CN100500125C - 受调节释放的生物活性剂的制备方法 - Google Patents
受调节释放的生物活性剂的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及制备用于递送到生物系统中的含有生物活性剂的乳状液的方法。所述方法可以包括将生物活性剂(14)和第一种流体介质(28)从流体喷射笔中喷射到第二种流体介质中，以便形成含有生物活性剂的乳状液的步骤，其中，所述第二种流体(44)包括乳状液(34)的连续相。另外，一种制备含有生物活性剂的脂质体的方法可以包括将含有脂质的组合物(62)和生物活性剂(70)从流体喷射笔喷射到一种介质(104)中，以便形成由所述介质携带的含有生物活性剂的脂质体。本发明还涉及为了制备含有生物试剂的脂质体和乳状液而设计的流体喷射笔和系统。
Description
发明领域
本发明涉及为了制备含有脂质体和乳状液的生物活性剂而设计的流体喷射笔。本发明还涉及生产含有生物活性剂的乳状液的方法。
发明背景
有多种方法被用于满足调节将诸如药物的生物活性剂递送到包括人类的生物系统的问题，以便获得合适的剂量和/或需要的效果。在现有技术中，业已设计出了成功的生物活性剂递送载体，该载体在延长的保存期内，将生物活性剂保持在它的溶解状态，业已将所述生物活性剂递送载体本身设计成在预定的保存期内保持其稳定。用于生物学制剂递送的常用递送载体包括脂质乳状液和微乳状液，以及脂质体和脂球组合物。
乳状液颗粒或液滴大小可以为大约200-1000纳米。在现有技术中，脂质乳状液的粒度，业已排除了用过滤器对所述组合物进行消毒的可能性，因此，业已采用了加热消毒方法。使用加热消毒的缺陷是，它可能损害各种生物活性剂。另外，从生产角度来看，使用乳状液并不是优选的，因为需要使用目前已知的高剪切设备，并且因为乳状液会遇到物理稳定性问题，如分层和裂化。
微乳状液业已被用作生物活性剂递送组合物。微乳状液通常被定义为含有亲脂性和亲水性成分的系统，其中，分散相的平均粒度低于大约200纳米。微乳状液的其他特征是，它是透明的或半透明的制剂。所述澄清度和粒度特征，使微乳状液有别于乳状液。微乳状液的较小的粒度范围使得它能够比乳状液在血液系统中保持更长的时间。微乳状液在物理学上通常比乳状液更稳定，并且很少出现分层和裂化问题，不过在某些条件下的保存期间，可能发生相分离问题。
脂质体是具有单个或多个脂双层的微观小泡，它能将亲水性化合物截留在其含水的核心内。极性(包括亲水性)和非极性(包括疏水性)化合物可以分配到脂双层内。业已将脂质体制成小到数十埃至大到数微米的大小，并且可以作为生物活性剂的载体。通常，业已通过超声波处理、去污剂透析、乙醇注射、French压力挤压、乙醚灌注、和反相蒸发制备了脂质体。所述方法通常会使最终的脂质体留下诸如去污剂或有机物的残留物。很多脂质体产品不能长时间保持稳定。
现有的脂质体制品可能难以消毒。目前消毒是通过对成分部分(包括脂质、缓冲液、生物活性剂、和水)独立消毒实现的，如通过使用高压釜或通过过滤，然后在无菌环境中混合。该消毒过程可能是困难的，耗费时间的，并且是昂贵的，因为所述产品在若干个加工步骤之后必须是确实无菌的，并且所述方法在零售药房、医生诊所、或患者家中是不方便的。另外，对形成的脂质体进行消毒，通常是不可行的，因为高压釜消毒可以使脂质体变性，而过滤可以改变多层脂质体的特征。
在现有技术中，喷墨笔主要被用于形成含墨图像形式的精确点图案。喷墨笔通过将流体从被称为“打印头”的液滴产生装置中喷射到打印介质上发挥作用。典型的喷墨头具有一排精密形成的喷嘴，这些喷嘴位于喷嘴板上，并且与喷墨打印头基质连接。所述基质采用了一排发射(firing)室，所述发射室通过与一个或多个墨水储存器的流体连通接收液体墨水(溶解或分散在一种溶剂中的着色剂)。每一个室可以具有一个被称为“发射电阻器”的薄膜电阻器，它与所述喷嘴的位置相反，以便墨水可以集中在所述发射电阻器和喷嘴之间。所述打印头由被称为打印盒，即喷墨笔的外包装支撑和保护。在给一个特定的电阻器元件提供能量时，通过所述喷嘴向所述打印介质排出一滴墨水，所述打印介质可以是纸、或半透明膜等。所述墨水液滴的发射通常是在微处理器的控制下进行的，它的信号是由通向所述电阻器元件的电通道传送的，以便在所述打印介质上形成字母数字符号和其他符号。在现有技术中，业已在喷墨印刷应用中采用了各种乳状液技术，例如，水包油(O/W)和油包水(W/O)。
发明概述
本发明涉及一种制备用于递送到生物系统中的含有生物活性剂的乳状液的方法，可以包括将一种生物活性剂和第一种流体介质一起从流体喷射笔喷射到第二种流体介质中，以便形成含有生物活性剂的乳状液。在本实施方案中，所述第一种流体通常成为一种不连续相的一部分，而所述第二种流体包括所述乳状液的一种连续相。
在一种替代的实施方案中，一种制备含有生物活性剂的脂质体的方法可以包括将一种含有脂质的组合物和生物活性剂一起从流体喷射笔喷射到一种介质中，以便形成由所述介质携带的含有生物活性剂的脂质体。
在与本发明方法相关的一种系统中，生物活性剂释放系统可以包括一个装有生物活性剂和释放剂的流体喷射笔，其中，所述流体喷射笔被设计成用于喷射所述生物活性剂和释放剂，导致所述生物活性剂和所述释放剂之间的缔合。
通过以下结合附图进行的详述，可以了解本发明的其他特征和优点，举例来说，所述详述说明和附图共同说明了本发明的特征。
附图简述
在附图中：
图1是根据本发明一种实施方案制备乳状液的方法的方框图；和
图2是根据本发明一种实施方案制备脂质体的方法的方框图。
优选实施方案的详述
在披露和说明本发明之前，应当理解的是，本发明并不局限于本文所披露的特定处理步骤和材料，因为所述处理步骤和材料可以进行某些改变。还应当理解的是，本发明所使用的术语仅仅是用于说明特定实施方案。所述术语不是限定性的，因为本发明的范围只希望由所附权利要求书及其等同方案限定。
必须指出的是，在本说明书和所附权利要求书中所使用的单数形式一种(“a”、“an”和“the”)包括复数形式，除非在文章中明确指出不包括复数形式。
在本发明中，浓度、数量、和其他数字数据能够以范围方式表示或提供。应当理解的是，使用所述范围形式是为了方便和简洁，因此，应当被灵活理解成不仅包括被明确叙述为所述范围限制的数字，而且还包括包含在所述范围内的所有各个数字值或亚范围，就如同每一个数字和亚范围被明确叙述一样。为了说明这一点，“大约0.1重量％-大约重量5％”的浓度范围应当被理解成不仅包括被明确叙述的大约0.1重量％-大约5重量％的浓度，而且还包括该范围内的各个浓度和亚范围。因此，在该数字范围内包括各个浓度如2重量％，3重量％，4重量％，和亚范围，如1重量％-3重量％，2重量％-4重量％，3重量％-5重量％等。相同的原理适用于仅叙述一个数字的范围。例如，叙述为“低于大约5重量％”的范围，应当被理解成包括0重量％-5重量％之间的所有值和亚范围。另外，无论所述范围的宽度或所描述的特征如何，所述解释都适用。
“乳状液”通常包括非极性材料和极性材料的混合物，并且可以包括乳化剂和/或表面活性剂的存在。乳化剂和表面活性剂在本文中是可以交替使用的术语。用于材料的术语“非极性”在文献中是众所周知的，并且包括，但不局限于通常被称为亲脂性材料、油类的材料，和具有低的HLB(亲水-亲脂平衡)值的材料，术语“极性”在文献中也是众所周知的，并且包括，但不局限于通常被称为亲水性材料、水的材料，和具有高的HLB(亲水-亲脂平衡)值的材料。极性和非极性材料包括固体，例如具有低的水溶性的药物是非极性的，以及液体。通常，乳状液被定义为可以发生分离、分层和/或裂化的组合物，并且分散液被定义为粒度为大约200-1000纳米。相反，微乳状液是可能看上去透明的组合物，尽管微乳状液通常包括与传统定义的乳状液中存在的成分相似的成分。不过，微乳状液通常包括体积很小的液滴，即5-200纳米。对于本发明来说，当提到乳状液时，它表示包括更普遍的定义，包括所有组合物，这些组合物包括极性包非极性乳状液的分散液，包括但不局限于水包油，或非极性包极性乳状液，包括但不局限于油包水。因此，术语乳状液应当包括非极性材料和极性材料的混合物，无论存在何种大小的液滴，即从微乳状液的低端液滴大小范围到传统乳状液的高端液滴大小范围。其结果是，根据本发明，术语“微乳状液”定义了一种液滴大小范围，该范围位于常用术语“乳状液”所限定的较低的液滴大小范围内。在某些参考文献中还认识到微乳状液被视为两相系统，具有一个不连续相和连续相，例如，非极性包极性的微滴，而其他参考文献认为微乳状液不是真正的乳状液，而是一种单相系统，其中增溶的非极性材料包在极性材料中，或者相反。对于本发明来说，微乳状液包括这两种情况，并且当在本文中使用诸如连续和不连续相的传统命名法时，包括这两种情况。
术语“微乳状液”包括极性包极性，例如水包油(O/W)和非极性包极性，例如油包水(W/O)组合物，其中，分散液滴的大小为大于0纳米至200纳米。在一种实施方案中，可以存在两亲性化合物，如表面活性剂和/或乳化剂。在另一种实施方案中，当在微流化水平，即液滴的直径大小为1-20微米的水平处理乳状液时，不需要两亲性化合物，但是可以任选存在。
术语“脂质体”包括微观的，通常是球形的小泡，它包括亲水性极性内部核心和一个或多个含有诸如磷脂的脂质的外层。所述内部核心可以包括诸如药物的生物活性剂。所述生物活性剂与所述脂质的缔合可能比与所述小泡的极性中心的缔合更紧密。脂质体的特征是，它们使得水溶性和水不溶性材料可以同时用于一种制剂中，而不需要使用除了构成双层的脂质，例如磷脂以外的表面活性剂或乳化剂。不过，正如本领域所公知的，可以将多种成分用于生产或修饰脂质体，所述成分包括，但不局限于中性或带正电荷或带负电荷的磷脂和表面活性剂。用于制备脂质体的材料的非限定性例子包括，例如，磷脂酰胆碱、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、胆固醇、三油精、硬脂酰胺、1，2-双(十六烷基环氧基)-3-三甲基氨基丙烷、N-((1-2，3-二油基氧基)丙基)-N，N，N-三乙铵、1，2-二油基氧基-3-(三甲铵丙烷)、3-β-(N，N-二甲基氨基乙烷)氨甲酰胆固醇、表面活性剂、乳化剂和聚乙二醇。
“流体喷射笔”包括基本上类似于或相同于喷墨技术领域的结构的笔。热-喷墨笔或压电喷墨笔提供了这种例子。使用术语“流体喷射笔”而不使用“喷墨笔”的原因，是因为用于本发明的笔被优化用于喷射和/或生产乳状液/微乳状液或脂质体。如果必要的话，改进可以包括设计成诱导湍流，可以具有混合室的多流体连接通道，分裂挡板(break-up baffle)，搅拌部件，湍流诱导设计和通常不存在于喷墨笔中的其他混合结构。通常不喷射墨水本身，尽管墨水作为一种标记可以和生物活性材料一起包含在一种制剂中。
“生物活性剂”包括有机和无机药物，以及诸如蛋白和肽的其他试剂，所述试剂在导入一种生物系统之后具有生物学活性。生物活性剂至少包括治疗剂和诊断剂，它们表示现在已知的或以后发现的可以按照本文所述方法喷射的任何治疗剂或诊断剂。治疗剂的非限定性例子披露于被收作本文参考的美国专利4649043中。其他例子披露于同样被收作本文参考的以下文献中：American Druggist，P.21-24(1995年2月)。术语“诊断剂”表示，但不局限于可用于检测一种材料或疾病的存在或缺乏的材料，和/或能增强组织成像的材料。
“生物系统”包括一个细胞、多个细胞、细胞培养物、组织、生物体，并且还包括更高级的系统，如动物，包括人。
“含有脂质的组合物”或“脂质”可以包括，但不局限于被称为脂肪和油类的物质。脂肪是在室温下为固体的甘油三酯，而油类是在室温下为液体的所有甘油三酯。脂质基本上是不溶于水的。可用于本发明中的脂质的例子包括磷脂和甾醇。
与其他术语一起使用的术语“基本上”包括大部分至全部。因此，被称为基本上疏水的流体是达到通常能排斥水的程度的疏水性。不过，所述流体可以包括不是疏水性的组成成分，不过，所述成分很可能以比提供疏水特征的成分更小的量存在于所述组合物中。
涉及生物试剂和释放剂的术语“缔合(association)”包括成分之间的物理和化学吸附或截留。这种缔合可以存在于脂质体或包括微乳状液在内的乳状液制剂中。
术语“释放剂”包括可以与生物活性剂一起喷射的任何物质。它能导致所述生物活性剂和所述释放制剂之间的缔合。作为释放剂，可以包括形成脂质体的组合物和形成乳状液的组合物。
根据本发明的实施方案，一种制备用于向生物系统递送含有生物活性剂的乳状液的方法，可以包括将生物活性剂和第一种流体介质一起从流体喷射笔喷射到第二种流体介质中，以便形成含有生物活性剂的乳状液，其中，所述第二种流体包括所述乳状液的连续相。在很多实施方案中，可以在所述第一种流体介质或第二种流体介质中或这两者中存在表面活性剂。
诸如油包水(W/O)的非极性包极性乳状液和诸如水包油(O/W)的极性包非极性的乳状液都可以使用。在药物递送领域，水包油实施方案更为常见。不过，在药物递送领域还可以使用油包水实施方案，例如，口服或注射，不过，在美容应用等中更为常见。
在极性包非极性的实施方案中，第一种流体可以基本上是疏水性的，第二种流体可以基本上是亲水性的，并且所述生物活性剂可以包括疏水性或亲水性部分。更具体地讲，可以设计热或压电流体喷射结构，以便在水，特别是在水包油(O/W)实施方案中生产微乳状液，这种微乳状液是药物递送中优选的。在一种实施方案中，药物/表面活性剂/油的混合物可以在流体喷射笔的储存器中流动，然后从所述笔的发射室中从表面射出，或如果需要，以“按需滴出”的形式，其孔浸入水中或另一种极性环境中。因此，受控制的微滴随后可以被连续的外部极性，例如水相所包围。在液滴/连续界面上可以发生表面活性剂的自我排列。在喷墨技术中，热喷墨笔通常不能放在水下，因为笔“流水”或泄露。不过，当所述笔装有非极性油材料和药物时这种泄露可以减少到最小或消除。另外，对于本发明的实施方案来说，如果需要，可以改变笔的结构和反压力，以便将由所述笔分配的液体相流出减少到最小，而无论所述浸入的液体是极性的或非极性的。通过这种方法，通过连续射出药物和油可以生产出非常浓缩的微乳状液，例如，通过快速搅拌并且如果需要连续相时进行循环，成为固定体积的水相。由此提供了工业优点，因为在现有技术中，生产不进行(或很少进行)过滤和净化的浓缩产品一直是难以实现的。
在非极性包极性的实施方案中，第一种流体可以基本上是亲水性的，而第二种流体可以基本上是疏水性的，而所述生物活性剂可以包括亲水性部分。因此，所述生物活性剂可以是亲水性的或两亲性的。这种类型的乳状液可用于美容用途，例如，同样用于某些药物制剂中。
在某些实施方案中，所述生物活性剂在第一种相中可以是相对不溶的，并且可以作为微颗粒大小的悬浮液制备，通常使用表面活性剂。可以将该组合物喷射成连续相，以便产生一种乳状液，其中，不连续相包括微颗粒固体以及第一液相。
正如上文所定义的，通用术语“乳状液”包括微乳状液和传统定义的乳状液。不过，在一种更具体的实施方案中，所述乳状液可以是微乳状液。本发明的一个优点是将流体喷射笔用作匀浆器。由于流体喷射笔射出流体的方式，可以制备微乳状液，这种微乳状液所使用的表面活性剂比现有技术中所需要的表面活性剂少。很多微乳状液使用大约20％或更多的表面活性剂来产生微乳状液。不过，通过使用流体喷射笔结构产生微乳状液，可以需要更少的表面活性剂。例如，一般来说表面活性剂的存在量可以是0重量％-90重量％，0重量％-20重量％，或者甚至0重量％-10重量％，这取决于涉及的液体/材料和表面活性剂的极性和特征。为了获得不存在，即0重量％表面活性剂的微乳状液，可以在微流化水平上制备微乳状液。另外，在喷墨系统内的热控制，特别是在液滴形成点以及对于整个笔来说的热控制，使得可以对液滴的大小进行额外的控制，并可以导入热能。这随后又会影响分子自身排列，并减少生产所需液滴分散液所需要的表面活性剂的量。
在现有的很多用途中，所生产的微乳状液通常被设计成能“保质”6个月或更长时间。相反，就本发明而言，可以“按需”生产微乳状液，并且，如果需要的话在短时间内使用，因此减少了对长的保质期的需要(尽管可以生产出具有长的保质期的微乳状液)。因此，可以用通常被用于生产液滴大小为200-1000纳米的乳状液的表面活性剂量制备微乳状液。较少表面活性剂的使用(或甚至在微流化水平上无表面活性剂)，可以减少引入与表面活性剂相关的副作用，包括腹泻，减少维生素吸收，局部细胞损伤，如应用于鼻组织时，和其他已知副作用。
存在于流体喷射笔中的成分在喷射之前，可以以多种形式保存在储存器中。例如，可以将所述生物活性剂和第一种流体介质混合在一起，如以分散状态混合。作为替代或补充，还可以在喷射期间混合生物活性剂和第一种流体介质。作为流体喷射笔的结构，通常包括发射室和非常小的毛细管，所述发射室可以导致在所述毛细管中的湍流，并实现乳化。在本实施方案中，由毛细管和/或孔板提供的剪切力可以起着匀浆器的作用，可以协助形成乳状液，或者甚至形成微乳状液。
在本发明的另一方面，可以在预定温度下制备乳状液。在一种实施方案中，可以在生理温度下制备微乳状液，并且立即递送到生物系统中。
本发明还可用于制备多种乳状液。该实施方案可以包括水包油包水乳状液，它特别适用于难溶的药物。例如，可以将一种油漂浮在水的表面(在笔中分层)，或者由分离的流动通道提供，并且可以将流体喷射笔结构设计成填充各层或通道，以便在发射时，位于油里面的水滴被发射，从而形成在连续的水相中不连续的相。在本实施方案中，第二种流体介质是连续的水相，而不连续的相是所形成的含有油的小水泡。生物活性剂可以与含有油的小水泡缔合，并且可以存在于所述小水泡的油或水中。一种更常见的实施方案，可以包括形成极性包非极性包极性的多种乳状液。在另一种实施方案中，可以用一种类似的笔结构，发射第一种流体层或通道的液滴，通过第二种流体层或通道，使得产物液滴为第二种流体包第一种流体的乳状液。如果要收集并且合并所述液滴，那么所述第一流体通常是不连续相，而第二流体通常是乳状液的连续相。不过，在这种情况下，所生产的乳状液可以直接递送到生物系统中，而不进行中间收集。这样可以形成所述乳状液，并且在乳状液形成时将该乳状液中的生物活性剂直接递送给患者或组织。通常，生物活性剂可以包含在不连续相中，不过，在某些实施方案，生物活性剂可以包含在连续相中，其中，所述不连续相含有能改变或影响生物活性剂行为的成分。适当时，所述不连续相可以是极性的或非极性的，并且，适当时，所述连续相可以是极性或非极性的。
本发明的一个优点是，可以就地制备含有生物活性剂的乳状液，以便递送到生物系统中。“就地”表示所述乳状液可以在靠近患者或其他生物系统的地方，在递送之前制备。例子包括：在医生的诊所，在药房，在医院，在将要进行递送的实验室，例如，递送给细胞或组织培养物等。另外，当将本发明的乳状液递送给生物系统，特别是当所述生物系统是人类患者时，可以获得若干优点。例如，可以将低溶解度药物的液滴制备的非常小，例如微乳状液，因此可以具有增加的生物利用度，并且可以表现出降低的毒性。对于某些微乳状液来说，还可以实现淋巴吸收。另外，不需要延长的乳状液稳定性，因为在制备之后可以马上使用所述乳状液，或者甚至是直接递送到患者组织中，随后，如果需要，又可以减少所需要的表面活性剂的量，正如上文所披露的。
根据本发明的实施方案，还可以将第二种流体设计成装在第二个流体喷射笔中。因此，所述流体喷射笔可以将第一种流体喷射到第二种流体中，并且所得到的乳状液可以马上(或随后)从第二个流体喷射笔中发射到一种载体介质中或载体介质上。所述第二流体喷射笔或多个流体喷射笔可以与第一流体喷射笔组合在容纳所述结构的单个结构中。所述载体介质可以是液体基质，如油或水，或者可以是一种基质，如颗粒状或较大的基质，例如植入物。另外，所述载体介质可以是组织或细胞位点。
对于本发明的另一种实施方案来说，一种制备含有生物活性剂的脂质体的方法，可以包括将形成脂质体的组合物和生物活性剂一起从流体喷射笔喷射到一种介质中，以便形成由所述介质携带的含有生物活性剂的脂质体。正如本领域所公知的，脂质体不能自发形成，因此通过脂质，例如磷脂导入能量，以便实现脂质体的形成。小泡发生制剂，例如含有生物活性剂的磷脂，可以喷射到合适的载体介质中，以便递送。“载体介质”表示作为基质用于接收或收集喷射的脂质体的任何液体或固体。一种这样的载体介质包括含水介质，其中，将含有药物的脂质体喷射到一种等渗溶液中。如果需要，可以直接发射到一个板或挡板中，或依次从一个室发射到另一个室，并且可以循环(类似于多次匀浆)，再从所述笔进行最后的喷射。另外，所述载体介质可以是固体基质，另外所述介质可以是诸如植入物的固体基质，或者可以是所述脂质体被设计用于治疗或接触的最终的组织或细胞位点。换句话说，所述介质不一定是中间应用介质，而可以是生物系统本身。例如，可以在手术期间，将含有药物的脂质体直接喷射到诸如鼻、眼或口腔粘膜组织或其他组织的组织上/组织内。在一种实施方案中，就所述生物活性剂而言，它可以是亲水性的或两亲性的。另外，所述流体喷射笔可以是压电流体喷射笔或热流体喷射笔。
可以将脂质体制备成以几种不同的方式从流体喷射笔中喷出。例如，在喷射之前在所述流体喷射笔中形成含有生物活性剂的脂质体，如通过超声波处理含有所述生物活性剂和含有脂质的组合物的流体喷射笔。因此，在超声处理之后，所述流体喷射笔将装有含有生物活性剂的脂质体，可以按需将所述脂质体从流体喷射笔喷出(类似地，在喷射之前，可以在所述笔中形成乳状液，如通过超声波处理形成)。另外，可以通过喷射过程本身，例如在喷射过程中作用于组合物上的力，形成含有生物活性剂的脂质体。在每一种实施方案中，将含有生物活性剂的脂质体递送到含有生物系统中的步骤，都可以作为喷射过程的一部分进行，紧接着喷射之后，或者在稍后时间进行，它受到所述含有生物活性剂的脂质体被认为能够提供治疗作用的时间长度的限制。
在一种实施方案中，可以在递送之前数分钟或数秒钟(或作为递送本身的一部分)就地制备脂质体，以便递送给患者或其他生物系统。这样在脂质体储存和递送领域提供了极大的优点，因为可以减少或消除储存时间，因为脂质体通常不能长时间保持稳定，特别是在没有诸如聚乙二醇的稳定剂的情况下更是如此。通过超声波处理制备的脂质体仅用10天时间就会聚集，甚至是超临界流体生产的脂质体也可能在30天内聚集。FDA要求至少6个月的稳定性，通常必须2年的稳定性，并且优选5年的稳定性。可以通过本发明提供的“就地”或“按需”制剂满足现有技术的需要，特别是由于很多脂质体是不稳定的或具有短的保质期。已知单层或多层外壳脂质体会随时间延长而破裂，而药物可能通过其外壳扩散。事实上，根据制剂，一直难于制备能够持续24小时至6个月以上的脂质体。根据本发明，可以将脂质体注入盐水或某些其他相容载体液体中，并且在没有干燥步骤的情况下递送，或喷射到固体支持物上以便使用，或者可以喷射到粘膜表面(口腔、鼻、阴道、创口、静脉等)。另外，人们可以将脂质体喷在贴剂上或喷在皮肤上，然后用一个聚合物贴覆盖脂质体，或者甚至用另一种流体喷射笔制剂叠加。另外，通过流体喷射技术，利用由流体喷射笔所提供的力和/或热控制，甚至可以将脂质体驱动到粘膜细胞内。现在容易理解的是，所有这些用途及其他用途可用于脂质体、乳状液和微乳状液。
在另一种实施方案中，生物活性剂释放系统可以包括一个装有生物活性剂和释放剂的流体喷射笔，其中，将所述流体喷射笔设计成用于喷射所述生物活性剂和释放剂，导致所述生物活性剂和所述释放剂之间的缔合。该系统可以产生包括微乳状液在内的乳状液和脂质体形式的缔合。所述缔合可以在喷射之前在流体喷射笔中产生，如通过超声波或其他已知方法在所述笔中产生，或者，例如，对于离轴材料填充系统来说，可能需要在填充所述笔之前产生，并且所述流体喷射笔主要被用于递送目的。另外，在发射之前可以对装有生物活性剂和释放剂的流体喷射笔进行超声波处理或以其他方式混合或处理，如果需要，根据制剂预先形成某些脂质体或乳状液。另外，所述缔合可以在喷射本身期间产生。另外，所述缔合可以通过在流体喷射笔内的预混合或预形成的组合以及在喷射期间产生。
在所述流体喷射笔内，所述生物活性剂和释放剂可以是所述流体喷射笔内的两个分离的相，如分层或处于分散度更高的混合物中或处于分离的室中。在任一种情况下，装有所述生物活性剂和释放剂的流体喷射笔可以在无菌或洁净环境中包装，以便在从所述笔喷射时提供无菌缔合。其意义在于，脂质体和某些乳状液在生产之后不能进行高压灭菌消毒，因为这种消毒过程可以破坏所述生物活性剂、脂质体外壳和/或乳状液特性。因此，可以用一种生物活性剂和释放剂，即形成小泡或微乳状液的试剂填充流体喷射笔，并且可以含有能影响释放的赋形剂，并且以无菌方式包装，以便消除在生产时从流体喷射笔喷射以及递送到生物系统中时对消毒的需要。医院或药房等都可能从该方法中受益。使用流体喷射笔的微乳状液和脂质体的这种“使用点”或“就地”特征还提供了“在家中”生产用于递送的组合物的用途，例如递送到鼻腔或口腔，以及局部使用。另外，可以将所述制剂递送到固体基质上，如递送到胶囊内部或递送到纸张或其他用于食用的基质上。使用本文所披露的流体喷射笔的其他优点是以便于控制的频率根据按需滴注，并且控制滴注的位置。生产范围从小到可以从单孔装置中喷出的一滴到从多个成组的孔的装置中喷射的大量的液滴都是可行的。
下面将参见在附图中说明的典型实施方案，并且本文将用特定语言描述相同的内容。不过，应当理解的是，这些实施方案并非要限定本发明的范围。本文披露了本发明特征的改进和进一步的改进，以及本文所披露的本发明的原理的其他应用，对于相关领域的技术人员来说是显而易见的，这些改变和改进被认为属于本发明的范围。
参见附图，提供了可用于实施本发明方法的典型实施方案。
在图1中，以流程图的形式示出了用于制备包括微乳状液在内的乳状液的系统8。流程线表示有关成分进入或离开容器或室，这些流程线尽管没有编号，但对本领域技术人员来说是显而易见的。在本实施方案中，非极性制剂16可以通过混合一种或多种非极性成分10，如油，与任选的第一种赋形剂12和生物活性材料14的混合而制备。然后可以通过混合非极性制剂16和一种或多种其他成分，如缓冲液18，其他赋形剂20，表面活性剂22，其他或额外非极性活性材料24和/或溶剂26而制备最终的非极性混合物28。应当指出的是，在图1中的方框排列仅表示一种可能的组合材料的顺序，并且不需要任何特定的组合或混合顺序，并且，它表示包括很多种可能的组合及其变动。另外，并不是所有示出的成分都是必需的，并且成分的编号并不局限于方框的编号，本领域技术人员在阅读本说明书之后可以了解这一点。
对于本实施方案来说，可以在将材料装载到笔装置的储存器室中之前或之后，对所述材料进行消毒。在一种实施方案中，可以将最终的非极性混合物28装在流体喷射笔存储器中，用于喷射到无菌极性混合物44中，以便形成乳状液32，其中，非极性混合物是不连续相，而无菌的极性混合物44是连续相，正如下面将要说明的。在形成极性混合物44时可以添加多种材料，包括极性溶剂36，极性生物活性材料38，缓冲液40和赋形剂42。适当时，可以通过热控制器46控制或调节极性混合物44的温度或该混合物经过孔的分配或喷射。
如上文所述，可以分别通过使用热控制器34，46混合最终的非极性混合物28和极性混合物44。这一目的可以通过在快速混合的无菌极性混合物44的表面下喷射非极性混合物28以便形成乳状液32而实现。可以收集或掺入所得到的乳状液32，以便形成所得到的可用的组合物50，根据需要，该组合物可以是多种形式的(通过热控制器34或其他机制)。所得到的组合物50的例子包括细的喷雾(雾化)、胶囊、可植入器械表面、基质材料、位于载体流体内，如作为IV的一部分，或进入组织细胞。还可以适当安装热控制器48，以便能够利用和/或分配所得到的组合物。热控制可以以多种方式进行，包括利用热流体喷射方法，或通过更传统的热控制方法。如图所示，热控制可以任选以多个步骤中的一个或多个进行，如以编号为30、34、46和48的步骤进行。还可以使用其他热控制步骤，正如本领域技术人员所公知。
对于上述实施方案之一来说，可以设计一个单流体喷射笔装置，以便可以在一个单流体喷射笔内将最终的非极性混合物28与极性混合物44混合，并且在那里所产生的乳状液32可以直接分配到需要的基质材料表面上，而不用掺入组合物50中，根据需要，可将其作为气溶胶添加或作为阳性材料。在本实施方案中(以及在其他实施方案中)，要与极性混合物混合的所述最终的非极性混合物的分配的进行方式使得可以采用多种混合技术，如超声波、湍流、和本领域已知的其他技术。因此，可以设计流体喷射笔的内部设计，例如通过湍流流动过程导致混合。
在另一种实施方案中，预计可以将最终的非极性混合物28连同最终的极性混合物一起递送到流体喷射笔的发射部位，使得一种混合物“漂浮”在另一种混合物的上部。在本实施方案中，在发射室内，一种混合物(28或44)可以通过另一种混合物(分别为44或28)喷射，以便产生乳状液32，其中，第一种喷射的混合物成为不连续相，而发生喷射所通过的混合物成为连续相。如果将一种乳状液直接喷射在基质上，如喷射到流体基质中或喷射到固体基质上，就可以在喷射之前制备所述乳状液。用于这种实施方案的合适的结构可以包括一种流体喷射笔，它能将第一种流体喷射到装有第二种流体的第二流体喷射笔的发射室内。可以将第二种流体喷射笔设计成喷射所述乳状液。这种实施方案以位于流体喷射笔内的第一种流体喷射笔为特征，即从第一个笔喷射到第二个笔内，形成乳状液，然后由第二个喷射笔喷射乳状液。这种排列和应用，可以由流体喷射笔技术领域的技术人员方便地确定。
尽管在图1中没有示出，在另一种实施方案中，可以在流体喷射笔结构中设计多个通道，以便第一种流体被喷射到第二种流体中，第二种流体再使用通道和孔结构通过第三种流体喷射，该通道和孔结构适合产生第三种液体包第二种液体包第一种液体的乳状液。如果第一种和第三种液体是极性的(通常是含水的)，而第二种液体是非极性的(通常是油)，就产生了极性包非极性包极性(通常是水包油包水)的乳状液。
参见图2，提供了一种用于采用流体喷射笔将脂质体就地分配或分配到目标部位的系统60的典型实施方案。具体地讲，脂质制剂62可以包括一种脂或脂质的混合物。所述制剂的脂质可以是参与脂质体的双层和多层结构形成的磷脂。所述脂质制剂62可以与其他非极性材料混合，以便形成非极性脂质混合物74。如图所示，其他非极性材料可以包括，但不限于缓冲液64，赋形剂66，表面活性剂68，非极性生物活性材料70，并且通常包括溶剂72。在一种实施方案中，非极性脂质混合物74可以装载到作为流体喷射笔的储存腔的密闭的介质中。通常，所述密闭介质储存器室可以在密闭介质托盘或其他支持装置内，其中，所述托盘或其他支持装置受一种运输构件和运输控制器的控制。可以采用用于排列部件的任何常规技术，以便促进将非极性脂质混合物74装载到所述储存器室中。所述储存器室内部可以是一个简单的壁形结构，不过优选包含一种内部结构，该内部结构与简单的壁形结构相比，能产生相对扩大的表面积。例如，蜂巢结构，分离的多排结构，螺旋或环形结构，或其他类型的结构可用于增加所述室内的接触表面积(有时称之为理论平板)。多种这样的结构为工程技术领域所熟知。
在所述实施方案中，可以将溶剂72从非极性脂质混合物74中蒸发掉，以便在储存器室的内表面上产生非极性脂质材料76的残留膜。然后如果需要，可以用氮气冲洗该室，并且在需要无菌产品的情况下通常是在这种情况下密封。可以在填充所述储存器之前对所有材料进行消毒，可以单独消毒或组合消毒，并且整个过程可以在无菌条件下进行。另外，可以在溶剂蒸发之后，在密封所述笔之前或之后对所述材料进行消毒。通常选择不会导致对所述材料产生不能接受的降解或对所述储存器室的内表面上的脂质膜造成不利破坏的最简单的方法。在某些场合下，用于该方法的溶剂72能发挥消毒作用。在任何情况下，都获得了非极性脂质材料76，该材料可用于进一步进行脂质体的形成。
在需要生产脂质体时，可以将极性生物活性混合物88添加到具有非极性脂质材料76的残留膜的储存器室78内。
所述极性生物活性混合物88可以用极性溶剂80(通常是水)、极性生物活性材料82、缓冲液84和赋形剂86制备。还可以提供热控制器90，以便所述极性溶剂在能形成脂质体的温度下与所述储存器室内的脂质膜76接触，该温度通常在形成脂质体的脂质的玻璃转化温度±15℃的范围内，并且更优选在形成脂质体的脂质的玻璃转化温度±10℃的范围内。极性生物活性混合物88可以是无菌的，并且可以通过所述储存器室中的或位于输入管道其他部位的装有消毒滤膜的口导入。可以混合所述腔室的容纳物，以便通过多种混合方法中的一种提供进入的极性生物活性混合物88和进入的脂质膜76的接触，如通过对照框所标明的，包括混合90，超声波处理92，搅拌94。另外，可以通过热控制器98进行温度调节或热喷射或混合。也可以通过分配器100将在储存器室内产生的脂质体分配到多个基质104之一上(包括液体和固体基质)，如分配到细胞培养物、组织或细胞上，分配到载体流体104上，例如IV，用于肺递送，分配到胶囊中，分配到可植入器械表面上，或分配到基质材料上，如此等等。另外，可以用热装置102调节脂质体从分配器100中的分配或促进脂质体向基质104的递送。
根据本发明，在一种实施方案中，可以将所述脂质体分配到载体流体中进行保存，以便随后使用，在此期间，保存时间不会影响脂质体以至产生不需要的特征。
在上面的图2中所示出的实施方案中，具有可以集中在一起的组件成分，以便例如，使用在需要生产脂质体的时候导入所述笔的极性流体产生脂质体。在另一种实施方案中，单流体喷射笔结构可以包括具有喷射和混合以及分配控制器的室和/或流动通道，以便所有的脂质体形成材料都保存在单流体喷射笔内，不过是在分离的腔室中，以便在激活保存在所述喷射笔内的极性溶剂材料时，它与保存在所述笔内的脂质材料混合，从而产生脂质体。所述笔结构可以喷射在所述笔内形成的脂质体，使其通过一个或多个孔以循环方式进入所述笔内的混合室中，以便改变脂质体的结构或大小，然后移动另一个室，并且将脂质体制剂从所述流体喷射笔中喷出。
尽管业已结合优选实施方案对本发明进行了说明，本领域技术人员可以理解的是，在不脱离本发明构思的前提下，可以作出各种改进、改变、省略和替代。因此，本发明仅仅受所附权利要求书的范围的限定。
Claims (19)
1.一种制备用于递送到生物系统中的含有生物活性剂的乳状液或脂质体的方法，包括喷射：
(a)生物活性剂，并且一起喷射(b)释放剂，其中，将流体喷射笔设计成用于喷射生物活性剂和释放剂，导致生物活性剂和释放剂之间的缔合。
2.如权利要求1的方法，其中，释放剂是第一种流体介质，并且，其中生物活性剂和第一种流体介质是从流体喷射笔喷射到第二种流体介质中，以便形成含有生物活性剂的乳状液，其中，第二种流体包括乳状液的连续相。
3.如权利要求2的方法，其中，第一种流体介质包括表面活性剂。
4.如权利要求2的方法，其中，第一种流体是疏水性的，第二种流体是亲水性的，而生物活性剂包括疏水性部分。
5.如权利要求2的方法，其中，第一种流体是亲水性的，第二种流体是疏水性的，而生物活性剂包括亲水性部分。
6.如权利要求2的方法，其中，乳状液是微乳状液。
7.如权利要求6的方法，其中，乳状液是含有0.1重量％-10重量％的表面活性剂的微乳状液。
8.如权利要求6的方法，其中，微乳状液的制备没有添加表面活性剂。
9.如权利要求2的方法，还包括一个在喷射步骤中将流体喷射笔的喷射孔置于第二种流体内的步骤。
10.如权利要求2的方法，其中，所形成的乳状液是含有生物活性剂的水包油包水乳状液。
11.如权利要求2的方法，其中，含有生物活性剂的乳状液被喷射到一种载体介质中。
12.如权利要求1的方法，其中，释放剂是含有脂质的组合物，并且，其中将含有脂质的组合物和生物活性剂从流体喷射笔喷射到一种载体介质中，以便形成由载体介质携带的含有生物活性剂的脂质体。
13.如权利要求12的方法，其中，生物活性剂是亲水性的。
14.如权利要求12的方法，其中，生物活性剂是疏水性的。
15.如权利要求12的方法，其中，含有脂质的组合物是磷脂。
16.如权利要求11或12的方法，其中，载体介质选自液体基质，固体基质，组织位点或细胞位点。
17.如权利要求1的方法，其中，含有生物活性剂的乳状液或脂质体是在喷射之前在流体喷射笔内形成的。
18.如权利要求1的方法，其中，含有生物活性剂的乳状液或脂质体是在喷射期间形成的。
19.如权利要求1的方法，其中，含有生物活性剂的脂质体是就地制备的，以便用于递送到生物系统内。
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