væskekromatografi, idet det skal forstås at ekstraksjonsbølgelengden til hver av kromatogrammene er 220 nm:
Elueringsmiddel A: vann + 0,02% trifluoreddiksyre; elueringsmiddel B: acetonitril.
Strømningshastighet: 1 ml/min; volum injisert: 5 ul; temperatur: 40 °C. Kolonne: Uptisphere 3um ODS, 50 x 4,6 mm i.d. (Interchim)
Massespektra blir oppnådd fra et enkelt quadrupole massespektrometer utstyrt med en elektrospray kilde (Micromass, Platform II).
METODE G
Syntese i løsning av 2-iminotiazol-4-karboksamid-derivater fra monobeskyttete symmetriske diaminer (Boe)
Generelle prosedyre:
Monobeskyttet symmetrisk diamin (Boe) (1 ekiv) blir omrørt natten over med et aromatisk isotiocyanat (1 ekiv) ved omgivelsestemperatur i et vannfritt løsningsmiddel så som dioksan, dimetylformamid eller kloroform. 1 ekvivalent av en uorganisk base så som natrium eller kaliumhydrogenkarbonat og 1 ekvivalent etylbrompyruvat oppløst på forhånd i et vannfritt løsningsmiddel så som dioksan eller dimetylformamid blir suksessivt satt til rå isotiourea mellomprodukt. Blandingen blir deretter oppvarmet ved 80 °C i 1 til 3 timer og de uorganiske saltene blir fjernet ved filtrering. Løsningsmidlene blir avdampet under vakuum og residuet blir renset ved flash kromatografi på silikagel ved anvendelse av en etylacetat / heptan gradient. Forsåpning av estermellomproduktet blir utført i et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran ved anvendelse av en IN løsning av KOH, LiOH eller NaOH. Blandingen blir omrørt kraftig i 6 til 20 timer ved omgivelsestemperatur deretter surgjort med en UV vandig løsning av saltsyre til pH 2,5. Den organiske fasen blir ekstrahert mange ganger med diklormetan og deretter blir den organiske fasen vasket med vann inntil nøytral pH og tørket over natriumsulfat.
Et primært eller sekundært amin (1,1 til 2 ekv.) foroppløst i et vannfritt løsningsmiddel så som dimetylformamid blir tilsatt under argon til en løsning av karboksylsyre mellomprodukt (1 ekv.) og et peptid koblingsmiddel så som DIC, DIC/HOBt, HATU eller TBTU (1,1 til 2 ekv.), oppløst på forhånd i et vannfritt løsningsmiddel så som dimetylformamid. Blandingen blir omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Løsningsmidlet blir avdampet under vakuum og residuet renset ved flash kromatografi på silikagel ved anvendelse av en etylacetat / heptan gradient. Karboksamid mellomproduktet blir fortynnet i et løsningsmiddel så som diklormetan eller etylacetat og avbeskyttet etter passasje gjennom løsningen av tørr hydrogenklorid i 1 til 6 timer ved omgivelsestemperatur. Det tilsvarende dihydroklorid blir isolert enten ved filtrering av fellingen eller, etter inndampning under vakuum av løsningsmidlet, ved tilsetning av dietyleter for bedre krystallisasjon.
Fremstilling 25
etyl ( 2Z)- 3- f5-[( tert- butoksykarbonyl) amino] pentyl}- 2-[( 3, 5- dimetylfenyl) imino]- 2, 3-dihydro- l, 3- tiazol- 4- karboksylat
(C24H35N3O4S; MM = 461,63)
A^-Boc-l,5-diaminopentan (1,04 g; 5 mmol) blir omrørt med 3,5-dimetylisotiocyanat (824 mg; 5 mmol) i 10 ml vannfri dioksan. 420 mg (5 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 1,08 g (5 mmol) etylbrompyruvat oppløst på forhånd i 2 ml vannfri dioksan blir suksessivt satt til rå isotiourea mellomprodukt. Blandingen blir deretter oppvarmet ved 80 °C i én time og de uorganiske saltene blir fjernet ved filtrering. Dioksanet blir avdampet under vakuum og det gule residuet blir renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat / heptan 2:8 deretter 3:7). En gul olje (1,8 g; utbytte 77,9%) svarende til den forventede forbindelse blir deretter isolert.
NMR 'H (DMSO-de, 400 MHz) 8: 7,23 (s, 1H); 6,71 (bred s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 4,26 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 4,13 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 2,9 (q, 2H, J = 6 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,63 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,29-1,23 (m, 2H + 3H). MS/LC: m/z = 462,3 (M+H)<+>.
Fremstilling 26
( 2Z)- 3-{ 5-[( tert- butoksykarbonyl) amino] pentyl}- 2-[( 3, 5- dimetylfenyl) imino]- 2, 3-dihydro- l, 3- tiazol- 4- karboksylsyre
(C22H31N3O4S; MM = 433,57)
Forbindelsen i Fremstilling 25 (1,77 g; 3,83 mmol) blir oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og behandlet med 15 ml av en IN vandig løsning av NaOH. Blandingen blir omrørt kraftig i 6 timer ved omgivelsestemperatur. Karboksylatet blir deretter surgjort med en IN vandig løsning av saltsyre til pH 2,5. Den vandige fasen blir ekstrahert med diklormetan (4 x 50 ml) og de organiske fasene blir vasket med vann inntil nøytral pH og tørket over natriumsulfat. Et blekgult, fast stoff blir isolert (1,51 g; utbytte 90,9%) etter inndampning under vakuum til løsningsmidlene.
NMR 'H (DMSO-^s, 400 MHz) 8: 13,28 (bred s, 1H); 7,16 (s, 1H); 6,69 (bred s, 1H); 6,65 (s, 1H); 6,54 (s, 2H); 4,17 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,89 (q, 2H, J = 6,4 Hz); 2,22 (s, 6H); 1,63 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 1,41 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,25 (m, 2H). MS/LC: m/z = 434,27 (M+H)<+>
Fremstilling 27
tert- butyl 5-[ ( 2Z)- 2-[ ( 3, 5- dimetylfenyl) imino ]- 4-{[( l - fenylpropyljamino] karbonyl}
- 1, 3- tiazol- 3( 2H)- ylJpentylkarbamat
(C31H42N4O3S; MM = 550,76)
600 mg (1,38 mmol) karboksylsyre i Fremstilling 26 blir aktivert på forhånd med 888 mg (2,76 mmol; 2 ekv.) TBTU i 10 ml vannfri dimetylformamid i én time. 410 ul (2,76 mmol; 2 ekv.) a-etylbenzylamin blir deretter tilsatt og blandingen blir omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Etter inndampning av dimetylformamid, blir det rå residuet renset ved flash kromatografi på silikagel (elueringsmiddel: etylacetat / heptan 4:6) for å produsere et hvitt, fast stoff (498 mg; utbytte 65,5%).
NMR<!>H (DMSO-rffi, 400 MHz) 8: 9,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,36-7,30 (m, 4H); 7,25-7,21 (m, 1H); 6,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz); 6,67 (s, 1H); 6,63 (s, 1H); 6,53 (s, 2H); 4,77 (q, 1H, J = 8,8 Hz); 3,95 (m, 2H); 2,84 (q, 2H, J = 6 Hz); 2,21 (s, 6H); 1,74 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,36 (s, 9H); 1,31 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 1,13 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
MS/LC: m/z = 551,44 (M+H)<+>.
Eksempel 2826
( 2Z)- 3-( 5- aminopentyl)- 2-[ ( 3, 5- dimetylfenyl) imino]- N-( 1 - fenylpropyl)- 2, 3- dihydro- l, 3-tiazol- 4- karboksamid dihydroklorid
(C26H34N4OS,2HCl; MM = 523,57)
300 mg (0,54 mmol) terr-butyl 5-[(2Z)-2-[(3,5-dimetylfenyl)imino]-4-{[(l-fenylpropyl)amino]karbonyl}-l,3-tiazol-3(2i/)-yl]pentylkarbamat blir oppløst i 15 ml etylacetat. Etter bobling av vannfri hydrogenklorid gjennom reaksjonsmediet i én time ved omgivelsestemperatur, presipiterer det tilsvarende dihydrokloridsaltet. Det blir gjenvunnet ved filtrering og vasket med dietyleter for å produsere et hvitt, fast stoff (268 mg; utbytte til 94,8%).
NMR<]>H (DMSO-d6, 400 MHz) 8: 9,48 (bred s, 1H); 8,03 (bred s, 3H); 7,39-7,32 (m, 5H); 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,00 (m, 3H); 4,80 (q, 1H, J = 8,4 Hz); 4,33 (bred s, 2H); 2,70 (q, 2H, J = 6,8 Hz); 2,29 (s, 6H); 1,77 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,27 (m, 2H); 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
MS/LC: m/z = 451,35 (M+H)<+>.
I henhold til metode G, kan en serie av forbindelser syntetiseres som omfatter:
- RI og R2 grupper allerede beskrevet for metode A; og
- R5 grupper allerede beskrevet for metode C.
Spesielt, blir forbindelsene vist i tabellen nedenfor syntetisert ved anvendelse av metode
G.
FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER TIL PRODUKTENE IFØLGE FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan og har blitt testet med hensyn på deres affinitet for forskjellige sub-typer av somatostatinreseptorer i henhold til metodene beskrevet nedenfor.
Undersøkelse av affiniteten for sub- typer av humane somatostatinreseptorer: Affiniteten av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse på sub-typer av humane somatostatinreseptorer 1 til 5 (henholdsvis, ssti, sst2, sst3, ssU og ssts) blir bestemt ved måling av hemning av bindingen av[125I-Tyr<n>]SRIF-14 til transfekterte CHO-K1 celler.
Genet til sst]reseptoren av humant somatostatin ble klonet i form av et genomisk fragment. Et segment Pstl- Xmnl på 1,5 Kb inneholdende 100 bp av ikke transkribert 5' regionen, 1,17 Kb av den kodende region totalt og 230 bp av den ikke transkriberte 3' regionen blir modifisert ved tilsetning av linker Bglll. Det resulterende DNA-fragment blir subklonet i BamHi-setet til en pCMV-81 for å produsere ekspresjonsplasmidet hos pattedyr (gitt av Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). En klonet cellelinje som uttrykker på en stabil måte ssti reseptoren blir oppnådd ved transfeksjon i CHO-K1 celler (ATCC) ved anvendelse av kalsiumfosfat co-utfellingsmetoden. Plasmidet pRSV-neo (ATCC) er inkludert som seleksjonsmarkør. Klonete cellelinjer ble valgt i et RPMI 1640 medium inneholdende 0,5 mg/ml G418 (Gibco), fulgt av sirkulær kloning og multiplikasjon i kultur.
Genet til sst2reseptoren av human somatostatin , isolert i form av et genomisk fragment til DNA på 1,7 Kb BamHl- HindUl og subklonet i en plasmid vektor pGEM3Z (Promega), ble gitt av Dr. G. Bell (Univ. til Chicago). Ekspresjonsvektoren til pattedyrcellene blir konstruert ved innskudd av BamHl- HindU fragmentet på 1,7 Kb i endonuklease restriksjonsseter kompatible med plasmidet pCMV5. En klonet cellelinje blir oppnådd ved transfeksjon i CHO-K1 celler ved anvendelse av kalsiumfosfat medutfellingsmetoden. Plasmidet pRSV-neo er inkludert som seleksjonsmarkør.
sst3reseptoren blir isolert som et genomisk fragment og fullstendig kodende sekvensen er innbefattet i et BamWHindSl fragment på 2,4 Kb. Ekspresjonsplasmidet i
pattedyr, pCMV-h3, blir konstruert ved insersjon av Ncol- HindJH fragmentet på 2,0 Kb i EcoRl sete til vektoren pCMV etter modifikasjon av termineringene og tilsetning av EcoRl linkere. En klonet cellelinje som uttrykker på en stabil måte sst3reseptoren blir oppnådd ved transfeksjon i CHO-K1 celler (ATCC) ved kalsiumfosfat medutfellings metoden. Plasmidet pRSV-neo (ATCC) er innbefattet som seleksjonsmarkør. Klonete cellelinjer ble valgt i et RPMI 1640 medium inneholdende 0,5 mg/ml G418 (Gibco), fulgt av sirkulær kloning og multiplikasjon i kultur.
Ekspresjonsplasmidet til den humane ssUreseptoren, pCMV-HX, ble gitt av Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Denne vektoren inneholder genomisk fragment som koder for den humane sst4reseptoren på 1,4 Kb Nhel- Nhel, 456 bp av ikke transkribert 5' region og 200 bp av ikke transkribert 3' region, klonet i XbaVEcdRl seter til PCMV-HX. En klonet cellelinje som uttrykker på en stabil måte sst4reseptoren blir oppnådd ved transfeksjon i CHO-K1 (ATCC) celler ved kalsiumfosfat medutfellingsmetoden. Plasmidet pRSV-neo (ATCC) er innkludert som seleksjons markør. Klonete cellelinjer ble valgt i et RPMI 1640 medium inneholdende 0,5 mg/ml G418 (Gibco), fulgt av sirkulær kloning og multiplikasjon i kultur.
Genet svarende til den humane sstsreseptoren, oppnådd ved PCR metoden ved anvendelse av en genomisk X klon som probe, ble gitt av Dr. Graeme Bell (Univ, Chicago). Det resulterende PCR fragmentet på 1,2 Kb inneholder 21 basepar av ikke transkribert 5' region, hele den kodende regionen og 55 bp av ikke transkribert 3' region. Klonen blir innsatt i et EcoRl sete av plasmidet pBSSK(+). Insersjonen blir gjenvunnet i form av et HindUl- Xbal fragment på 1,2 Kb for subcloning i en ekspresjonsvektor hos pattedyr, pCVM5. En klonet cellelinje som uttrykkes på en stabil måte sstsreseptoren blir oppnådd ved transfeksjon i CHO-K1 celler (ATCC) ved kalsiumfosfat medutfellingsmetoden. Plasmidet pRSV-neo (ATCC) er innkludert som seleksjonsmarkør. Klonete cellelinjer ble selektert i et RPMI 1640 medium inneholdende 0,5 mg/ml G418 (Gibco), fulgt av sirkulær kloning og multiplikasjon i kultur.
CHO-K1 celler som uttrykkes på en stabil måte de humane sst reseptorer blir dyrket i et RPMI 1640 medium inneholdende 10% føtalt kalveserum og 0,4 mg/ml geneticin. Cellene blir oppsamlet med EDTA ved 0,5 mM og sentrifugert ved 500 g i omtrent 5 minutter ved omtrent 4°C. Pelleten blir resuspendert i en Tris 50 mM buffer ved pH 7,4 og sentrifugert to ganger ved 500 g i omtrent 5 minutter ved omtrent 4°C. Cellene blir lysert ved ultralydbehandling og deretter sentrifugert ved 39000 g i omtrent 10 minutter ved 4°C. Pelleten blir resuspendert i samme buffer og sentrifugert ved 50000 g i omtrent 10 minutter ved omtrent 4°C og membranene i pelleten oppnådd blir lagret ved -80°C.
Konkurrerende hemningsforsøk av binding med [<125>I-Tyr<n>]SRIF-14 blir utført i duplicat i 96-brønn polypropylenplater. Cellemembraner (10 ug protein/brønn) blir inkubert med[12<5>I-Tyr<H>]SRIF-14 (0,05 nM) i omtrent 60 min. ved omtrent 37 °C i en HEPES 50 mM buffer (pH 7,4) inneholdende BSA 0,2 %, MgCl25 mM, Trasylol 200 KIU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml og fenylmetylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Bundet [<125>I-Tyr<n>]SRIF-14 blir separert fra fri [<125>I-Tyr<n>]SRIF-14 ved umiddelbar filtrering gjennom GF/C glassfiber filter plater (Unifilter, Packard) pre-impregnert med 0,1 % av polyetylenimin (P.E.I.), ved anvendelse av en Filtermat 196 (Packard). Filtrene blir vasket med 50 mM HEPES buffer ved omtrent 0-4 °C i omtrent 4 sekunder og deres radioaktivitet blir bestemt ved anvendelse av en teller (Packard Top Count).
Spesifikk binding blir oppnådd ved å subtrahere den ikke-spesifikke bindingen (bestemt i nærvær av 0,1 uM til SRIF-14) fra totale binding. Dataene i forhold til bindingen blir analysert ved PC basert ikke-lineær regresjonsanalyse (MDL) og verdiene av hemningskonstantene (Ki) blir bestemt.
Bestemmelse av agonist eller antagonist karakteren av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir utført ved anvendelse av testen beskrevet nedenfor.
Funksjonell test: Hemning av produksjonen av intracellulær cAMP:
CHO-K1 celler som uttrykker sub-typer av humane somatostatinreseptorer (SRIF-14) blir dyrket i 24-brønn plater i et RPMI 1640 medium med 10% føtalt kalveserum og 0,4 mg/ml geneticin. Mediet blir skiftet dagen før forsøket.
Cellene med en hastighet på 10^ celler/brønn blir vasket to ganger med 0,5 ml nytt RPMI medium omfattende 0,2 % BSA fullført med 0,5 mM 3-isobutyl-l-metylxanthin (IBMX) og inkubert i omtrent 5 minutter ved omtrent 37 °C.
□ Fremstilling av cyklisk AMP blir stimulert ved tilsetning av 1 mM til forskolin (FSK) i 15-30 minutter ved omtrent 37 °C.
□ Den hemmende virkning av somatostatin til en agonist forbindelse blir målt ved samtidig tilsetning av FSK (luM) , SRIF-14 (10"<12>M til IO"6 M) og av forbindelsen som skal testes (10"<10>M til 10"5 M).
□ Antagonisteffekten til en forbindelse blir målt ved samtidig tilsetning av FSK (1|JM), SRIF-14 (1 til 10 nM) og av forbindelsen som skal testes (10"<10>M til IO"<5>M).
Reaksjonsmediet blir fjernet og 200 ml 0,1 N HC1 blir tilsatt. Mengden av cAMP blir målt ved en radioimmunologisk test (FlashPlate SMP001A sett, New England Nukleær).
Resultater:
Testene utført i henhold til protokollene beskrevet ovenfor har demonstrert at produktene definert i foreliggende søknad har en god affinitet for minst én av sub-typene av somatostatinreseptorer, idet hemningskonstanten Kj er lavere enn mikromolar for visse eksemplifiserte forbindelser og spesielt for produktene vist i tabellen nedenfor.
I tillegg til forbindelsene i ovenfor angitte tabeller, har hver av forbindelsene i Eksemplene 2827 til 2836 også en Kj konstant lavere enn 200 nM.

Claims (10)

1. Forbindelse,karakterisert vedat den tilsvarer: • formelen
hvor: - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer resten og R5 representerer
resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer resten, - R2 representerer
resten og R5 representerer
resten eller til slutt - R2 representerer resten og R5 representerer
resten; • eller til formel hvor: - RI representerer
og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer
eller til slutt - RI representerer R2 representerer og R5 representerer
eller et salt av én av disse forbindelser.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den tilsvarer formelen
hvor: - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer - RI representerer R2 representerer og R5 representerer
eller til slutt - RI representerer R2 representerer og R5 representerer eller et salt av én av disse forbindelser.
3. Som et medikament, en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.
4. Farmasøytisk preparat omfattende, som aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse.
5. Anvendelse av forbindelse ifølge krav 1 eller 2 eller av et farmasøytisk akseptabelt salt av nevnte forbindelse for fremstilling av et medikament ment for å behandle de patologiske tilstandene eller sykdommene hvor én (eller flere) av somatostatinreseptorer er involvert.
6 Anvendelse ifølge krav 5,karakterisert vedat de patologiske tilstandene eller sykdommene som skal behandles er valgt fra gruppen bestående av følgende patologiske tilstander eller sykdommer: akromegali, hypophyseal adenomer, Cushing's sykdom, gonadotrophinomer og prolaktinomer, katabolske bivirkninger av glukokortikoider, insulin avhengig diabetes, diabetisk retinopati, diabetisk nefropati, syndrom X, dawn fenomen, angiopati, angioplasti, hyperthyroidisme, gigantisme, endokrine gastroenteropankreas tumorer omfattende carcinoid syndrom, VIPoma, insulinoma, nesidioblastom, hyperinsulinisme, glukagonom, gastrinom og Zollinger-Ellison's syndrom, GRFom så vel som akutt blødning til spiserør-varices, sår, gastroøsofagealt tilbakeløp, gastroduodenalt tilbakeløp, pankreatitt, enterokutan og pankreatisk fistulae men også diare, motstandsdyktig diare ved ervervet immundefekt syndrom, kronisk sekretorisk diaré, diaré forbundet med irritert tarm syndrom, diare fremkalt av kjemoterapi, lidelser bundet med gastrin frigjørende peptid, sekundære patologier med tarm podninger, portal hypertensjon så vel som blødninger til varices hos pasienter med cirrhose, gastro-intestinal blødning, blødning av gastroduodenale sår, blødning til podete kar, Crohn's sykdom, systemiske scleroser, dumping syndrom, tynntarm syndrom, hypotensjon, sklerodermi og medullar thyroid karsinom, sykdommer bundet med celle hyperproliferasjon så som kreft og mer spesielt bryst kreft, prostatakreft, thyroid kreft så vel som pankreatisk kreft og colorektal kreft, fibroser og mer spesielt fibrose av nyren, fibrose av leveren, fibrose av lungen, fibrose av huden også fibrose av sentralnervesystemet så vel som av nesen og fibrose fremkalt av kjemoterapi og i andre terapeutiske områder, cephalear omfattende cephalea forbundet med hypophyseale tumorer, smerte, inflammatoriske lidelser så som artritt, panikk-anfall, kjemoterapi, arrdannelse ved sår, nyre- insuffisiens som er et resultat av forsinket utvikling, hyperlipidemi, fedme og forsinket utvikling bundet med fedme, forsinket uterin utvikling, dysplasi til skjelettet, Noonan's syndrom, søvnapné syndrom, Graves' sykdom, polycystisk sykdom til eggstokkene, pankreatiske pseudocyster og ascites, leukemi, meningiom, cancerøs kakeksi, hemning av H pylori, psoriasis, kronisk avvisning av allografter så vel som Alzheimer's sykdom og til slutt osteoporose.
7. Anvendelse ifølge krav 6, idet de patologiske tilstandene eller sykdommer som skal behandles er valgt fra gruppen omfattende de følgende patologiske tilstander eller sykdommer: akromegali, hypophyseale adenomer eller endokrine gastroenteropankreatiske tumorer omfattende carcinoidsyndrom og gastrointestinal blødning.
8. Anvendelse ifølge krav 6, idet den patologiske tilstanden eller sykdommen som skal behandles er akromegali.
9. Anvendelse ifølge krav 6, idet de patologiske tilstandene eller sykdommene som skal behandles er valgt fra hypofysial adenomer og endokrine gastroenteropankreastumorer.
10. Anvendelse ifølge krav 6, idet de patologiske tilstandene eller sykdommene som skal behandles er valgt fra en gastrointestinal blødning.
NO20033120A 2001-01-12 2003-07-08 2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasoytisk sammensetning NO325484B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0100396A FR2819508B1 (fr) 2001-01-12 2001-01-12 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
PCT/FR2002/000093 WO2002055510A1 (fr) 2001-01-12 2002-01-11 Derives de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20033120D0 NO20033120D0 (no) 2003-07-08
NO20033120L NO20033120L (no) 2003-09-11
NO325484B1 true NO325484B1 (no) 2008-05-13

Family

ID=8858747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20033120A NO325484B1 (no) 2001-01-12 2003-07-08 2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasoytisk sammensetning

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7220765B2 (no)
EP (1) EP1353912B1 (no)
JP (1) JP4452443B2 (no)
KR (1) KR100874298B1 (no)
CN (1) CN100534988C (no)
AR (1) AR035730A1 (no)
AT (1) ATE302765T1 (no)
AU (1) AU2002233407B2 (no)
BR (1) BR0206407A (no)
CA (1) CA2434203C (no)
CZ (1) CZ20031917A3 (no)
DE (1) DE60205717T2 (no)
DK (1) DK1353912T3 (no)
ES (1) ES2248514T3 (no)
FR (1) FR2819508B1 (no)
HU (1) HUP0500958A3 (no)
IL (2) IL156647A0 (no)
IS (1) IS2331B (no)
MX (1) MXPA03006249A (no)
MY (1) MY142762A (no)
NO (1) NO325484B1 (no)
NZ (1) NZ526692A (no)
PL (1) PL367627A1 (no)
RU (1) RU2283838C2 (no)
WO (1) WO2002055510A1 (no)
ZA (1) ZA200305100B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
ATE550315T1 (de) * 2005-09-13 2012-04-15 Bayer Cropscience Ag Pestizid-bi-phenyl-amidin-derivate
KR100863239B1 (ko) 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
KR20110037930A (ko) * 2008-06-23 2011-04-13 토소가부시키가이샤 단백질 정제용 분리제 및 단백질 정제방법
KR101049935B1 (ko) 2008-12-03 2011-07-15 한국과학기술연구원 신규한 티아졸린계 화합물 및 이를 포함하는 ｔ-형 칼슘 채널 저해제
ES2351569B8 (es) * 2009-05-07 2012-06-20 Bcn Peptides S.A. Ligandos peptídicos de receptores de somatostatina.
US8710231B2 (en) * 2010-08-09 2014-04-29 Pharmadesign, Inc. Inhibitor of casein kinase 1delta and casein kinase 1E
RU2521390C1 (ru) * 2013-03-14 2014-06-27 Общество с ограниченной ответственностью "Тиацен" Производное роданина и средство для профилактики опухолевых заболеваний
US10745417B2 (en) 2016-08-12 2020-08-18 The Catholic University Of Korea Industry-Academic Cooperation Foundation Composition for hardening soft tissue

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1347371A (fr) * 1962-01-19 1963-12-27 Ciba Geigy Agents de lutte contre les organismes nuisibles, renfermant des thiazolines, à usages agricoles et industriels
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
FR2735777B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2796643B1 (fr) * 1999-07-22 2005-04-29 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500958A2 (en) 2006-01-30
EP1353912A1 (fr) 2003-10-22
MY142762A (en) 2010-12-31
FR2819508A1 (fr) 2002-07-19
DE60205717D1 (de) 2005-09-29
ATE302765T1 (de) 2005-09-15
CN100534988C (zh) 2009-09-02
MXPA03006249A (es) 2003-09-22
KR100874298B1 (ko) 2008-12-18
IL156647A (en) 2009-07-20
RU2003124749A (ru) 2005-01-10
AR035730A1 (es) 2004-07-07
DE60205717T2 (de) 2006-06-22
WO2002055510A1 (fr) 2002-07-18
KR20040038905A (ko) 2004-05-08
CZ20031917A3 (cs) 2004-05-12
JP2004530643A (ja) 2004-10-07
PL367627A1 (en) 2005-03-07
FR2819508B1 (fr) 2005-01-21
CA2434203C (fr) 2010-12-07
ES2248514T3 (es) 2006-03-16
DK1353912T3 (da) 2006-01-09
NO20033120L (no) 2003-09-11
EP1353912B1 (fr) 2005-08-24
NO20033120D0 (no) 2003-07-08
CN1871224A (zh) 2006-11-29
IS2331B (is) 2008-02-15
IL156647A0 (en) 2004-01-04
US20070043095A1 (en) 2007-02-22
BR0206407A (pt) 2004-01-06
ZA200305100B (en) 2004-08-27
IS6870A (is) 2003-07-09
CA2434203A1 (fr) 2002-07-18
HUP0500958A3 (en) 2009-12-28
JP4452443B2 (ja) 2010-04-21
NZ526692A (en) 2006-04-28
RU2283838C2 (ru) 2006-09-20
US7220765B2 (en) 2007-05-22
AU2002233407B2 (en) 2006-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6727269B1 (en) 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands
CN100569770C (zh) 5-苯基噻唑衍生物和它们作为pi3激酶抑制剂的用途
US7423052B2 (en) Piperidine compounds for use as orexin receptor antagoinst
CN100548996C (zh) 5-苯基噻唑衍生物及其制备药物的用途
US20050159421A1 (en) Ethylene diamine derivatives and their use as orexin-receptor antagonists
US20030191164A1 (en) Propane-1,3-dione derivatives
WO2002044172A1 (en) Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
NO325484B1 (no) 2-arylimino-2,3-dihydrotiazolderivater og anvendelse derav samt medikament og farmasoytisk sammensetning
JP2004518613A (ja) イミダゾリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees