CN100508896C - 细胞取样装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及利用所谓的细针抽吸技术从可疑的损伤或肿瘤中获取细胞样品的装置，该装置提供良好的肿瘤穿透能力，特别是小和/或硬的纤维性肿瘤，当针穿透肿瘤时通过对针施加纵向运动，当针定位在肿瘤内时通过同时对针施加旋转和纵向运动，可同时在样品里获得数量增加的细胞。该装置进一步设有热量产生机构，以给针施加短的热脉冲来降低肿瘤扩散的风险。

Description

细胞取样装置

技术领域

本发明涉及用所谓的细针抽吸(FNA)技术从可疑的损伤或肿瘤获取细胞样品的装置，该装置提供良好的肿瘤穿透能力，特别是小和/或硬的纤维性肿瘤，同时与现有技术装置相比，在样品里获得数量增加的细胞。本发明装置还包括样品盒，而且本发明还涉及从肿瘤获取细胞样品的方法，该方法产生上述优点。

背景技术

西方世界的许多妇女面对患乳癌的可能，当进行肿瘤治疗时，高质量的肿瘤诊断非常重要。诊断通常基于形态学的发现，而且现有两种主要的乳房损伤诊断的形态学方法，即外科手术或穿孔活组织的组织病理学检查，以及细针抽吸物的细胞病理学检查。

在穿孔或者钻核的活组织检查中，移出损伤的组织样品，例如使用粗的穿孔活组织检查针，其样品随后进行组织学检查。该程序一般伴有副作用，例如大面积局部出血和疼痛。与相应的细胞学诊断产生的费用相比，用于每个诊断损伤的全部费用要高。

对细胞学诊断，在细针的帮助下，单个细胞和小的细胞复合体从损伤处抽吸出来，取样过程期间在针中产生低压。由于肿瘤细胞之间比健康细胞之间具有更低的粘连，样品里的肿瘤细胞浓度加大。在获取细胞样品之后，对细胞材料进行检查，通过例如将细胞材料喷射到载玻片上，在载玻片上进行涂抹、固定、着色和细胞形态学检查。遗传学和功能基因组学的现有进展提出，在不久的将来可利用来自细针抽吸物的单个细胞中的完整目标分子诊断方法(objectivemolecular diagnostic procedure)。

在最近几年中，能够探测到越来越小的肿瘤，例如通过萤光屏检查乳腺造影法(screening mammography)和超声诊断扫描技术的发展。探测大小仅几毫米的肿瘤将不再特别。特别是这些小肿瘤还有直径大小为10-20mm的肿瘤经常不可触知，且当被针刺中时会经历解剖学的变形。原因是腺状的乳房组织由疏松的脂肪和结缔组织环绕，其使得难以正确地定位和移动针进入肿瘤，而且如果肿瘤是硬的或者纤维性的则问题加重，而这是最常见的情况。因此，上述所有钻核活组织检查针以及细针经常很难或者甚至不可能插入肿瘤。

从US 4605011(J.NASLUND)中，知道在细针穿刺技术的帮助下从小肿瘤获取细胞样品。专利说明书描述了细胞取样仪器，该仪器带有可移动连接的注射器，注射器设有插管，插管能以摆动、往复运动驱动进入肿瘤，以方便插管插入所述肿瘤。所述仪器设有用于在插管中产生低压的机构，以驱动进入插管中的细胞样品。

从小尺寸(直径2-10mm)肿瘤的细胞取样经常伴随着较大的取样问题，导致没有代表性或者稀少的细胞材料。这是患者友好(patient-friendly)方法的致命缺点，因为使用乳腺造影法和超声波成像探测的尺寸小于10mm的乳房肿瘤的总数量迅速增加。

WO 00/56208描述了用于从主要为乳癌可疑病例的人体中提取组织的细针活组织检查设备。该设备导致连接到设备上的细针同时往复运动和/或旋转，从而促使组织进入针，可选地可在组织样品抽吸的吸入帮助下进行。用于往复运动的频率在10-20Hz的范围，而且，该往复和旋转运动可分别独立地不被改变。

肿瘤细胞之间的粘连小于健康细胞之间粘连的事实，导致另一个细胞学抽吸技术的问题。针插入肿瘤随后抽出“污染的”针，相信会导致肿瘤细胞在针管内扩散的某些风险，这可能引起肿瘤细胞的局部扩散(接种)。

细胞学抽吸技术中要注意的另一个问题是当针被插入乳房时，防止来自环绕肿瘤的组织的材料填充针。

还要注意的另一个问题是囊性瘤的细胞取样。如果损伤是囊性的，获得的样品体积增加。然而，样品中的细胞材料会被稀释。目前样品可例如在取样程序之后经历离心，以重新获得要进行细胞形态学检查的细胞。这是劳动相当密集且费时的程序，而且重新获得的细胞浓度经常较低。

然而，用于肿瘤诊断的细胞学抽吸技术是非常有希望的技术，因为副作用轻且少，特别是当目标分子诊断方法可用时。例如，该技术不会导致任何严重的内出血或者较大疼痛，因此为患者提供很大的好处，并最后为社会降低了成本。此外，细胞学抽吸对没有相当多经验的医生成功率还相对低。因此，需要所述技术的标准化和改进，例如在标准化的方法中提供小肿瘤的良好穿透能力和低解剖学变形，同时在获取样品里得到数量增加的细胞，来确保高质量的诊断。还需要当从肿瘤例如组织学分化不良的高度恶性肿瘤获取细胞样品时，降低肿瘤扩散的风险。

进一步需要在针插入乳房和插入肿瘤期间，以有效方法防止针被不需要材料填充的装置。

此外，还需要当从例如囊性瘤获取细胞样品时，以有效方法增加细胞浓度的装置，该装置还提供更快和更少劳动密集的程序。

发明公开

因此，本发明的目的是提供用于以细胞学抽吸技术从损伤获取细胞样品的装置，其提供良好的穿透能力和低的肿瘤解剖学变形或者脱位，特别是小和/或硬的纤维性的肿瘤。与现有技术装置相比，所述装置在样品里获得数量增加的细胞。

此目的由独立权利要求前叙部分的装置来实现，并由独立权利要求特征部分的特征来提供。

本发明装置的另一个目的是当从所述肿瘤获取细胞样品时，降低肿瘤扩散的风险。

而且，本发明提供装置，用于当针被插入乳房时，避免不需要的材料从环绕针的组织中被带入针中。

当从例如囊性瘤获取细胞样品时，本发明还提供以有效方法增加细胞浓度的装置，其还提供更快且更少劳动密集的程序。

而且，本发明装置提供能够进行更加标准化取样程序的机构。

附图简要说明

图1示意性地显示本发明优选实施例的装置；

图2显示本发明的细胞取样程序的第一阶段；

图3显示本发明的细胞取样程序第二阶段；

图4显示本发明的细胞取样程序第三和优选阶段；

图5示意性地显示在第一优选实施例中的本发明装置的样品盒(未按比例)；

图6显示适用于容纳图5的样品盒部件的控制台的优选实施例。

实现本发明的方式

如图1所示，本发明装置包括细空心针2，其设有贯穿抽吸管20(图5)，抽吸管20与一套机构5通讯，机构5适用于设置针2在不同的动作3模式。所述该套机构5包括纵向运动机构6、旋转运动机构8和压力调节机构14，纵向运动机构6适用于对针2施加振动的纵向运动10(图2)，旋转运动机构8适用于对针2施加旋转运动12(图3)，压力调节机构14适用于在针2的所述抽吸管20内产生低压以及过压。根据优选实施例，所述该套机构5包括热量产生机构18，其适用于对针2施加产生热量的能量。本发明装置设有控制机构(未示出)，通过控制机构，装置操作者能够控制该套机构5，并因此控制不同模式的针2的动作3。控制机构使得能够对该套机构5施加合适且标准化的参数值，这对于细胞取样程序是很重要的。

现通过从乳房损伤的优选细胞取样程序描述本发明装置。细胞取样前损伤的位置和大小以例如X线、超声波或者手工触诊的方式定位。取决于上述因素，以及例如患者的情况、装置的操作者即例如负责细胞取样程序医生，选择合适尺寸的针2以及程序的类型。针2一般具有范围0.4-1.0mm的外部直径和15-100mm的长度。针2优选地为一次性物品，与样品盒一起提供，在第一实施例中还包括一次性软管7和一次性压力泵设备9(图5)(参见后面进一步的讨论)。在第一和第二实施例中(在后面进一步的详述中描述)，优选地预消毒并在合适的标注日期的包装里提供样品盒，且其容易由操作者与装置安装。因此，本发明装置优选地适用于适应不同尺寸的针，且因此该套机构5优选地适用于对针2施加合适的参数值，这取决于针的尺寸、损伤大小、取样程序等等。

在对装置安装合适的针2后，即安装合适的样品盒后，操作者将针朝(可疑的)肿瘤插入乳房。优选地，当针将要穿透肿瘤(图2)时，操作者通过使用纵向运动机构6对针2施加振动的纵向运动10。取决于例如针2的尺寸以及损伤的大小、情况和定位，操作者自由选择施加到针2上的合适的频率和幅度。优选30-300Hz范围内的非弹性频率，和0-4mm范围内的幅度。由于其加速成分，针2以合适频率和幅度的纵向振动10有效地穿透更小和更硬的肿瘤。事实上，发明人已发现当施加250Hz的频率时，通过差不多十次，可降低穿透阻力。穿透力随增加的频率和幅度而减小，且加速力随参数增加。

优选地，程序以X线、超声波或者精确触诊(未示出)方式监控，使得操作者可观察针2相对损伤的位置。

当针2正确地定位在损伤里时，在细胞取样程序的第二阶段，操作者对针2施加旋转运动12。旋转的针尖的功能是提高损伤内部细胞材料的低粘连相关细胞的浓度，由于通过机械的“强制切削(forcedcutting)”方式疏松细胞，有效地增加了细胞样品的量，甚至是来自非常小的肿瘤。当针2定位在损伤内时，针2的纵向运动10优选地为适合例如损伤大小和形状的幅度的较慢运动。细胞取样程序第二阶段的纵向运动10的结果是针2接触到更大量的损伤，这些损伤优选地属于整个损伤。纵向运动10和旋转运动12为独立的运动，且可在整个细胞取样程序期间彼此独立地变化，以达到最佳的性能条件。在细胞取样程序第二阶段里针2的纵向运动10是可选择的，且因此可被省去。

针2在旋转模式12所需要的时间取决于例如肿瘤的大小和情况，但一般在几秒的范围内，且针尖每分钟转数(rpm)的一般数在10-1500rpm范围内。如果在样品盒里没有使用真空紧密旋转接合(未示出)，就可能需要交替旋转方向，以避免软管缠绕。

在细胞取样程序的第二阶段期间，即当针2定位在损伤内部，同时在旋转模式12且优选地还在纵向模式10时，还将针2设置在低压模式，通过使用压力调节机构14施加低压给针2的抽吸管20，使得来自损伤的细胞被抽吸到管20内。施加的合适低压例如为大约800mBar。在细胞取样程序第二阶段结束时，针2内的压力平衡。

在优选实施例中，抽吸管20中填充液体(未示出)(图5)，优选消毒的等渗NaCl溶液。填充液体作用为“水封闭(hydraulic mandarin)”，以在针2插入乳房及插入肿瘤期间，防止针2被来自环绕损伤的组织的不需要材料填充。当抽吸管20设有填充液体时，所述液体被吸入例如软管7，或者吸入压力泵，这取决于样品盒的实施例，当施加低压时，其上的来自损伤的细胞被抽吸进抽吸管20中。

或者，为了上述相同的原因，针2可设有金属封闭(mandarin)而取代水封闭，金属封闭设计为安装在针的空心部分内，且可采用本发明装置操作。

还是根据另一个优选实施例，针2还被连接到热量产生机构18，热量产生机构18适用于给针2施加能量，以便以热量产生模式加热紧邻在所述针2周围的组织。热量产生机构18优选地包括低阻抗射频(RF)产生源，在针和惰性反电极(未示出)之间施加电压，惰性反电极置于患者的适当外表面例如患者背部。所有均符合用在例如射频切除术或者透热疗法中的一般已知为单极状态(monopolar regime)的技术。在细胞样品已被抽吸进入针2后，或者在所述程序的第二阶段期间，操作者在优选的程序第三阶段中在针2和反电极之间施加至少一个短脉冲的RF能量，短脉冲优选地在1ms-2s的持续时间范围，能量优选地在3-2000W范围，使得热量30的脉冲使环绕针2的小圆柱形组织卷形状里的组织变性。产生的热量30的温度优选地在60℃以上，更优选地为80℃，且最优选为90℃。产生的热量30有效地使非常接近针2周围的细胞变性，优选地在例如距针2不大于约0.1mm的半径内，由此避免抽吸管20内污染的肿瘤细胞存活。由于空心针2内的法拉第笼效应及由于短的加热时间，在针2周围产生的热量30不会热损坏针2内的细胞样品。根据本发明的所述优选实施例，针表面优选地在直接与裸露皮肤接触的针2的上部设有绝缘材料(未示出)，使得皮肤的热伤害被有效地避免。热量产生模式之后，针2可在程序的最后阶段从乳房中抽出。或者，针2在细胞取样程序第二阶段完成后从乳房中抽出。

一旦针2从人体抽出，细胞样品以例如压力调节机构14方式产生的过压短脉冲从针2的抽吸管20中移出，并可转用于进一步的制备。由于引起气栓的风险，因此当针2仍定位在人体内时，要防止出现所述的最后过压阶段，例如通过使用针2的阻抗测量，即阻塞功能等等，防止当针定位在人体内时施加过压。为增加细胞样品里的细胞浓度，当样品从例如囊性瘤中获取时，过滤器(未示出)、优选微过滤器被可移动地接合在针室中，针室有效地收集肿瘤的稀释样品细胞。获取样品之后，且在针2从乳房移出后，移出过滤器，且可对细胞进行固定、着色和细胞形态学检查，这些可能直接在过滤器上进行。这使程序更快，因为这使取样材料的离心变得多余。

在第一实施例中，上述样品盒优选地包括空心针2、软管7和压力泵设备9，软管7优选地由无热原的柔性材料制成，例如硅橡胶或者PVC，压力泵设备9将在后面的进一步详述中描述。针2通过针接合适配机构21安装在软管7的第一端，且压力泵设备9结合到所述软管7的第二端。软管7优选地设有阀功能13，或者针2设置阀功能。针接合适配机构21适用于被容易地安装在轻量、优选笔形的机头25中，机头25设计为传递运动10、12给针，还设计为将针2电连接到测量设备等等。机头25为合适的大小，且优选地设有发光二极管或者类似物(未示出)。机头25优选地按照医学标准如EN60.601.1、CE和其它标准进行绝缘，使得患者泄漏电流(PLC)为心脏浮置(CF)＝小于10mA加权频率，以及对地泄漏电流(ELC)也在适当的限度内。

如上所述，样品盒优选地作为消毒的消耗品提供，且能轻易地与装置安装。

压力泵设备9设有活塞11，活塞11与压力调节机构14连接，活塞11适用于由于压力调节机构14而在圆筒19内运动。由于压力泵设备9经由软管7连接到抽吸管20，因此活塞11的运动分别在针2的抽吸管20中产生低压或者过压。例如，在低压模式的初始阶段，活塞11定位在圆筒19的第一端，然后所述活塞11由于压力调节机构14而朝所述圆筒19的第二端运动，在管20内产生低压，该低压将细胞样品抽吸到针内，而且如果针2内填充液体，则将所述液体吸入软管7。在低压模式之后，压力调节机构14释放活塞11，从而由于压力下的空气作用而在抽吸管20内建立压力平衡，即因此有效地防止了进入人体的危险空气注射。在细胞取样程序最后阶段的过压模式期间，活塞11最初定位在圆筒19的第二端，然后活塞11由于压力调节14而朝圆筒19的第一端运动，在抽吸管20内产生过压，并因此而喷射损伤组织样品。

压力泵设备9优选地适用于被安装在控制台22内的凹部23(图6)。优选地控制台22以例如马达或类似物(未示出)来操作压力泵设备9。或者，所述马达或类似物可设置在机头25中。

控制台22优选地包括控制机构，控制机构优选地用计算机处理并设有编程机构(图未示)，即控制台22优选地设有计算机(图未示)，计算机控制输入和输出信号来确保安全操作等等。如果所述样品盒被正确地安装在控制台22和机头25内，此外如果消过毒的样品盒因为先前的细胞取样程序而已被调换，即因为先前患者的治疗，控制机构优选地以编程来感知装置里样品盒的存在。因此，控制机构适用于指示操作者该装置已准备好使用或者是否探测到某些错误，例如通过光学或者可视信号。优选地，显示所有插入和取样参数以及程序的当前阶段，以在程序期间给操作者适当的反馈。为了增加安全并改进功能，各种测量通过使用低电平信号等等自动地进行，例如检查针2和惰性电极之间的电阻。

优选地，本发明装置设有可编程的控制单元，优选地设在控制台22内。控制单元使操作者能控制和监控不同的成套机构5，例如通过调节器的设置和控制单元上的显示，或者可选地通过机头25上的按钮。为了提供更加标准化的细胞取样程序，编程机构还优选地允许操作者预先编程细胞取样程序。即，根据例如要诊断的损伤的性质和使用的针等等，来预先选择用于整个细胞取样程序的合适参数。所述参数可被贮存为默认值，使得装置的操作者能够在某些的预编程细胞取样程序之间进行选择。但如果需要的话，操作者可一直改变可选择的参数值。所述参数为例如不同模式的时间长度、纵向运动幅度和频率、旋转运动的每分钟转数、旋转的角速度等等。

控制机构优选地包括脚踏板，由于脚踏板，某些或者所有的所述机构可灵活操纵，优点是操作者可空出手等等，来插入针2和握住患者。或者控制台22可设有触摸屏来操纵所述机构，所述触摸屏还可在取样过程期间给出重要信息。另一个可选方案是所述机构以机头上的按钮来灵活操纵。

在样品盒的第二无线的实施例中，机头25包括压力泵设备9、如上所述的控制单元和控制机构以及可充电供电机构。

在此实施例中，机头完全与控制台分离，即没有连接两者的线或者软管。压力泵设备9和能量供应机构分别经由控制台使用例如真空贮存器(在后面描述)和可充电蓄电池预充。

在这个无线实施例中，压力泵设备9优选地设有适用于在圆筒19内运动的活塞11，如上所述。压力贮存器设置在压力泵设备内，同时机头放置在控制台内，通过使活塞11由于机械驱动器或者控制台内的真空源而运动到所述圆筒19的第二端，然后锁定活塞在此位置，此时阀关闭。然后通过在取样阶段的初始期间打开阀，当机头移开控制台时，可给针提供真空。释放活塞锁定机构来减压。在过压阶段之前，机头优选地放回到控制台中。这是为了建立安全的方法，防止在针仍在人体内时出现过压阶段，即除非机头被放置在控制台内，否则过压阶段不能开始。

在此样品盒的第二无线实施例中，为消耗品并因此为样品盒部件的元件为空心针2、接合适配机构21、压力泵设备9以及针和压力泵设备之间的可选的软管。除非没有其它与样品盒的第二实施例有关的上面描述，否则所述第二实施例适用于具有同样的功能并提供如上所述与样品盒第一实施例有关的同样优点，控制单元和控制机构被包含在机头中。

或者，在任何实施例中，压力泵设备9可设有密封室(未示出)，包括室阀，在室阀中放置可充气膜作为无菌障碍。仅膜为样品盒的一部分并连接到软管，即压力泵设备可被重新使用，并因此不形成样品盒的一部分。通过在室中产生真空并关闭室阀，压力贮存器在控制台充气。在取样阶段期间，通过开启软管或者接合适配机构上的阀，给针提供真空。通过开启室阀，针被减压。在过压阶段期间，机头被放置在控制台中，且室由在控制台中的机构增压。程序在其它方面与先前实施例相同。

作为替代，真空形成机构可被腔(未示出)替换，腔优选地由塑料制成，并作为消毒的消耗品提供，其在弹簧载荷下安装在例如圆筒19内，使得腔想要扩张。当腔上的弹簧载荷减小时，真空被施加到针2的空心部分。同样地，当外部压力施加到腔时，例如通过设置在控制台内的机构，则过压被施加到针的空心部分。

在上面描述的所有实施例中，过压和真空阶段可通过压力调节机构以预先确定的脉冲方式实现，以增加各自的阶段的性能。脉冲的真空可增加取样产量，而脉冲过压导致更有效的样品喷射，即更少的样品组织留在针内。当使用此脉冲方式，可能直接连接软管到控制台内的真空源，例如真空泵或类似物。这样，例如将比使用压力泵设备更快获得真空。

即使本发明装置已通过从人乳房损伤进行细胞取样的程序进行了描述，该装置不应被认为作为仅此而已的限制。该装置对其它类的损伤位置，例如在前列腺、甲状腺或者淋巴结及动物患者中，是完全起作用的。而且，本发明装置可非常好地用于从任何组织样品位置获取细胞样品。

应理解本发明不限于上述示例性的实施例，而且某些可以想到的本发明的修改可能在随后的权利要求范围之内。

Claims (13)

1.一种用于从人或者动物组织损伤中获取细胞样品的细针抽吸装置，所述装置包括：

空心针(2)，

纵向运动机构(6)，其适用于对所述针(2)施加振动的纵向运动(10)，

旋转运动机构(8)，其适用于对所述针(2)施加旋转运动(12)，

压力调节机构(14)，其适用于在所述针的空心部件(20)产生真空，用于获取细胞样品，其特征在于：所述旋转运动(12)和所述纵向运动(10)被彼此相互独立地操纵，

其中所述纵向运动(10)的纵向振动在30-300Hz的范围内。

2.权利要求1的装置，其中所述人或者动物组织损伤为肿瘤或可疑肿瘤。

3.权利要求1的装置，其中当所述针定位在细胞取样位置内时对所述针(2)施加所述旋转运动(12)。

4.根据权利要求1所述的装置，其中当所述针处于所述纵向运动(10)中时，所述旋转运动(12)适于被施加到所述针(2)。

5.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置进一步包括热量产生机构(18)，其适用于产生和施加能量到所述针(2)，以加热环绕所述针的组织。

6.根据权利要求5所述的装置，其中所述热量产生机构为射频能量源，且所述施加的能量为射频能量。

7.根据权利要求1所述的装置，其中所述针(2)的空心部件(20)填充液体，所述液体防止当所述针被插入细胞取样位置时不需要的组织材料进入所述针的空心部件，而且其中所述压力调节机构(14)适用于施加低压到所述针的空心部件(20)，以将所述液体从所述针(2)中移出。

8.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置进一步包括适用于在所述针的空心部件(20)中以预定脉冲的形式产生真空和/或过压的机构。

9.根据权利要求1所述的装置，其中所述针(2)设有可移动过滤器，该过滤器从所述样品中收集细胞。

10.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置进一步包括控制机构，其控制所述针(2)的纵向运动(10)和旋转运动(12)的参数。

11.根据权利要求10所述的装置，其中所述控制机构设有编程机构，使得可对所述针(2)的纵向运动(10)和旋转运动(12)的参数预先编程。

12.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置包括机头(25)，其适用于经由针接合适配机构(21)接合到所述空心针(2)，所述针接合适配机构(21)适用于传递纵向运动(10)和旋转运动(12)到所述针(2)。

13.根据权利要求1所述的装置，其中所述装置进一步包括样品盒，其包括所述空心针(2)、软管(7)、接合适配机构(21)和压力泵设备(9)，其中所述针适用于经由所述接合适配机构被安装在所述软管的第一端，且所述压力泵设备适用于被安装在所述软管的第二端，所述压力泵设备进一步适用于在所述针的所述空心部件(20)中产生过压和真空。

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