KR100874298B1 - 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 유도체, 그의 제조 방법및 치료학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 유도체, 그의 제조 방법 및 의약, 특히 소마토스타틴 수용체들 중 하나(또는 그 이상)가 연관된 병리학적 상태를 치료하기 위한 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 상기 상태로는 특히 선단거대증, 뇌하수체 선종, 또는 카르시노이드 증후군을 포함하는 내분비성 위장췌장 종양, 및 위장출혈이 포함된다.
2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 유도체, 소마토스타틴 수용체, 저해 상수, 제약 조성물.
Description
본 발명의 대상은 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸의 신규 유도체 및 그의 제조 방법이다. 이들 생성물은 소마토스타틴 수용체의 특정 아형(sub-type)에 대하여 양호한 친화성을 가지며, 따라서 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 또한, 본 발명은 약제로서의 이들 동일 생성물, 그를 함유한 제약 조성물, 및 하나(또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 연관된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
소마토스타틴(SST)은 성장 호르몬을 저해하는 물질로서 시상하부에서 최초로 단리된 시클릭 테트라데카펩티드이다 [Brazeau P. et al., Science 1973, 179, 77-79]. 이것은 또한 뇌에서 신경전달물질로서 작용한다 [Reisine T. el al., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442]. 분자 클로닝에 의해 소마토스타틴의 생체활성이 막에 연결된 5종의 수용체 군에 직접적으로 의존한다는 것이 밝혀지게 되었다.
소마토스타틴의 생물학적 기능의 이질성은 소마토스타틴 수용체 상의 펩티드 유사체의 구조-활성 상관관계를 규명하기 위한 연구로 이어졌으며, 이에 의해 5종 의 수용체 아형이 발견되었다 [Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 89, 251-255, 1992; Raynor, K. et al., Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993]. 이들 수용체의 기능적 역할은 현재 활발히 연구 중이다. 상이한 소마토스타틴 수용체 아형에 대한 친화성은 하기 장애/질환의 치료와 연관되어 있었다. 아형 2 및 5의 활성화는 성장 호르몬 (GH)의 억제, 및 보다 구체적으로는 선종 분비 GH (선단거대증) 및 이들 분비 호르몬 TSH의 억제와 연관되었다. 아형 2의 활성화는 선종 분비 프로랙틴의 치료와 연관되나, 아형 5는 그렇지 않다. 소마토스타틴 수용체의 아형의 활성화와 연관된 다른 징후는 협착증의 재발, 인슐린 및(또는) 글루카곤의 분비의 저해 및 특히 당뇨병, 고지방혈증, 인슐린 불감증, X 증후군, 혈관병증, 증식성 망막병증, 새벽 현상 및 신경병증; 가스트르산의 분비의 저해 및 특히 소화성 궤양, 장피루 및 췌장점막루, 과민성결장증후군, 덤핑증후군, 수설사증후군, AIDS와 연관된 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 급성 및 만성 췌장염 및 분비성 위장관 종양; 간암과 같은 암의 치료; 혈관신생의 저해, 관절염과 같은 염증성 장애의 치료; 동종이식의 만성 거부; 혈관형성술; 이식 혈관의 출혈 및 위장 출혈의 예방이다. 소마토스타틴의 작용제는 환자의 체중을 감소시키는데 또한 사용할 수 있다.
소마토스타틴과 연관된 병리학적 장애들 중에서 [Moreau J.P. et al., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105], 예를 들어, 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱병, 고나도트로핀종 및 프로랙틴종, 글루코코르티코이드의 퇴행성 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, 갑상선기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 포함하는 내분비성 위장췌장 종양, 혈관활성 장펩티드종, 인슐린종, 췌도세포종, 인슐린과잉혈증, 글루카곤종, 가스트린종 및 졸린거-엘리슨 증후군, 성장호르몬유리인자종, 및 식도 정맥류의 급성 출혈, 위식도 환류, 위십이지장 환류, 췌장염, 장피루 및 췌장루, 및 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 무반응성 설사 만성 분비성 설사, 과민성 장증후군과 연관된 설사, 가스트린 방출 펩티드와 관련된 장애, 장이식에 의한 2차 병리학, 문맥 고혈압, 및 경변증이 있는 환자의 혈관의 출혈, 위장 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 크론병, 전신성 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 골수 갑상선 암종, 암 및 보다 특히 유방암, 전립선암, 갑상선암, 및 췌장암 및 결장암과 같은 세포 과다증식과 관련된 질환, 섬유증 및 보다 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 또한 중추 신경계의 섬유증, 및 코의 섬유증 및 화학요법에 의해 유도된 섬유증, 및 예를 들어 뇌하수체 종양과 연관된 세팔레아(cephalea)를 포함한 세팔레아, 통증, 공황 발작, 화학요법, 상처의 반흔형성, 발육지연에 기인하는 심부전, 비만 및 비만과 관련된 발육지연, 자궁 발육 지연, 골이형성증, 누난 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그라브스병, 난소의 다발성 낭종증, 췌장 가성낭종 및 복수증, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파일로리의 저해, 건선, 및 알쯔하이머병과 같은 다른 치료학적 분야를 언급할 수 있다. 골다공증을 또한 언급할 수 있다.
본 출원인은 이하 기술되는 화학식 I의 화합물이 소마토스타틴 수용체에 대하여 친화성 및 선택성을 갖는다는 것을 발견하였다. 소마토스타틴 및 그의 펩티 드 유사체는 종종 구강 경로에 의한 생체 이용률이 불량하고, 선택성이 낮기 때문에 [Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110], 소마토스트틴의 비펩티드 작용제 또는 길항제인 상기 화합물은 위에 제시한, 하나(또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 연관된, 병리학적 상태 또는 질병을 치료하는데 유리하게 사용할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화합물을 선단거대증, 뇌하수체 선종, 또는 카르시노이드 증후군을 포함한 내분비성 위장췌장 종양의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 라세미(racemic) 형태, 거울상 이성질체 형태 또는 이들 형태 모두의 조합으로서 화학식 I에 상응하거나, 또는 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염이다.
상기 식에서,
R1은 아미노(C2-C7)알킬, 아미노알킬아릴알킬, 아미노알킬시클로알킬알킬, (C1-C15)알킬, (C3-C7)시클로알킬, (C1-C6
)알킬(C3-C6)시클로알킬, (C3-C6)시클로알킬알킬, 시클로헥세닐알킬, 알케닐, 알키닐, 2개 이상의 고리를 함유하고 그 중 하나 이상은 방향족이 아닌 카르보시클릭 아릴 라디칼, 아릴기 상에서 임의로 치환된 카 르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬 라디칼, 비스-아릴알킬, 알콕시알킬, 푸라닐알킬 또는 테트라히드로푸라닐알킬, 디알킬아미노알킬, N-아세토아미도알킬, 시아노알킬, 알킬티오알킬, 아릴히드록시알킬, 아르알콕시알킬, 모르폴리노알킬, 피롤리디오알킬, 피페리디노알킬, N-알킬피롤리디노알킬, N-알킬피페라지닐알킬 또는 옥시피롤리디노알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R1은
라디칼 중 하나를 나타내거나,
또는 R1은 또한 -C(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 나타내고;
R2는 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼을 나타내거나,
또는 R2는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R3은 알킬, 아다만틸, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼, 아릴기 상에서 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬을 나타내거나,
또는, R3은
라디칼 중 하나를 나타내거나,
또는 R3은 또한 -CO-R5 라디칼을 나타내고;
R4는 임의로 아릴 라디칼 상에 위치한 H, 알킬, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬을 나타내거나;
또는, 
라디칼은 화학식 
(여기서, i는 1 내지 3의 정수를 나타냄)의 라디칼을 나타내고;
R5는 N(R6)(R7) 라디칼을 나타내고;
R6은 (C1-C16)알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 아릴옥시알킬 라디칼, 아릴기 상에서 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬 라디칼, 아르알콕시알킬, 아릴히드록시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로헥세닐, 시클로헥세닐알킬, 알킬티오히드록시알킬, 시아노알킬, N-아세트아미도알킬 라디칼, 아릴기 상에서 임의로 치환된 비스-아릴알킬 라디칼, 아릴기 상에서 임의로 치환된 디-아릴알킬 라디칼, 모르폴리노알킬, 피롤리디노알킬, 피페리디노알킬, N-알킬피롤리디노알킬, 옥소피롤리디노알킬, 테트라히드로푸라닐알킬, N- 벤질피롤리디노알킬, N-알킬피페라지닐알킬, N-벤질피페라지닐알킬, N-벤질피페리디닐알킬 또는 N-알콕시카르보닐피페리디닐 라디칼을 나타내거나, 또는 R6은 히드록시 라디칼 및 알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 선택된 라디칼로 임의의 치환된 (C3-C8)시클로알킬 라디칼을 나타내거나,
또는 R6은
라디칼 중 하나를 나타내고;
R7은 H 또는 알킬, 히드록시알킬, 모노- 또는 디-아미노알킬 또는 아르알킬 라디칼을 나타내거나;
또는 N(R6)(R7) 라디칼은 화학식
(여기서,
R8은 H, 알킬, 히드록시알킬, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 아릴기 상에서 임의로 치환된 아르알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 비스-아릴알킬, 피페리디닐, 피롤리디닐, 히드록시, 아릴알케 닐을 나타내거나,
또는 R8은 -X-(CH2)b-R9를 나타내고;
R9는 H, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 알킬아미노 또는 N,N'-(알킬)(아릴)아미노 라디칼을 나타내고;
X는 CO, CO-NH 또는 SO2를 나타내고;
Y는 CH 또는 N을 나타내고;
a는 1 또는 2를 나타내고;
b는 0 내지 6의 정수를 나타냄)의 라디칼을 나타내거나;
또는 N(R6)(R7) 라디칼은 화학식
(여기서,
Z는 CH, O 또는 S를 나타내고;
c는 0 내지 4의 정수를 나타냄)의 라디칼을 나타내거나;
또는 N(R6)(R7) 라디칼은
라디칼 중 하나를 나타내고;
R10은 아미노(C2-C7)알킬아미노, ((아미노알킬)아릴)알킬아미노, ((아미노알킬)시클로알킬)알킬아미노, 피페라지닐, 호모피페라지닐 라디칼을 나타내거나,
또는 R10은 
라디칼을 나타내고;
R11은 H를 나타내고;
R12는 H, 또는 알킬, (C3-C7)시클로알킬, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬, 프로파르길, 알릴, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬알콕시알킬, 아릴알킬티오알콕시알킬 라디칼을 나타낸다.
화학식 I의 화합물이 아릴 라디칼 또는 아릴기 상에서 치환된 아르알킬을 포함하는 R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 또는 R12 라디칼을 함유할 경우, 상기 아릴 및 아르알킬 라디칼은 바람직하게는 하기와 같다:
- R1의 경우, 아릴기가 치환될 경우, 아릴기는 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 아르알콕시 또는 SO2NH2 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼에 의해 (아릴기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 적절할 경우, 2개의 치환체가 함께 연결되어 고리를 형성하여, 예를 들어 함께 메틸렌디옥시 또는 프로필렌 라디칼을 나타낼 수 있다.
- R2의 경우, 아릴기가 치환될 경우, 아릴기는 (아릴기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 알케닐, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 아지도, SO2N, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아미노알킬, 아르알콕시 또는 아릴 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 치환될 수 있다. 적절할 경우, 2개의 치환체가 함께 연결되어 고리를 형성하여, 예를 들어 함께 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 프로필렌 라디칼을 나타낼 수 있다.
- R3의 경우, (아릴 또는 아르알킬 라디칼에서 유래하는) 아릴기 또는 아릴기들이 치환될 경우, 이들은 경우에 따라서 (이들을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 카르보시클릭 아릴 또는 아르알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, 아지도, 모노- 또는 디-알킬아미노, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 아르알콕시 또는 아릴 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼에 의해 아릴 고리 상에서 1 내지 5회 치환될 수 있다. 적절할 경우, 2개의 치환체가 함께 연결되어 고리를 형성하여, 예를 들어 함께 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬렌디옥시 라디칼을 나타낼 수 있다. R3의 헤테로시클릭 아릴 또는 아르알킬 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼에 의해 고리 상에서 1 내지 2회 치환될 수 있다.
- R4의 경우, 아릴기가 치환될 경우, 아릴기는 (아릴기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴 라디칼은 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼로 치환될 수 있다.
- R6의 경우, 아릴기 또는 아릴기들이 치환될 경우, 이들은 (이들을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴기 상의 임의적인 치환체는 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알콕시, 아릴, 아릴옥시 또는 SO2NH2 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 다.
- R8의 경우, 아릴기 또는 아릴기들이 치환될 경우, 이들은 (이들을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴기 상의 임의적인 치환체는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로 또는 알킬티오 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- R9의 경우, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 치환될 경우, 이들은 (아릴기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴기 상의 임의적인 치환체는 할로겐 원자 및 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 카르보시클릭 아릴, 히드록시, 시아노 또는 니트로 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
- R12의 경우, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴 라디칼이 치환될 경우, 이들은 (이들을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있다. 아릴기 상의 임의적인 치환체는 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 카르보시클릭 아릴, 아르알콕시, 히드록시, 시아노 또는 니트로 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
알킬은, 다르게 특정되지 않은 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은, 다르게 특정되지 않은 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 탄소계를 의미한다. 알케닐은, 다르게 특정되지 않은 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 불포화기(이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 알키닐은, 다르게 특정되지 않은 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 하나 이상의 이중 불포화기(삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭계를 의미하며, 계를 구성하는 고리 중 하나 이상이 헤테로원자(O, N 또는 S)를 함유할 경우, 그 계를 헤테로시클릭이라고 말한다. 할로알킬은 그의 수소 원자 중 하나 이상 (및 임의로는 전부)이 할로겐 원자로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다.
알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬 라디칼은 각각 알킬 라디칼이 앞에 언급한 의미를 갖는 알킬티오, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐 및 아르알킬 라디칼을 의미한다.
1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 특히 시클로프로파닐, 시클로부타닐, 시클로펜타닐, 시클로헥실 및 시클로헵타닐 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아릴은 특히 페닐, 나프틸, 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐, 인다닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 프탈이미딜 라디칼을 의미한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬은 특히 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 인돌릴알킬, 프탈이미도알킬, 나프틸알킬, 푸라닐알킬, 티오페닐알킬, 벤조티오페닐알킬, 피리디닐알킬 및 이미다졸릴알킬 라디칼을 의미한 다.
화살표가 화학 구조로부터 바깥으로 뻗어나간 경우, 상기 화살표는 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 
은 벤질 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기와 같다:
R1은 -C(R11)(R12)-CO-R10 또는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R2는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R3은 CO-R5 또는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R4는 H, 알킬, 아릴기 상에서 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬을 나타내거나;
또는 
라디칼은 화학식 
(여기서, i는 1 내지 3의 정수를 나타냄)의 라디칼을 나타내고;
R5는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R10은
라디칼 중 하나를 나타내고;
R11은 H를 나타내고;
R12는
라디칼 중 하나를 나타내고;
R4의 경우, 아릴기가 치환될 경우, 아릴기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼에 의해 (아릴기를 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물에서 바람직하게는 R4가 H를 나타낸다.
보다 우선적으로는, 본 발명에 따른 화합물은 화학식 II에 상응한다.
상기 식에서,
ㆍ R1은 
라디칼 중 하나를 나타내고,
R2는 
라디칼 중 하나를 나타내고,
R3은 
라디칼 중 하나를 나타내고,
R4는 H를 나타내거나;
ㆍ또는 R1은 또한 
라디칼 중 하나를 나타내고,
R2는 
라디칼 중 하나를 나타내고,
R3은 COR5을 나타내고,
R4는 H를 나타내고,
R5는
라디칼 중 하나를 나타내거나,
ㆍ또는 마지막으로 R1은 -C(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 나타내며, 여기서
R10은 
라디칼을 나타내고,
R11은 H를 나타내고,
R12는 
라디칼을 나타내고,
R2는 
라디칼을 나타내고,
R3은 
라디칼을 나타내고,
R4는 H를 나타낸다.
본 발명은 또한 하기 화학식 i 내지 xv에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이들 화합물 중 어느 하나의 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거 나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
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라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
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라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
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- R2는 
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라디칼을 나타내거나,
- R2는 
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- R2는 
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- R2는 
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- R2는 
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- R2는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
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- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 라디칼을 나타내거 나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나,
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타내거나, 또는 마지막으로
- R2는 
라디칼을 나타내고, R5는 
라디칼을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
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- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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- R10은 
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을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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- R10은 
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- R10은 
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- R10은 
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을 나타내거나, 또는 마지막으로
- R10은 
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을 나타내고, R3은 
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상기 식에서,
- R10은 
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- R10은 
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을 나타내거나, 또는 마지막으로
- R10은 
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상기 식에서,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나, 또는 마지막으로,
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상기 식에서,
- R10은 
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상기 식에서,
- R10은 
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을 나타내거나,
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을 나타내거나,
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을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R10은 
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을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
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을 나타내고, R3은 
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나, 또는 마지막으로
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
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- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나, 또는 마지막으로
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
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- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R10은 
을 나타내고, R2는 을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
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- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
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을 나타내거나,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R10은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R3은 
을 나타낸다.
상기 식에서,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타낸다.
보다 더욱 우선적으로는, 본 발명은 하기 화학식 xv에 상응하는 것을 특징으로 하는 화합물 및 이들 화합물 중 하나의 염을 관한 것이다.
<화학식 xv>
상기 식에서,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R1은 
을 나타내고, R2는 
을 나타내고, R5는 
을 나타낸다.
즉, 실시예 1642 내지 1654, 1656 내지 1680, 2468 내지 2502, 2525 내지 2550, 2556 내지 2582, 2605 내지 2611, 2614, 2623 내지 2630, 2632 내지 2646, 2670 내지 2678, 2680 내지 2694, 2702 내지 2710, 2712 내지 2726 및 2827 내지 2836에 기술된 화합물 또는 이들 화합물 중 하나의 염이 바람직할 것이다. 실시예 2827 내지 2836의 화합물 또는 그의 염은 보다 더욱 특히 바람직할 것이다.
또한, 본 발명은 앞에서 기술한 화학식 I의 화합물을 위한 고체 지지체 상에서의 제조 방법 (화학식 II에 상응하는 화합물에도 적용할 수 있음)에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 하기 화학식 Ia의 화합물을 예를 들어 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
1) n-니트로페닐카르보네이트 왕(Wang) 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 매우 과량의 R1-NH2 대칭 디아민으로 처리하고;
2) 단계 1) 후에 단리된 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 R2-N=C=S (여기서, R2 라디칼은 하기 화학식 Ia에서와 동일한 의미를 가짐)의 방향족 이소티오시아네이트로 처리하고;
3) 단계 2)에서 얻어진 수지를 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물로 처리하고;
4) 수지를 산 조건 하에서 절단하고;
5) 단계 4) 후에 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-A1-NH2 라디칼 (여기서, A1은 -(CH2)n-, -(CH2
)n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌 라디칼을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄)을 나타내고;
R2 및 R4는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R3은 CO-R5 라디칼을 제외하곤, 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타낸다.
상기 식에서, R3 및 R4 라디칼은 화학식 Ia에서와 동일한 의미를 갖는다.
n-니트로페닐카르보네이트 왕 수지의 제조는 "본 발명의 화합물의 제조"이라는 표제의 부분에서 더 기술한다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 10 내지 20 당량 정도의 과량의 디아민 R1-NH2을 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 3)은 상온보다 높은 온도, 예를 들어 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 5 당량 정도의 화학식 III의 화합물을 사용하여 실시한다. 단계 4)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 5)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
본 발명의 변법에 따라, 하기 화학식 Ib의 화합물을 예를 들어 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
1) 왕 수지 n-니트로페닐카르보네이트를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 과량의 화학식 R2-NH2 (여기서, R2 라디칼은 하기 화학식 Ib에서와 동일한 의미를 가짐)의 아미노알킬아닐린으로 처리하고;
2) 단계 1) 후에 단리된 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 R1-N=C=S (여기서, R1 라디칼은 하기 화학식 Ib에서와 동일한 의미를 가짐)의 이소티오시아네이트로 처리하고;
3) 단계 2)에서 얻어진 수지를 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 III의 화합물로 처리하고;
4) 수지를 산 조건 하에서 절단하고;
5) 단계 4) 후에 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-A1-NH2 (여기서, A1은 -(CH2)n-, -(CH2)
n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌 라디칼을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄) 유형의 라디칼 및, -(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 제외하곤, 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R2는 아미노알킬페닐 라디칼을 나타내고;
R3은 -CO-R5 라디칼을 제외하곤, 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R4는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타낸다.
<화학식 III>
상기 식에서 R3 및 R4 라디칼은 화학식 Ib에서와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 10 내지 20 당량 정도의 과량의 아미노알킬아닐린을 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 3)은 상온보다 높은 온도, 예를 들어 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 5 당량 정도의 화학식 III의 화합물을 사용하여 실시한다. 단계 4)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 5)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 변법에 따라, 하기 화학식 Ic의 화합물을 예를 들어 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
1) 왕 수지 n-니트로페닐카르보네이트를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 과량의 화학식 R1-NH2 (여기서, R1 라디칼은 하기 화학식 Ic에서와 동일한 의미를 가짐)의 대칭 아민으로 처리하고;
2) 단계 1) 후에 단리된 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 R2-N=C=S (여기서, R2 라디칼은 하기 화학식 Ic에서와 동일한 의미를 가짐)의 방향족 이소티오시아네이트로 처리하고;
3) 단계 2)에서 얻어진 수지를 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 IV의 화합물로 처리하고;
4) 펩티드 커플링하고;
5) 산 조건 하에서 수지를 절단하고;
6) 단계 5) 후에 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-A1-NH2 (여기서, A1은 -(CH2)n-, -(CH2)
n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌 라디칼을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄) 라디칼을 나타내고;
R2는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R3은 -CO-R5 라디칼을 나타내고;
R4 및 R5는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타낸다.
상기 식에서, R4 라디칼은 화학식 Ic에서와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 10 내지 20 당량 정도의 과량의 대칭 디아민을 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 3)은 상온보다 높은 온도, 예를 들어 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 5 당량의 화학식 IV의 산을 사용하여 실시한다. 단계 4)의 펩티드 커플링은 예를 들어 DMF 중 에서 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 커플링제 및 아민화 화합물을 사용하여 실시한다. 바람직하게는, 커플링제는 아민화 화합물과 마찬가지로 4 내지 5 당량의 비율로 사용하며, 반응은 상온 정도의 온도에서 1 내지 24 시간 정도의 기간 동안 실시할 것이다. 단계 5)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 6)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 변법에 따라, 하기 화학식 Id의 화합물을 예를 들어 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
1) 왕 수지 n-니트로페닐카르보네이트를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 과량의 화학식 R2-NH2 (여기서, R2 라디칼은 하기 화학식 Id에서와 동일한 의미를 가짐)의 아미노알킬아닐린으로 처리하고;
2) 단계 1) 후에 단리된 수지를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 화학식 R1-N=C=S (여기서, R1 라디칼은 하기 화학식 Id에서와 동일한 의미를 가짐)의 이소티오시아네이트로 처리하고;
3) 단계 2)에서 얻어진 수지를 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 하기 화학식 IV의 산으로 처리하고;
4) 펩티드 커플링하고;
5) 산 조건 하에서 수지를 절단하고;
6) 단계 5) 후에 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-A1-NH2 (여기서, A1은 -(CH2)n-, -(CH2)
n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌 라디칼을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄) 유형의 라디칼 및, -(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 제외하곤, 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R2는 아미노알킬페닐 라디칼을 나타내고;
R3은 -CO-R5 라디칼을 나타내고;
R4 및 R5는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타낸다.
<화학식 IV>
상기 식에서, R4 라디칼은 화학식 Id에서와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 5 내지 10 당량 정도의 과량의 아미노알킬아닐린을 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 3)은 상온보다 높은 온도, 예를 들어 60 내지 90℃의 온도에서 2 내지 5 당량의 화학식 IV의 산을 사용하여 실시한다. 단계 4)의 펩티드 커플링은 예를 들어 DMF 중에서 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)와 같은 커플링제 및 아민화 화합물을 사용하여 실시한다. 바람직하게는, 커플링제는 아민화 화합물과 마찬가지로 4 내지 5 당량의 비율로 사용하며, 반응은 상온 정도의 온도에서 1 내지 24 시간 정도의 기간 동안 실시할 것이다. 단계 5)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 6)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용 액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 변법에 따라, 하기 화학식 Ie의 화합물을 예를 들어 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
1) 왕 수지 n-니트로페닐카르보네이트를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 과량의 화학식 R5-H의 대칭 아민으로 처리하고;
2) 단계 1) 후에 단리된 수지 상에서 화학식 VI의 산을 이용하여 펩티드 커플링하고;
3) R1-NH2의 1차 아민을 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 화학식 R2-NCS의 이소티오시아네이트와 반응시키고 (R1 및 R2는 화학식 Ie에서와 동일한 의미를 가짐);
4) 단계 3)에서 얻어진 티오우레아를 단계 2)에서 얻은 수지에 첨가하고, 혼합물을 가열하고;
5) 산 조건 하에서 수지를 절단하고;
5) 산 조건 하에서 수지를 절단하고;
6) 단계 5) 후에 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -CH2-A1-NH2 (여기서, A1은 -(CH2)n-, -(CH2)
n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌 라디칼을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄) 유형의 라디칼 및, -(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 제외하곤, 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R2는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R3은 -CO-R5 라디칼을 나타내고;
R4는 H를 나타내고;
R5는 -NH-CH2-A1-NH2- (여기서, A1은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼, -(CH2)n-O-(CH2)p-, 아르알킬렌 또는 시클로알킬알킬렌을 나타내고, n 및 p는 1 내지 6의 정수를 나타냄) 라디칼을 나타내거나, 또는 R5는 하기 화학식
(여기서,
R8은 H를 나타내고;
Y는 N을 나타내고;
a는 1 또는 2를 나타냄)
에 상응하는 N(R6)(R7) 라디칼을 나타낸다.
<화학식 IV>
상기 식에서, R4 라디칼은 화학식 Ie에서와 동일한 의미를 갖는다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 10 내지 20 당량 정도의 R5-H를 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 2)의 펩티드 커플링은 DMF 중에서 예를 들어 DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물과 같은 커플링제를 사용하여 실시한다. 바람직하게는, 단계 3)의 반응은 디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 실시한다. 단계 4)의 첨가 동안, 수지 1 당량 당 바람직하게는 2 내지 5 당량의 티오우레아를 사용할 것이다. 또한, 바람직하게는 가열은 상온보다 높은 온도, 예를 들어 40 내지 100℃의 온도 (특히, 약 80℃의 온도)에서 2 내지 24시간 동안 실시할 것이다. 단계 5)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 6)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
또다른 변법에 따라서, 하기 화학식 If의 화합물을 하기 연속 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법으로 제조할 수 있다.
1) 왕 수지 p-니트로페닐카르보네이트를 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미 드와 같은 비양성자성 용매 중에서 과량의 화학식 R10-H (여기서, R10은 하기 화학식 If에서와 동일한 의미를 가짐)의 대칭 디아민으로 처리하고;
2) 단계 1)에서 얻어진 수지를 화학식 HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc (여기서, R11 및 R12는 하기 화학식 If에서와 동일한 의미를 가짐)의 아미노산으로 펩티드 커플링하고;
3) 단계 2)에서 얻어진 수지로부터 Fmoc 기를 절단하고;
4) 단계 3)에서 얻어진 수지를 화학식 R2-NCS (여기서, R2는 하기 화학식 If에서와 동일한 의미를 가짐)의 이소티오시아네이트와 반응시키고;
5) 수지를 산 조건 하에서 절단하고;
6) 단계 5)에서 얻어진 생성물을 염기 조건 하에서 처리한다.
상기 식에서,
R1은 -C(R11)(R12)-CO-R10 라디칼을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 화학식 I에서와 동일한 라디칼을 나타내고;
R10은 아미노(C2-C7)알킬아미노, ((아미노알킬)아릴)알킬아미노, ((아미노알킬)시클로알킬)알킬아미노, 피페라지닐, 호모피페라지닐 라디칼을 나타내거나,
또는 R10은 
를 나타내고;
R11은 H를 나타내고;
R12는 H 또는 알킬, (C3-C7)시클로알킬, 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬, 프로파르길, 알릴, 히드록시알킬, 알킬티오알킬, 아릴알킬알콕시알킬, 아릴알킬티오알콕시알킬 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, 위 방법에서, 단계 1)에서 10 내지 20 당량 정도의 디아민 R10-H를 사용할 것이다. 단계 1)는 바람직하게는 상온에서 실시한다. 단계 2)의 펩티드 커플링은 예를 들어 DMF 중에서 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)과 같은 커플링제를 사용하여 실시한다. 바람직하게는, 단계 2)의 반응은 상온에서 실시하며 1 내지 24시간 동안 지속된다. 단계 3)의 탈보호는 예를 들어 20％ 피페리딘을 함유한 DMF의 혼합물을 사용하여 실시할 수 있다. 단계 4)는 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 실시할 수 있으며, 이소티오시아네이트는 바람직하게는 단계 3)에서 얻어진 수지 1 당량 당 5 내지 10 당량의 비율로 첨가한다. 단계 5)에서, 산 조건은 예를 들어 디클로로메탄/트리플루오로아세트산 혼합물을 50％로 사용하여 발생시킬 수 있으 며, 상기 산 조건은 바람직하게는 1 내지 2 시간 정도의 기간 동안 지속된다. 단계 6)에서, 염기 조건은 예를 들어 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액을 사용하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 상에서의 용출에 의해 발생시킬 수 있다.
본 발명의 대상은 또한 약제로서의, 앞에서 기술한 화학식 I 및 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물, 및 하나(또는 그 이상)의 소마토스타틴 수용체가 연관된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
특히, 앞에서 기술한 화학식 I 및 II 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 하기 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군으로부터 선택된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다: 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱병, 고나도트로핀종 및 프로랙틴종, 글루코코르티코이드의 퇴행성 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, X 증후군, 새벽 현상, 혈관 병증, 혈관 형성술, 갑상선기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 포함하는 내분비성 위장췌장 종양, 혈관활성 장펩티드종, 인슐린종, 췌도세포종, 인슐린과잉혈증, 글루카곤종, 가스트린종 및 졸린거-엘리슨 증후군, 성장 호르몬 유리인자종, 및 식도 정맥류의 급성 출혈, 궤양, 위식도 환류, 위십이지장 환류, 췌장염, 장피루 및 췌장루, 및 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 무반응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 장증후군과 연관된 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 가스트린 방출 펩티드와 관련된 장애, 장이식에 의한 2차 병리학, 문맥 고혈압, 및 경 변증이 있는 환자의 혈관의 출혈, 위장 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 이식 혈관의 출혈, 크론병, 전신성 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 골수 갑상선 암종, 암 및 보다 특히 유방암, 전립선암, 갑상선암, 및 췌장암 및 결장암과 같은 세포 과다증식과 관련된 질환, 섬유증 및 보다 특히 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 또한 중추 신경계의 섬유증, 및 코의 섬유증 및 화학요법에 의해 유도된 섬유증, 및 예를 들어 뇌하수체 종양과 연관된 세팔레아를 포함한 세팔레아, 통증, 관절염과 같은 염증성 장애, 공황 발작, 화학요법, 상처의 반흔형성, 발육지연에 기인하는 심부전, 고지혈증, 비만 및 비만과 관련된 발육지연, 자궁 발육 지연, 골이형성증, 누난 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그라브스병, 난소의 다발성 낭종증, 췌장 가성낭종 및 복수증, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파일로리의 저해, 건선, 동종이식의 만성 거부, 및 알쯔하이머병 및 마지막으로 골다공증과 같은 다른 치료학적 분야.
바람직하게는, 앞에서 기술한 화학식 I 및 II 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염은 하기 병리학적 상태 또는 질환을 포함하는 군으로부터 선택된 병리학적 상태 또는 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용할 수 있다: 선단거대증, 뇌하수체 선종, 카르시노이드 증후군을 포함한 내분비성 위장췌장 종양, 및 위장 출혈.
제약학적으로 허용가능한 염은 염산, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트, 브롬화수소 및 니트레이트와 같은 무기산 또는 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔 설포네이트, 파모에이트, 옥살레이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가 염을 의미한다. 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염도 또한 사용될 경우 본 발명의 범위 내에 포함된다. 제약학적으로 허용가능한 염의 다른 예는 문헌 ["Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977)]을 참조할 수 있다.
제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 캡슐, 리포솜 또는 좌제일 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 현탁액은 특히 활성 성분이 로딩된 지속성 방출 미세입자 (특히, 폴리락타이드-코-글리콜라이드 또는 PLGA의 미세입자, 예를 들어 특허 US 3,773,919, EP 52,510 또는 EP 58,481 또는 특허 출원 PCT WO 98/47489를 참조할 것)의 현탁액을 포함하며, 이것은 측정된 1일 투여량을 수 일 내지 수 주의 기간 동안 복용하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로 제공될 수 있다. 적절한 액체 지지체는 예를 들어 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매, 및 이들을 다양한 비율로 물에 혼합한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 복용은 국부, 구강, 비경구 경로, 근육내 주사 등으로 실시할 수 있다.
본 발명에 다른 약제를 위한 복용량은 사용된 활성 화합물의 종류에 따라 0.1 mg 내지 10 g으로 이루어진다.
이들 화합물은 아래에 기술한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조
I)
α-브로모케톤의 제조
제1 방법
본 방법은 하기 문헌에 기술된 실험계획안에서 영감을 얻은 것이다 [Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H.J.; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469; Jones, R.G.; Kornfeld, E.C.; McLaughlin, K.C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193].
먼저, 옥살릴 또는 티오닐 클로라이드를 사용하거나, 또는 알킬 클로로포르메이트 (예를 들어, 이소부틸 클로로포르메이트, 문헌 [Krantz, A.; Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687] 참조; 또는 에틸 클로로포르메이트, 문헌 [Podlech, J.;Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228] 참조)를 염기 (트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린)의 존재 하에서 사용하여 무수물 형태로 활성화시킴으로 써, 카르복실산을 산으로 전환시켰다.
이어서, 에테르성 용액 중 디아조메탄, 또는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매 중의 상업적인 트리메틸실릴디아조메탄의 용액을 사용하여, 활성화된 카르복실기를 디아조케톤으로 전환시켰다 [Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255].
이어서, 아세트산 중 히드로브롬산, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 중 히드로브롬산 수용액과 같은 브롬화제를 사용하여, 브롬화반응을 실시하였다.
제조 1
2-(4-브로모-3-옥소부틸)-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온
(C12H10BrNO3, MM = 296.12):
옥살릴 클로라이드 (5.8 ㎖; 66.7 mmol)을 디클로로메탄 (120 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (DMF) 3 방울 중에 용해된 Pht-β-Ala-H (9.96 g; 44.5 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 백색 고체를 무수 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴의 1:1 혼합물 (200 ㎖) 중에 취한 후, 헥산 (97.9 mmol) 중 (트리메틸실릴) 디아조메탄 2M 용액 49 ㎖을 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 하룻밤 교반 후 용매가 제거되었다. 이어서, 옅은 황색 고체를 디클로로 메탄 (60 ㎖) 중에 용해시키고, 히드로브롬산 수용액 (48％) 12 ㎖를 0℃에서 적가하였다. 온도가 15℃에 도달할 때까지 혼합물을 교반하였고, 중탄산나트륨의 포화 용액 50 ㎖을 첨가하였다. 유기 상을 염수로 수세하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 백색 고체 (11.39 g; 수율 = 86％)를 얻었다.
제조 2 내지 11
하기 화합물을 제조 1에서 기술한 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
제2 방법
출발 생성물은 아릴메틸케톤 또는 헤테로아릴메틸케톤이었다.
하기의 상이한 브롬화제를 사용하여, 출발 아릴메틸케톤 또는 헤테로아릴메틸케톤을 상응하는 α-브로모케톤으로 전환시켰다.
- 에틸 아세테이트 또는 디옥산 중에서 가열한 CuBr2 [King, L.C.; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461];
- CCl4 또는 아세토니트릴 수용액 중 N-브로모숙신이미드 [Morton, H.E.; Leanna, M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484];
- 빙초산 또는 황산 중 브롬;
- THF와 같은 비양성자성 용매 중 20 내지 80℃의 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드 [Sanchez, J.P.; Parcell, R.P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474] 또는 상온의 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중 테트라부틸암모늄 트리브로마이드 [Kajagaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; fujisaki, S. Bull Chem, Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160];
- 약 2 내지 10시간 동안, 약 20 내지 35℃의 메탄올과 같은 양성자성 용매 중, 암버리스트(Amberlyst) A-26 수지, 폴리(비닐피리디늄 히드로브로마이드의 퍼브로마이드) 상의 퍼브로마이드 [Frechet, J.M.J.; Farrall, M.J. J. Macromol. Sci, Chem. 1977, 507-514]와 같은 중합체 지지체 상의 브롬화제.
제조 12
1-(1-벤조푸란-2-일)-2-브로모-1-에타논
(C10H7BrO2, MM = 239.06):
피리딘 히드로브로마이드의 퍼브로마이드의 중합체 (8.75 g; 17.5 mmol; 1.4 당량)를 메탄올 (40 ㎖) 중 (벤조푸란-2-일)메틸케톤 (2 g; 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 7시간 동안 교반하였고, 여과에 의해 반응을 종료시켰다. 감압 하에 메탄올을 제거하고, 디에틸 에테르를 추가로 첨가하여 목적 생성물을 결정화시켰다 (3.6 g; 수율 = 60％).
제조 13 내지 18
하기 화합물을 제조 12에 기술한 절차와 유사한 방식으로 제조하였다.
II)
고체 상 상에서의 합성을 통한 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸의 합성
왕 수지 p-니트로페닐카르보네이트의 제조
이 수지는 잘 기술된 일반 절차 (문헌 [Brnin, B.A., The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 62-63; Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J.R.; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J.; Cuny, G.D.; Hauske, J.R. Molecular Diversity, 1998, 3, 173-179]를 참조할 것)에 의해 바켐 (Bachem) 또는 노바바이오켐 (Novabiochem)으로부터 입수한, 부하 (load)가 0.89 mmol/g보다 더 큰 왕 수지로부터 제조하였다. 즉, 염기로서 N-메틸모르폴린 또는 피리딘 및 4-니트로페닐클로로포르메이트를 상온에서 디클로로메탄 (DCM) 또는 테트라히드로푸란 (THF) 중에 예비 팽윤된 왕 수지에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하였다. 이어서, 수지를 THF, 디에틸 에테르 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서, 50℃에서 감압 하에 하룻밤 건조시켰다.
방법 A
단일보호된 (monoprotected) 대칭 디아민의 제조
일반 절차: 문헌 [Dixit, D.M.; Leznoff, C.C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799; Dixit, DM.; Leznoff, C.C. Israel J. Chem. 1978, 17, 248-252; Kaljuste K.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214; Munson, M.C.; Cook, A.W.; Josey, J.A.; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226]에 이미 기술된 바와 같이, 왕 수지 p-니트로페닐카르보네이트를 DCM 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 매우 과량의 대칭 디아민 (10 내지 20 당량)으로 처리하 고, 하룻밤 교반 후 단일보호된 디아민 수지를 생성하였다.
티오우레아 수지의 제조
일반 절차: 방향족 및 헤테로방향족 이소티오시아네이트 (5 내지 10 당량)을 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중의 단일보호된 대칭 디아민에 첨가하고, 상온에서 하룻밤 교반하였다 [Smith, J.; Laris, J.L.; Schneider, S.E.; Anslyn, E.U. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818]. DMF 및 DCM으로 연속적으로 수세하였고, 티오우레아 수지를 단리하고, 이어서 50℃에서 감압 하에 하룻밤 건조시켰다.
제조 19
(페닐아미노티오닐)에틸 왕 수지 카르바메이트
페닐이소티오시아네이트 (1 ㎖; 8.5 mmol; 5 당량)를 DCM (50 ㎖) 중에서 팽윤된 에틸렌 디아민 왕 수지 N-카르바메이트 (2 g; 1.72 mmol; 0.86 mmol/g)에 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 교반 후, 수지를 DMF (5×20 ㎖) 및 DCM (5×20 ㎖)으로 연속적으로 수세하였다. 커플링의 달성 여부는 카이저 (Kaiser) 닌히드린 시험 [Kaiser, E.; Colescott, R.L.; Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598]을 사용하여 모니터링하였다. 황 원소 분석으로부터 계산된 부 하가 0.648 mmol/g인 옅은 황색 수지 (1.79 g)를 얻었다.
2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸의 합성
일반 절차: 티오우레아 수지 및 α-브로모케톤 (2 내지 5 당량) 사이의 위치선택성 고리화 단계 [Korohoda, M.J.; Bojarska, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453; Ragab, F.A.; Hussein, M.M.; Hanna, M.M.; Hassan, G.s.; Kenawy, S.A. Egypt, J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400; Hassan, H.Y.; El-Koussi, N.A.; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866]를 디옥산 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매에서 80℃에서 2 내지 3시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서 감압 하에서 건조시켰다. 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 수지를 산 조건 (DCM/트리플루오로아세트산 50％) 하에 1 내지 2시간 동안 처리하여 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서의 처리 후 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼 (Interchim))에서 메탄올을 사용하여 용출시켰다.
실시예 1
N-[3-(2-아미노에틸)-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(C17H6CIN3S, MM = 329.86):
DMF (1 ㎖) 중에 용해된 2-브로모-4'-클로로아세토페논 (30.2 mg; 129 μmol; 2 당량)을 상기 제조한 티오우레아 수지 (100 mg; 64.8 μmol; 부하 0.648 mmol/g)에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 DMF (3×2 ㎖), 메탄올 (3×2 ㎖) 및 DCM (3×2 ㎖)로 연속적으로 수세하였다. 50％의 DCM/트리플루오로아세트산 혼합물 1 ㎖ 중에서 실시된 방출 단계에서 1시간 30분 동안 교반한 후 오일이 생성되었으며, 이것을 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용하여 용출시켰다. 유리 염기를 정량적 방식 (21.3 mg)으로, UV 분광계로 측정한 순도가 220 nm에서 98％인 황색 오일의 형태로 단리하였다.
일련의 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸을 방법 A에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
R1 기:
R2 기:
R4는 H, 알킬, 아릴 라디칼 상에 임의로 위치하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 아르알킬을 나타내거나;
또는 
라디칼은 화학식 
(여기서, i는 1 내지 3의 정수를 나타냄)의 라디칼을 나타내고;
R4의 경우, 아릴기가 치환될 경우, 아릴기는 할로겐 원자 및 알킬 또는 알콕시 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 라디칼에 의해 (이것을 분자의 나머지 부분에 연결하는 결합 이외에) 1 내지 5회 치환될 수 있는 것으로 이해된다.
방법 B
아미노알킬아닐린으로부터 왕 수지 카르바메이트의 제조
일반 절차; 이미 기술된 바와 같이 [Hulme, C.; Peng, J.; Morton, G.; Salvino, J.M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230], p-니트로페닐카르보네이트 왕 수지를 DCM 또는 DMF 중 과량의 아미노알킬아닐린 (5 내지 10 당량)으로 처리하고 상온에서 하룻밤 교반하였다. 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 감압 하에서 50℃에서 하룻밤 건조시켰다.
제조 20
4-아미노페닐에틸 왕 수지 카르바메이트
무수 DMF 30 ㎖ 중 2-(4-아미노페닐)에틸아민 (2.48 g; 17.3 mmol; 5 당량)을 무수 DMF 50 ㎖ 중에서 예비 팽윤된 왕 수지 p-니트로페닐카르보네이트 (4.05 g; 3.47 mmol; 부하 0.857 mmol/g)에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하고 여과시켰다. 수지를 DMF (10×30 ㎖), 메탄올 (5×30 ㎖) 및 DCM (5×30 ㎖)으로 연속적으로 수세하였다. 50℃에서 감압 하에 하룻밤 건조시킨 후, 카이저 닌히드린 시험에서 양성을 나타내는 3.7 g의 황색 수지 (질소 원소 분석으로부터 계산한 부하 0.8 mmol/g)를 단리하였다.
지방족 이소티오시아네이트를 사용한 티오우레아 수지의 제조
일반 절차:
지방족 이소티오시아네이트 (5 내지 10 당량)을 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중 아미노알킬아닐린에 첨가하고, 상온에서 하룻밤 교반하였다. DMF 및 DCM으로 연속적으로 수세한 후, 티오우레아 수지를 단리하고 50℃에서 감압 하에 하룻밤 건조시켰다.
제조 21
4-{[(페닐에틸아미노)카르보티오일]아미노}-페닐에틸 왕 수지 카르바메이트
아르곤 분위기 하에서, 앞에서 기술한 수지 (0.5 g; 0.4 mmol; 부하 0.8 mmol/g)에 무수 DMF 10 ㎖ 및 페닐에틸이소티오시아네이트 (624 ㎕, 4 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 매질을 상온에서 하룻밤 교반하였고, 카이저 닌히드린 시험에서 음성을 나타내었다. 이어서, 수지를 DMF (5×20 ㎖) 및 DCM (5×20 ㎖)로 연속적으로 수세하였다. 50℃에서 감압 하에 건조하여 황의 원소 분석으로부터 계산한 부하가 0.629 mmol/g인 수지 488 mg을 생성하였다.
2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸의 합성
일반 절차: 티오우레아 수지 및 α-브로모케톤 (2 내지 5 당량) 사이의 고리화 단계를 디옥산 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매에서 80℃에서 2 내지 3시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서 감압 하에서 건조시켰다. 이미노티아졸 수지를 산 조건 (DCM/트리플루오로아세트산 50％) 하에 1 내지 2시간 동안 처리하여 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서 처리한 후, 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용한 용출시켰다.
실시예 2
4-(2-아미노에틸)-N-[4-(4-클로로페닐)-3-페닐에틸-1,3-티아졸-2(3H)-일리덴]아닐린
(C25H24CIN3S, MM = 434.01):
티오우레아 수지 100 mg (62.9 μmol; 부하 0.629 mmol/g) 및 2-브로모-4'-클로로아세토페논 (30 mg; 125.8 μmol; 2 당량)을 DMF 1 ㎖ 중에 용해시키고, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 수지를 DMF (5×1 ㎖), 메탄올 (5×1 ㎖) 및 DCM (5×1 ㎖)로 연속적으로 수세하였다. 수지를 50％의 DCM/트리플루오로아세트산 혼합물 1 ㎖ 중에서 상온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 수지를 DCM (5×1 ㎖)으로 수세하고, 여액을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시켜, 염기성 알루미아 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 용출시켜 고체 형태의 목적 생성물 (UV 순도: 220 nm에서 97％)을 정량적으로 생성하였다 (27.3 mg).
일련의 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸을 방법 B에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
- R1 기
- R2 기
- R3 및 R4 기는 방법 A에서와 같음.
방법 C
2-아릴이미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드의 합성
일반 절차: α-브로모피루브산 (2 내지 5 당량)을 사용한 위치선택적 고리화 단계를 방법 A에서 제조한 티오우레아 수지로부터 출발하여 디옥산 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 80℃에서 2 내지 3시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서 감압 하에 건조시켰다. 펩티드 커플링 [Knorr, R.; Trzeciak, a.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 989, 30, 1927-1930]은 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페 이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)과 같은 여러가지 커플링제 (4 내지 5 당량) 및 아민화 화합물 (4 내지 5 당량)을 사용하여, 상온에서 1 내지 24시간 동안 실시한다. 2-아릴이미노-1,3-티아졸 4(3H)-카르복사미드 수지를 산 조건 (DCM/트리플루오로아세트산 50％) 하에 1 내지 2시간 동안 처리하여 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서 처리한 후, 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용하여 용출시켰다.
실시예 3
3-(4-아미노부틸)-N-벤즈히드릴-2-[(4-브로모페닐)이미노]-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드
(C27H27BrN4OS, MM = 535.51):
카르복실산 수지 50 mg (27.5 μmol, 부하 0.55 mmol/g)을 무수 DMF 800 ㎕ 중 TBTU 35.3 mg (0.11 mmol, 4 당량) 및 N-히드록시벤조트리아졸 14.8 mg (0.11 mmol, 4 당량)을 사용하여 15분 동안 활성화시켰다. 이어서, 무수 DMF 200 ㎕ 중에 용해된 아미노디페닐메탄 20.7 mg (0.11 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 상온에서 하룻밤 교반 후 수지를 여과하였다. DMF(5×1 ㎖), 메탄올 (5×1 ㎖) 및 DCM (5×1 ㎖)으로 연속적으로 수세하여 수지를 생성하고 이것을 산 조건 (50％의 DCM/트리플루오로아세트산) 하에 1시간 30분 동안 처리하였다. 수지를 DCM (5×1 ㎖)으로 수세하고, 감압 하에 여액을 증발시켰다. 잔류물을 메탄올에 취하여 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 용출시켜 옅은 황색 고체 (8.2 mg; 수율 55.7％; UV 순도는 220 nm에서 94％)를 생성하였다.
일련의 2-아릴아미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드를 방법 C에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
- R1 및 R2 기는 방법 A에 기술된 바와 같음;
- R3 = -CO-R5;
- R4 = H;
- R5 기
방법 D
2-아릴이미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드의 합성
일반 절차: α-브로모피루브산 (2 내지 5 당량)을 사용한 위치선택적 고리화 단계를 방법 B에서 제조한 티오우레아 수지로부터 출발하여 디옥산 또는 DMF와 같은 비양성자성 용매 중에서 80℃에서 2 내지 3시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서 감압 하에 건조시켰다. 펩티드 커플링 [Knorr, R.; Trzeciak, a.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 989, 30, 1927-1930]은 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)과 같은 여러가지 커플링제 (4 내지 5 당량) 및 아민화 화합물 (4 내지 5 당량)를 사용하여, 상온에서 1 내지 24시간 동안 실시하였다. 2-아릴이미노-1,3-티아졸 4(3H)-카르복사미드 수지를 산 조건 (50％ DCM/트리플루오로아세트산) 하에 1 내지 2시간 동안 처리하여 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서 처리한 후, 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용한 용출시켰다.
실시예 4
(2Z)-2-{[4-(2-아미노에틸)페닐]이미노}-N-(4-클로로벤질)-3-(2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복사미드
(C27H27CIN4OS, MM = 491.05):
디메틸포름아미드 3 ㎖ 중 페닐에틸이소티오시아네이트 (310 mg; 1.9 mmol; 10 당량)를 아민화 수지 (제조 20을 참조할 것) 200 mg (190 μmol, 부하 0.945 mmol/g)에 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 교반하여 카이저 닌히드린 시험에서 음성을 나타내었다. 이어서, 수지를 DMF (5×3 ㎖) 및 DCM (5×3 ㎖)으로 연속적으로 수세하고, 이어서 진공 하에 1시간 동안 건조시킨 후, 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중에 미리 희석시킨 브로모피루브산 (63.4 mg; 380 μmol; 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하고 DMF (5×3 ㎖), 메탄올 (5×3 ㎖) 및 DCM (5×3 ㎖)으로 수세하였다. 카르복실산 수지를 무수 DMF 2 ㎖ 중에 희석시킨 TBTU 244 mg (0.76 mmol; 4 당량)를 사용하여 1시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, 무수 DMF 1 ㎖ 중에 용해시킨 4-클로로벤질아민 110 mg (0.76 mmol; 4 당량)을 첨가하고, 상온에서 하룻밤 교반한 후, 수지를 여과하였다. DMF (5×3 ㎖), 메탄올 (3×3 ㎖) 및 DCM (3×3 ㎖)으로 연속적으로 수세하여 수지를 생성하고 이것을 산 조건 (50％의 DCM/트리플루오로아세트산) 하에 1시간 30분 동안 처리하였다. 수지를 DCM (5×1 ㎖)로 수세하고, 감압 하에 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM에 취하여 소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액으로 중화시키고, 증발시킨 후, 고체 (38.2 mg; 수율 41％; UV 순도는 210 nm에서 90％)를 생성하였다.
일련의 2-아릴이미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드를 방법 D에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
- R1 및 R2 기는 방법 B에서 기술한 바와 같음
- R3 = -CO-R5
- R4 = H
- R5 기는 방법 C에서 기술한 것과 같음.
방법 E
α-브로모피루브산으로 관능화된 단일보호 디아민 수지의 제조
일반 절차: 단일보호된 대칭 1차 또는 2차 디아민 수지 (이것의 제조는 방법 A에서 이미 기술하였음)를 상온에서 DMF와 같은 용매 중 α-브로모피루브산 (10 당량), DIC (10 당량) 및 HOBt (10 당량)로 펩티드 커플링하여 관능화시켰다. 2 내 지 24시간 교반한 후 수지를 DMF 및 DCM으로 연속적으로 수세하고 진공 하에 건조시켰다. 음성의 카이저 닌히드린 시험은 완전한 관능화를 나타내었다.
제조 22
2-[(3-브로모-2-옥소프로파노일)아미노]에틸 왕 수지의 N-카르바메이트
HOBt (0.93 g, 6.88 mmol) 및 α-브로모피루브산 (1.18 g, 6.88 mmol)을 DMF (0.5 M) 28 ㎖에 용해시켰다. 이어서, DIC (1.07 ㎖; 6.88 mmol)을 주사기로 첨가하여 산을 활성화시켰다. 혼합물을 상온에서 약 15분 동안 교반시킨 후, 에틸렌 디아민 왕 수지 N-카르바메이트 (0.8 g; 0.688 mmol; 부하율 0.86 mmol/g)에 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 카이저 닌히드린 시험이 음성이 되었으며, 수지를 여과하고 DMF (5×20 ㎖) 및 DCM (5×20 ㎖)으로 연속적으로 수세한 후, 진공 하에 건조시켰다. 브롬의 원소 분석으로부터 계산한 부하율이 0.525 mmol/g인 황토색 수지 (0.812 g)을 얻었다.
2-아릴이미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드의 합성
일반 절차: DMF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 등몰량의 1차 아민 및 방향족 또는 헤테로방향족 이소티오시아네이트를 혼합하여 티오우레아를 형성하였다. 상온에서 2 내지 24시간 동안 교반한 후, 티오우레아 (2 내지 5 당량)을 관능화된 수지에 첨가하고, 이어서 80℃로 2 내지 4시간 동안 가열하였다. 2-아릴이미노-1,3-티아졸 4(3H)-카르복사미드 수지를 산 조건 (DCM/트리플루오로아세트산 50％) 하에 1 내지 2시간 동안 처리하여 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서 처리한 후, 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용한 용출시켰다.
실시예 5
(2Z)-N-(2-아미노에틸)-3-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2-(페닐이미노)-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복사미드
(C22H26N4O3S, MM = 426.54):
β-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민 18 ㎕ (105 μmol; 2 당량) 및 페닐이소티오시아네이트 12.6 ㎕ (105 μmol; 2 당량)을 DMF 1 ㎖ 중에서 18시간 동안 교반하였 다. 티오우레아를 수지 (제조 22) 100 mg (52.5 μmol; 부하율 0.525 mmol/g)에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 수지를 여과하고, 이어서, DMF (5×1 ㎖), 메탄올 (5×1 ㎖), DCM (5×1 ㎖)으로 연속적으로 수세하였다. 수지를 진공 하에 건조시킨 후, 50％ DCM/TFA 혼합물 1 ㎖을 첨가하였다. 상온에서 1.5시간 동안 교반하고, 수지를 여과하고, DCM으로 수세하였다. 이어서, 증발 후 회수된 잔류물을 염기성 알루미나 카트리지에서 메탄올로 용출시켜 유리 아민에 상응하는 갈색 고체 22.2 mg (정량적 수율: UV 순도는 230 nm에서 93.4％)을 단리하였다.
일련의 2-아릴이미노-1,3-티아졸-4(3H)-카르복사미드를 방법 E에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
- R1 기:
- R2 기는 방법 A에서 기술한 바와 같음
- R3 = -CO-R5
- R4 = H
- R5 기:
방법 F
N-보호된 아미노산 (Fmoc)으로 관능화된 단일보호 디아민 수지의 제조
일반 절차: 상업적으로 입수가능한 Fmoc 아미노산 (4 내지 10 당량)을 사용한 단일보호 디아민 수지의 펩티드 커플링 [Bunin, B.A. The Combinatiorial Index, Academic Press, 1998, p. 77-82]을 DMF 중에서 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), DIC/N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 혼합물, 벤조트리아졸릴옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) 또는 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU)과 같은 여러가지 커플링제 (4 내지 10 당량)를 사용하여, 상 온에서 1 내지 24시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF 및 DCM으로 연속적으로 수세하였다. 연속적인 커플링을 카이저 닌히드린 시험이 음성이 될 때까지 (1회 또는 2회) 반복하였다.
제조 23
4-[({[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}아세틸)아미노]부틸 왕 수지 N-카르바메이트
Fmoc-Gly-OH 산 (2.36 g, 7.94 mmol)을 DMF 22 ㎖ 중 DIC (1.25 ㎖, 7.94 mmol) 및 HOBt (1.07 g, 7.94 mmol)로 5분 동안 활성화시킨 후, 혼합물을 DMF 10 ㎖ 중에서 예비 팽윤시킨 부틸아민 왕 수지 N-카르바메이트 (1 g, 부하율 0.794 mmol/g)에 첨가하였다. 상온에서 18시간 교반한 후, DMF (5×20 ㎖) 및 DCM (5×20 ㎖)으로 수지를 연속적으로 수세하고, 진공 하에 건조시켰다. 카이저 닌히드린 시험에서 음성을 나타내는 옅은 황색 수지 1.27 g을 얻었다.
티오우레아 수지의 제조
일반 절차: 상기한 수지를 20％ DMF/피페리딘 혼합물로 탈보호하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고 DMF 및 DCM으로 연속으로 수세하였 다. 연속적인 탈보호/수세를 2회 반복하고, 수지를 진공 하에 건조시켰다. 이것을 DMF 또는 DCM과 같은 용매 중에서 예비팽윤시키고, 이어서 방향족 또는 헤테로 방향족 이소티오시아네이트 (5 내지 10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2 내지 24시간 동안 교반한 후, 수지를 여과하고 DMF 및 DCM으로 연속적으로 수세하였다. 이어서, 수지를 진공 하에 건조시키고, 음성의 카이저 닌히드린 시험으로 치환 반응이 완료된 것을 확인하였다.
제조 24
4-[({[(1-나프틸아미노)카르보티오일]아미노}아세틸)아미노]부틸 왕 수지 N-카르바메이트
일반 절차: 상기 수지 (제조 23을 참조할 것) 1.27 g을 20％의 DMF/피페리딘 14 ㎖로 탈보호하였다. 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 수지를 여과하고, DMF (5×30 ㎖) 및 DCM (5×30 ㎖)으로 연속적으로 수세하였다. 연속적인 탈보호/수세를 1회 반복한 후, 수지를 진공 하에 건조시켰다. 이와 같이, 황의 원소 분석 후 계산한 부하율이 0.758 mmol/g인 옅은 황색 수지 0.781 g을 얻었다. 이 티오우레아 수지 0.3 g (0.22 mmol)에, DMF 6 ㎖에 희석시킨 1-나프틸이소티오시아네이트 416 mg (2.2 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 수지를 여과시키고, 이어서 DMF (5×20 ㎖) 및 DCM (5×20 ㎖)으로 연속적으로 수세하였다. 진공 하에서 건조 후, 질소의 원소 분석으로부터 계산한 부하율이 0.66 mmol/g인 옅은 황색 수지 310 mg을 단리하였다.
2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸의 합성
일반 절차: 티오우레아 수지 및 α-브로모케톤 (2 내지 5 당량) 사이의 위치선택적 고리화 단계를 디옥산, DMF 또는 N-메틸피롤리디논과 같은 비양성자성 용매 중에서 80℃에서 2 내지 3시간 동안 실시하였다. 이어서, 수지를 DMF, 메탄올 및 DCM으로 연속적으로 수세하고, 이어서 감압 하에 건조시켰다. 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 수지를 산 조건 (50％ DCM/트리플루오로아세트산) 하에 1 내지 2시간 동안 절단시키고, 이어서 DCM으로 수세하였다. 염기 조건 (소듐 히드로겐 카르보네이트의 포화 용액) 하에서 처리한 후, 용매를 증발시켜 유리 염기를 단리하고, DCM을 사용하여 추출하거나 또는 염기성 알루미나 카트리지 (500 mg, 인테르쉼)에서 메탄올을 사용한 용출시켰다.
실시예 6
N-(4-아미노부틸)-2-((2Z)-4-(4-클로로페닐)-2-(1-나프틸이미노)-1,3-티아졸-3(2H)-일)아세트아미드
(C25H25CIN4OS, MM = 465.02):
티오우레아 수지 (제조 24) 80 mg (52.8 μmol; 부하율 0.66 mmol/g) 및 2-브로모-4'-클로로아세토페논 25.1 mg (105.6 μmol, 2 당량)을 DMF 1 ㎖ 중에 희석시켰다. 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 수지를 DMF (5×1 ㎖), 메탄올 (5×1 ㎖) 및 DCM (5×1 ㎖)로 연속적으로 수세한 후, 진공 하에 건조시켰다. 50％ DCM/TFA 혼합물 1 ㎖을 첨가한 후 1 시간 30분 동안 교반하였다. 수지를 여과하고, DCM으로 수세하였다. 이어서, 여액을 감압 하에 증발시키고, 메탄올 중에 재희석시켜 염기성 알루미나 상에서 용출시켰다. 증발 후, 유리 염기에 상응하는 황색 고체 20.6 mg (수율 84％; UV 순도: 220 nm에서 94.2％)을 단리하였다.
일련의 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸을 방법 F에 따라 본 출원인의 로보틱 시스템 (ACT MOS 496)을 사용하여 합성하였다.
- R1 = -C(R11R12)-CO-R10
- R2, R3 및 R4 기는 방법 A에서 기술한 것과 같음
- R10 기:
- R11 = H
- R12 기:
실시예
상기한 방법 A, B, C, D, E 및 F에 따라 얻어진 실시예를 아래에 표로 나타내었다. 이들 실시예는 상기 방법을 예시하기 위해 나타내었으며, 어떠한 경우에라도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
얻어진 화합물들은 보유 시간 (rt) 및 질량 분광학 (M+H)+에 의해 특징지워졌다.
크로마토그램은 주사 UV 검출기가 장착된 고성능액체크로마토그래피 장치 (휴렛-팩커드 (Hewlett-Packard) 1100)로부터 얻어졌다. 하기 조건을 사용하여 고성능액체크로마토그래피에 의한 보유 시간을 측정하였으며, 각 크로마토그램의 추출 파장은 220 nm이었다.
| t (분) | A (％) | B (％) |
| 0 | 90 | 10 |
| 6 | 15 | 85 |
| 8 | 15 | 85 |
용출액 A: 물 + 0.02％ 트리플루오로아세트산; 용출액 B: 아세토니트릴.
흐름 속도: 1 ㎖/분; 주입 부피: 5 ㎕; 온도: 40℃; 칼럼: 업티스피어 (Uptisphere) 3㎛ ODS, 50×4.6 mm i.d. (인테르쉼)
질량 스펙트럼은 전기분무원 (마이크로매쓰 (Micromass), 플랫폼 (Platform) II)이 장착된 단일 4중극 질량 분광계로부터 얻어졌다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 이하 기술하는 방법 G에 따라 얻을 수 있다.
방법 G
단일보호된 대칭 디아민 (Boc)으로부터의 2-이미노티아졸-4-카르복사미드 유 도체의 용액 합성
일반 절차:
단일보호된 대칭 디아민 (Boc)(1 당량)을 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 클로로포름과 같은 무수 용매 중에서 상온에서 방향족 이소티오시아네이트 (1 당량)과 함께 교반하고, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 무수 용매 중에 미리 용해시킨, 소듐 또는 포타슘 히드로겐 카르보네이트와 같은 무기 염기 1 당량 및 에틸 브로모피루베이트 1 당량을 조질 이소티오우레아 중간체에 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 1 내지 3시간 동안 가열하고, 무기 염을 여과로 제거하였다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/헵탄 그래디언트를 사용한 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 에스테르 중간체의 검화는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 KOH, LiOH 또는 NaOH의 1N 용액을 사용하여 실시하였다. 혼합물을 상온에서 6 내지 20시간 동안 격렬하게 교반하고, 이어서 1N 염산 수용액으로 pH 2.5까지 산성화시켰다. 디클로로메탄을 사용하여 유기 상을 수 회 추출하고, 이어서 중성 pH가 될 때까지 유기 상을 물로 수세하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다.
디메틸포름아미드와 같은 무수 용매 중에 예비 용해된 1차 및 2차 아민 (1.1 내지 2 당량)을 아르곤 하에 디메틸포름아미드와 같은 무수 용매 중에 미리 용해시킨, 카르복실산 중간체 (1 당량) 및 DIC, DIC/HOBt, HATU 또는 TBTU (1.1 내지 2 당량)와 같은 펩티드 커플링제의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트/헵탄 그래디언트를 사용한 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 카르복사미드 중간체를 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에 희석시키고, 상온에서 1 내지 6시간 동안 용액에 건조 염산 기류를 통과시켜 탈보호시켰다. 상응하는 디히드로클로라이드는 침전물을 여과하거나, 또는 보다 양호한 결정화를 위해 디에틸에테르를 첨가하고, 진공 하에 용매를 제거한 후 단리하였다.
제조 25
에틸 (2Z)-3-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜틸}-2-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복실레이트
(C24H35N3O4S; MM = 461.63)
N-Boc-1,5-디아미노펜탄 (1.04 g; 5 mmol)을 3,5-디메틸이소티오시아네이트 (824 mg; 5 mmol)와 함께 무수 디옥산 10 ㎖ 중에서 교반하였다. 무수 디옥산 2 ㎖ 중에 미리 용해시킨, 소듐 히드로겐 카르보네이트 420 mg (5 mmol) 및 에틸 브로모피루베이트 1.08 g (5 mmol)를 조질 이소티오우레아 중간체에 연속적으로 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 무기 염을 여과로 제거하였다. 디옥산을 진공 하에 증발시켜 제거하고, 황색 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 2:8 및 3:7)로 정제하였다. 이어서, 목적 화합물에 상응하는 황색 오일 (1.8 g; 수율 77.9％)를 단리하였다.
제조 26
(2Z)-3-{5-(tert-부톡시카르보닐)아미노]펜틸}-2-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복실산
(C22H31N3O4S; MM = 433.57)
제조 25의 화합물 (1.77 g; 3.83 mmol)을 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중에 용해시키고, 1N NaOH 수용액 15 ㎖로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어서, 카르복실레이트를 1N 염산 수용액을 사용하여 pH 2.5까지 산성화시켰다. 수 상을 디클로로메탄 (4×50 ㎖)으로 추출하고, 유기 상을 중성 pH가 될 때까지 물로 수세하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 증발시킨 후, 옅은 황색 고체 (1.51 g; 수율 90.9％)를 단리하였다.
제조 27
tert-부틸 5-[(2Z)-2-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-4-{[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-3(2H)-일]펜틸카르바메이트
(C31H42N4O3S; MM = 550.76)
제조 26의 카르복실산 600 mg (1.38 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 ㎖ 중 TBTU 888 mg (2.76 mmol; 2 당량)으로 1시간 동안 예비활성화시켰다. 이어서, α-에틸벤질아민 410 ㎕ (2.76 mmol; 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 하룻밤 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시킨 후, 조질 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트/헵탄 4:6)로 정제하여 백색 고체 (498 mg; 수율 65.5％)를 생성하였다.
실시예 2826
(2Z)-3-(5-아미노펜틸)-2-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-N-(1-페닐프로필)-2,3-디히드로-1,3-티아졸-4-카르복사미드 디히드로클로라이드
(C26H34N4OS.2HCl; MM = 523.57)
tert-부틸 5-(2Z)-2-[(3,5-디메틸페닐)이미노]-4-{[(1-페닐프로필)아미노]카르보닐}-1,3-티아졸-3(2H)-일]펜틸카르바메이트를 에틸 아세테이트 15 ㎖ 중에 용해시켰다. 무수 염산을 상온에서 1시간 동안 반응 매질을 통해 버블링 (bubbling)한 후, 상응하는 디히드로클로라이드 염이 침전되었다. 이것을 여과하여 회수하고 디에틸 에테르로 수세하여 백색 고체 (268 mg; 수율 94.8％)를 생성하였다.
방법 G에 따라, 아래의 기를 포함하는 일련의 화합물을 합성할 수 있었다.
- R1 및 R2 기는 방법 A에서 기술한 것과 같음
- R5 기는 방법 C에서 기술한 것과 같음.
특히, 아래 표에 나타낸 화합물은 방법 G를 사용하여 합성하였다.
본 발명의 생성물의 약리학적 특성
본 발명의 화합물을 하기 절차에 따라 상이한 아형의 소마토스타틴 수용체에 대한 그의 친화성에 대해 시험하였다.
인간 소마토스타틴 수용체의 아형에 대한 친화성 연구:
인간 소마토스타틴 수용체의 아형 1 내지 5 (각각, sst1, sst2, sst3, sst
4 및 sst5)에 대한 본 발명의 화합물의 친화성을 전사된 CHO-K1 세포에 대한 [125I-Tyr11]SRIF-14의 결합의 저해의 측정으로 결정하였다.
인간 소마토스타틴의 sst1 수용체의 유전자를 게놈 단편의 형태로 클로닝하였다. 100 bp의 비전사 5' 영역, 1.17 Kb의 코딩 영역 전부, 및 230 bp의 비전사 3' 영역을 함유하는 1.5 Kb의 분절 PstI-XmnI를 링커 Bg1II의 첨가에 의해 개질하였다. 생성된 DNA 단편을 pCMV-81의 BamHI 부위에 서브클로닝하여 포유동물의 발현 플라스미드 (시카고대의 그레메 벨 박사(Dr. Graeme Bell)가 제공)를 생성하였다. 인산칼슘 공침전법을 사용한 CHO-K1 세포 (ATCC)의 전사에 의해, 안정한 방식으로 sst1 수용체를 발현시키는 클로닝된 세포주를 얻었다. 플라스미드 pRSV-neo (ATCC)를 선택 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 0.5 mg/㎖의 G418 (기브코(Gibco))를 함유하는 RPMI 1640 매질 중에 선택하고, 이어서 원형 클로닝하고 배양액 중에 증식시켰다.
1.7 Kb BamHI-HindIII의 DNA의 게놈 단편의 형태로 단리되고, 플라스미드 벡터 pGEM3Z (프로메가(Promega))에 서브클로닝된 인간 소마토스타틴의 sst2 수용체의 유전자는 그레메 벨 박사가 제공하였다. 포유 동물 세포의 발현 벡터는 1.7 Kb의 BamH1-HindII 단편을 플라스미드 pCMV5와 상용성이 있는 엔도뉴클라아제 억제 부위에 삽입하여 구성하였다. 클로닝된 세포주는 인산칼슘 공침전법을 사용하여 CHO- K1 세포의 전사에 의해 얻었다. 플라스미드 pRSV-neo를 선택 마커로서 포함시켰다.
sst3 수용체를 게놈 단편으로서 단리하였고, 완전한 코딩 서열을 2.4 Kb의 BamHI/HindIII 단편에 포함시켰다. 포유 동물의 발현 플라스미드, pCMV-h3는 말단의 개질 및 EcoR1 링커의 개질 후, 2.0 Kb의 NcoI-HindIII 단편을 벡터 pCMV의 EcoR1 부위에 삽입하여 구성하였다. 인산칼슘 공침전법을 사용한 CHO-K1 세포 (ATCC)의 전사에 의해, 안정한 방식으로 sst3 수용체를 발현시키는 클로닝된 세포주를 얻었다. 플라스미드 pRSV-neo (ATCC)를 선택 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 0.5 mg/㎖의 G418 (기브코)를 함유하는 RPMI 1640 매질 중에 선택하고, 이어서 원형 클로닝하고 배양액 중에 증식시켰다.
인간 sst4 수용체의 발현 플라스미드, pCMV-HX는 그레메 벨 박사(시카고대)가 제공하였다. 이 벡터는 PCMV-HX의 XbaI/EcoR1 부위에 클로닝된, 인간 sst4 수용체를 위한 게놈 단편 코딩인, 1.4 Kb의 NheI-NheI, 456 bp의 비전사 5' 영역 및 200 bp의 비전사 3' 영역을 함유하였다. 인산칼슘 공침전법을 사용한 CHO-K1 세포 (ATCC)의 전사에 의해, 안정한 방식으로 sst4 수용체를 발현시키는 클로닝된 세포주를 얻었다. 플라스미드 pRSV-neo (ATCC)를 선택 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 0.5 mg/㎖의 G418 (기브코)를 함유하는 RPMI 1640 매질 중에 선택하고, 이어서 원형 클로닝하고 배양액 중에 증식시켰다.
게놈 λ 클론을 프로브 (probe)로서 사용한 PCR 방법에 의해 얻어진, 인간 sst5 수용체에 상응하는 유전자는 그레메 벨 박사 (시카고대)가 제공하였다. 생성된 1.2 Kb의 PCR 단편은 비전사 5' 영역의 21개 염기쌍, 코딩 영역 전부 및 55 bp의 비전사 3' 영역을 함유하였다. 클론을 플라스미드 pBSSK(+)의 EcoR1 부위에 삽입하였다. 인서트 (insert)는 포유 동물의 발현 벡터인, pCVM5의 서브클로닝을 위한 1.2 Kb의 HindIII-XbaI 단편의 형태로 회수되었다. 인산칼슘 공침전법을 사용한 CHO-K1 세포 (ATCC)의 전사에 의해, 안정한 방식으로 sst5 수용체를 발현시키는 클로닝된 세포주를 얻었다. 플라스미드 pRSV-neo (ATCC)를 선택 마커로서 포함시켰다. 클로닝된 세포주를 0.5 mg/㎖의 G418 (기브코)를 함유하는 RPMI 1640 매질 중에 선택하고, 이어서 원형 클로닝하고 배양액 중에 증식시켰다.
인간 sst 수용체를 안정한 방식으로 발현시키는 CHO-K1 세포를 10％의 소 태아 혈청 및 0.4 mg/㎖의 게네티신을 함유하는 RPMI 1640 매질에서 배양하였다. 세포를 0.5 mM의 EDTA를 사용하여 회수하고 약 4℃에서 약 5분 동안 500 g으로 원심분리하였다. 펠렛을 pH 7.4의 트리스 50 mM 완충액에 재현탁시키고, 약 4℃에서 약 5분 동안 500 g으로 2회 원심분리하였다. 세포를 초음파처리로 용해시키고 (lysed), 이어서 4℃에서 약 10분 동안 39000g으로 원심분리하였다. 펠렛을 동일 완충액에 재현탁시켜 약 40℃에서 약 10분 동안 50000g에서 원심분리하고, 얻어진 펠렛의 막을 -80℃에 보관하였다.
[125I-Tyr11]SRIF-14와의 결합의 경쟁적 저해 실험을 96-웰(well) 폴리프로필 렌 플레이트에서 쌍으로 실시하였다. 세포막 (10 ㎍ 단백질/웰)을 BSA 0.2％, MgCl2 5 mM, 트라실롤 (Trasylol) 200 KIU/㎖, 바시트리신 0.02 mg/㎖ 및 페닐메틸설포닐 플루오라이드 0.02 mg/㎖을 함유하는 HEPES 50 mM 완충액 (pH 7.4)에서, [125I-Tyr11]SRIF-14 (0.05 nM)와 함께 약 37℃에서 약 60분 동안 배양하였다.
필터메이트 (Filtermate) 196 (팩커드)를 사용하여, 0.1％의 폴리에틸렌이민 (P.E.I.)으로 예비함침시킨 GF/C 유리 섬유 필터 플레이트 (유니필터 (Unifilter),팩커드)를 통한 즉시 여과에 의해, 결합된 [125I-Tyr11]SRIF-14를 유리 [125I-Tyr11]SRIF-14로부터 분리하였다. 필터를 50 mM HEPES 완충액으로 약 0 내지 4℃에서 약 4초 동안 수세하고, 카운터 (팩커드 톱 카운트 (Packard Top Count))를 사용하여 그의 방사능성을 측정하였다.
전체 결합에서 비특이 결합 (0.01 μM의 SRIF-14의 존재 하에 측정)을 감하여 특이 결합을 얻었다. 결합에 관한 데이타를 컴퓨터에 의한 비선형 회귀 분석 (MDL)으로 분석하고, 저해 상수 (Ki)의 값을 측정하였다.
본 발명의 화합물의 작용제 및 길항제 특성의 측정은 아래에 기술한 시험을 사용하여 실시하였다.
기능 시험: 세포간 cAMP의 생성의 저해:
인간 소마토스타틴 수용체 (SRIF-14)의 아형을 발현시키는 CHO-K1 세포를 10％의 소 태아 혈청 및 0.4 mg/㎖의 게네티신을 함유한 RPMI 1640 매질에서 24-웰 플레이트 중에 배양하였다.
105 세포/웰 비율의 세포를 0.5 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX)으로 채워진 0.2％ BSA를 포함하는 신규 RPIM 매질 0.5 ㎖로 2회 수세하고, 약 37℃에서 약 5분 동안 배양하였다.
□ 1 mM의 포르스콜린 (FSK)을 약 37℃에서 15 내지 30분 동안 첨가하여 시클릭 AMP의 생성을 자극하였다.
□ 작용제 화합물의 소마토스타틴 저해 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (10-12 M 내지 10-6 M) 및 시험할 화합물 (10-10 M 내지 10-5 M)을 동시에 첨가하여 측정하였다.
□ 화합물의 길항제 효과는 FSK (1 μM), SRIF-14 (1 내지 10 nM) 및 시험할 화합물 (10-10 M 내지 10-5 M)을 동시에 첨가하여 측정하였다.
반응 매질을 제거하고 0.1 N HCl 200 ㎖을 첨가하였다. cAMP의 양을 방사면역학 시험 (플래쉬플레이트 (FlashPlate) SMP001A 키트, 뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear))에 의해 측정하였다.
결과:
위에 기술한 실험계획안에 따라 실시한 시험은 본 출원에 정의된 화학식 I의 생성물이 하나 이상의 소마토스타틴 수용체의 아형에 대해 양호한 친화성을 가지며, 억제 상수 Ki가 특정 예시 화합물, 특히 아래 표에 나타낸 생성물에서 더 낮음 을 입증하였다.
위 표의 화합물 이외에, 실시예 2827 내지 2836의 각 화합물도 또한 200 nM 보다 낮은 Ki 상수를 갖는다.
Claims (7)
- 하기 화학식 i 내지 xv에 상응하는 화합물이거나 또는 이들 중 어느 하나의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.<화학식 i>
상기 식에서,- R2는라디칼을 나타내고, R5는
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<화학식 ii>
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<화학식 iii>
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<화학식 iv>
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을 나타내거나, 또는 마지막으로,
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<화학식 v>
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<화학식 vi>
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<화학식 vii>
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<화학식 viii>
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<화학식 ix>
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<화학식 x>
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<화학식 xi>
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<화학식 xii>
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<화학식 xiii>
상기 식에서,- R10은을 나타내고, R2는
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<화학식 xiv>
상기 식에서,- R10은을 나타내고, R2는
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<화학식 xv>
상기 식에서,- R1은을 나타내고, R2는
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을 나타내거나,
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을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R1은을 나타내고, R2는
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을 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 xv에 상응하는 화합물 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.<화학식 xv>
상기 식에서,- R1은을 나타내고, R2는
을 나타내고, R5는
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을 나타내거나,
- R1은을 나타내고, R2는
을 나타내고, R5는
을 나타내거나,
- R1은을 나타내고, R2는
을 나타내고, R5는
을 나타내거나, 또는 마지막으로,
- R1은을 나타내고, R2는
을 나타내고, R5는
을 나타낸다.
- 삭제
- 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱병, 고나도트로핀종 및 프로랙틴종, 글루코코르티코이드의 퇴행성 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, X 증후군, 새벽 현상, 혈관 병증, 혈관 형성술, 갑상선기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 포함하는 내분비성 위장췌장 종양, 혈관활성 장펩티드종, 인슐린종, 췌도세포종, 인슐린과잉혈증, 글루카곤종, 가스트린종 및 졸린거-엘리슨 증후군, 성장호르몬유리인자종 및 식도 정맥류의 급성 출혈, 궤양, 위식도 환류, 위십이지장 환류, 췌장염, 장피루 및 췌장루, 및 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 무반응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 장증후군과 연관된 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 문맥 고혈압, 및 경변증이 있는 환자의 혈관의 출혈, 위장 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 이식 혈관의 출혈, 크론병, 전신성 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 골수 갑상선 암종, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 과다증식과 연관된 질환, 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 중추 신경계의 섬유증, 코의 섬유증 및 화학요법에 의해 유도된 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유증, 뇌하수체 종양과 연관된 세팔레아(cephalea), 통증, 관절염, 공황 발작, 화학요법, 상처의 반흔형성, 발육지연에 기인하는 심부전, 고지혈증, 비만 및 비만과 관련된 발육지연, 자궁 발육 지연, 골이형성증, 누난 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그라브스병, 난소의 다발성 낭종증, 췌장 가성낭종 및 복수증, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파일로리의 저해, 건선, 동종이식의 만성 거부, 알쯔하이머병 및 골다공증을 포함하는 군으로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질병 치료를 위한, 제2항의 화합물 또는 이들 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 활성제로서 포함하는 제약 조성물.
- 선단거대증, 뇌하수체 선종, 쿠싱병, 고나도트로핀종 및 프로랙틴종, 글루코코르티코이드의 퇴행성 부작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 당뇨성 망막병증, 당뇨성 신경병증, X 증후군, 새벽 현상, 혈관 병증, 혈관 형성술, 갑상선기능항진증, 거인증, 카르시노이드 증후군을 포함하는 내분비성 위장췌장 종양, 혈관활성 장펩티드종, 인슐린종, 췌도세포종, 인슐린과잉혈증, 글루카곤종, 가스트린종 및 졸린거-엘리슨 증후군, 성장호르몬유리인자종 및 식도 정맥류의 급성 출혈, 궤양, 위식도 환류, 위십이지장 환류, 췌장염, 장피루 및 췌장루, 및 설사, 후천성 면역 결핍 증후군의 무반응성 설사, 만성 분비성 설사, 과민성 장증후군과 연관된 설사, 화학요법에 의해 유도된 설사, 문맥 고혈압, 및 경변증이 있는 환자의 혈관의 출혈, 위장 출혈, 위십이지장 궤양의 출혈, 이식 혈관의 출혈, 크론병, 전신성 경화증, 덤핑 증후군, 소장 증후군, 고혈압, 경피증 및 골수 갑상선 암종, 유방암, 전립선암, 갑상선암, 췌장암 및 결장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포 과다증식과 연관된 질환, 신장의 섬유증, 간의 섬유증, 폐의 섬유증, 피부의 섬유증, 중추 신경계의 섬유증, 코의 섬유증 및 화학요법에 의해 유도된 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 섬유증, 뇌하수체 종양과 연관된 세팔레아(cephalea), 통증, 관절염, 공황 발작, 화학요법, 상처의 반흔형성, 발육지연에 기인하는 심부전, 고지혈증, 비만 및 비만과 관련된 발육지연, 자궁 발육 지연, 골이형성증, 누난 증후군, 수면 무호흡 증후군, 그라브스병, 난소의 다발성 낭종증, 췌장 가성낭종 및 복수증, 백혈병, 수막종, 암성 악액질, H 파일로리의 저해, 건선, 동종이식의 만성 거부, 알쯔하이머병 및 골다공증을 포함하는 군으로부터 선택되는 병리학적 상태 또는 질병 치료를 위한, 제2항의 화합물 또는 이들 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
- 삭제
- 제5항에 있어서, 치료되는 병리학적 상태 또는 질환이 선단거대증, 뇌하수체 선종, 카르시노이드 증후군을 포함한 내분비성 위장췌장 종양, 및 위장 출혈을 포함하는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 약제.
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