KR20040076813A - 방출-제어형 생물 활성제를 제조하도록 배치된 유체-제트 펜 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생물계로의 전달을 위한 생물 활성제 함유 유제의 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 유체-제트 펜(fluid-jet pen)으로부터 제 2 유체 매질로 생물 활성제(14) 및 제 1 유체 매질(28)을 제트 분사하여 생물 활성제 함유 유제를 형성하는 단계를 포함할 수 있으며, 이때 제 2 유체(44)가 유제(34)의 연속상을 포함한다. 다르게는, 생물 활성제 함유 리포좀의 제조 방법은, 지질 함유 조성물(62) 및 생물 활성제(70)를 유체-제트 펜으로부터 매질(104)로 제트 분사하여 매질에 의해 운반되는 생물 활성제 함유 리포좀을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 리포좀 함유 및 유제 함유 생물제제를 제조하도록 배치된 유체-제트 펜 및 시스템에 관한 것이다.

Description

방출-제어형 생물 활성제를 제조하도록 배치된 유체-제트 펜{FLUID-JET PENS CONFIGURED FOR MAKING MODULATED RELEASE BIOACTIVE AGENTS}

본 발명은 리포좀 함유 및 유제 함유 생물 활성제를 제조하도록 배치된 유체-제트 펜에 관한 것이다. 본 발명은 또한 생물 활성제 함유 유제를 제조하는 방법에 관한 것이다.

적절한 투여량 및/또는 목적하는 효과를 달성하기 위해, 약제와 같은 생물 활성제의 인간을 비롯한 생물계로의 전달 조절의 문제점을 해결하기 위해 사용된 많은 접근법이 있었다. 선행 기술분야에서, 성공적인 생물 활성제 전달 비히클은 장기간의 저장 기간에 걸쳐 용해된 상태의 생물 활성제를 유지할 수 있도록 설계되었고, 생물 활성제 전달 비히클 자체는 소정의 저장 기간에 걸쳐 안정하게 유지하도록 설계되었다. 생물 활성제 전달을 위해 통상적으로 사용되는 전달 비히클로는 지질 유제 및 마이크로에멀젼 뿐만 아니라, 리포좀 및 리포스피어(liposphere) 조성물을 들 수 있다.

유제 입자 또는 소적 크기는 약 200 내지 1,000㎚의 범위일 수 있다. 선행 기술분야에서, 지질 유제의 입자 크기로 인해 상기 조성물의 멸균을 위한 필터의 사용이 배제되었고, 따라서 가열 멸균이 사용되었다. 가열 멸균의 사용시 단점은 다양한 생물 활성제에 해로울 수 있다는 것이다. 추가로, 제조의 견지에서, 유제는 현재 공지된 고전단 장비를 사용해야 하는데, 이러한 경우 유제가 크리밍(creaming) 및 크래킹(cracking)과 같은 물리적 안정성의 문제를 나타내므로 사용하기에 바람직하지 않다.

또한, 마이크로에멀젼이 생물 활성제 전달 조성물로서 사용되었다. 마이크로에멀젼은 일반적으로 친유성 및 친수성 성분을 함유하는 시스템으로서 정의되며, 이때 분산된 상의 평균 입자 크기는 약 200㎚ 미만이다. 마이크로에멀젼은 투명하거나 반투명한 제제로서 추가로 특징지어 진다. 투명도 및 입자 크기 특성으로 유제와 마이크로에멀젼이 구분된다. 마이크로에멀젼의 보다 작은 입자 크기 범위에 의해 마이크로에멀젼이 유제보다 장기간 동안 혈액 시스템에서 보유되도록 한다. 마이크로에멀젼은 전형적으로 유제보다 물리적으로 더욱 안정하고, 크리밍 또는 크래킹 문제를 거의 나타내지 않지만, 특정한 조건하에서 저장되는 동안에 상 분리 문제가 발생할 수 있다.

리포좀은 단일 또는 다중 지질 이중층을 갖는 초소형 소낭으로, 이들의 수성 코어내에 친수성 회합물을 포함할 수 있다. 극성(친수성을 포함함) 및 무극성(소수성을 포함함) 회합물은 지질 이중층으로 분할할 수 있다. 리포좀은 작게는 수 십Å에서 크게는 수 ㎛까지의 크기로 형성되었고, 생물 활성제를 위한 담체일 수 있다. 전형적으로, 리포좀은 초음파 분해, 세제 투석, 에탄올 주사, 프렌치 프레스(French press) 압출, 에테르 주입 및 역상 증발에 의해 제조되었다. 이들 방법은 종종 최종 리포좀에 세제 또는 유기물과 같은 잔류물을 남게 한다. 많은 리포좀 생성물은 오랜 시간 동안 안정하지 않다.

본 발명의 리포좀 생성물은 멸균하기 어려울 수 있다. 현재, 멸균은 오토클레이브의 사용 또는 여과에 의한 것과 같이 성분 일부(지질, 완충액, 생물 활성제 및 물을 포함함)를 독립적으로 멸균하고, 이어 멸균 환경에서 혼합함으로써 달성된다. 이 멸균 공정은 어렵고, 시간 소비적이고, 비용이 많이 드는데, 이는 몇몇 가공 단계 이후에 생성물이 입증적으로 멸균되어야 하고, 이들 방법이 소매 약국, 의사 사무실 또는 환자의 가정에서는 불편하기 때문이다. 또한, 형성된 리포좀을 멸균하는 단계는 일반적으로 오토클레이브 멸균이 리포좀을 변성시키고, 여과가 다층 리포좀의 특성을 변경시키므로 적합하지 않다.

잉크-제트 펜은 잉크 함유 이미지의 형태로 정확한 패턴의 점을 형성하기 위해 선행 기술분야에서 주로 사용되었다. 잉크-제트 펜은 "프린트헤드(printhead)"로서 공지된 액적 발생 장치에서 인쇄 매체로 유체를 사출시킴으로써 작용한다. 전형적인 잉크-제트 프린트헤드는 노즐 플레이트상에 위치하고, 잉크-제트 프린트헤드 기판에 부착된 것으로 정확하게 형성된 노즐의 배열을 갖는다. 기판에는 하나 이상의 잉크 저장소와의 액체 연통을 통해 액체 잉크(용매에 용해되거나 분산된 착색제)를 수용하는 일련의 분사 챔버가 도입된다. 각각의 챔버는 노즐의 맞은 편에 위치한 "분사 레지스터"로서 공지된 박막 레지스터를 가질 수 있어서, 잉크가 분사레지스터와 노즐 사이에 모일 수 있다. 프린트헤드는 프린트 카트리지로서 지칭되는 외부 패키징, 즉 잉크-제트 펜에 의해 고정되고 보호된다. 특정한 레지스터 소자에 전압을 주는 경우, 잉크의 소적이 노즐을 통해 프린트 매체, 내후성 종이, 투명 필름 등을 향해 사출된다. 잉크 소적의 분사는 전형적으로 마이크로프로세서의 조절을 받는데, 이들의 신호는 레지스터 소자로의 전기 흔적에 의해 전달되어 프린트 매체상에 영숫자 문자 및 기타 문자를 형성한다. 선행 기술분야에서, 다양한 유제 기법, 예를 들어 수중유(O/W) 및 유중수(W/O) 둘다가 잉크-제트 잉크 용도에서 수행되었다.

본 발명은 생물계로 전달하기 위한 생물 활성제 함유 유제의 제조 방법에 관한 것으로, 이는 유체-제트 펜으로부터 제 2 유체 매질로 생물 활성제 및 제 1 유체 매질을 함께 제트 분사하여 생물 활성제 함유 유제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 이 실시태양에서, 제 1 유체는 전형적으로 불연속상의 일부가 되고, 제 2 유체는 유제의 연속상을 포함한다.

대체 실시태양에서, 생물 활성제 함유 리포좀을 제조하는 방법은 유체-제트펜으로부터 매질로 지질 함유 조성물 및 생물 활성제를 함께 제트 분사하여 매질에 의해 운반되는 생물 활성제 함유 리포좀을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

본원의 방법과 관련된 시스템에서, 생물 활성제 방출 시스템은 생물 활성제 및 방출제를 함유하는 유체-제트 펜을 포함할 수 있되, 여기서 유체-제트 펜은 생물 활성제 및 방출제를 제트 분사하여 결과적으로 생물 활성제와 방출제가 회합하도록 배치된다.

본 발명의 추가의 특성 및 이점은 실시예에 의해 본 발명의 특성을 함께 예시하는 첨부된 도면과 함께 하기 상세한 설명에 의해 명백해 질 것이다.

첨부된 도면에서,

도 1은 본 발명의 실시태양에 따라 유제를 제조하는 방법의 블록도이고,

도 2는 본 발명의 실시태양에 따라 리포좀을 제조하는 방법의 블록도이다.

본 발명을 개시하고, 기술하기 전에, 본 발명은 특정한 공정 단계 및 본원에서 개시된 물질이 다소 변경될 수 있으므로 상기 공정 단계 및 물질로 한정되지 않는다. 또한, 본원에서 사용된 용어는 특정한 실시태양만을 설명할 목적으로 사용되었음이 이해되어야 한다. 본 발명의 범주는 첨부된 특허청구범위 및 이의 동등한 범위로만 한정되므로, 상기 용어가 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 달리 언급하지 않는 한 복수의 형태를 포함함을 주지해야 한다.

농도, 양 및 기타 수적인 데이터는 범위 형식으로 본원에서 표시되거나 나타낼 수 있다. 이러한 범위 형식은 편의성 및 간결성을 위해 사용되는 것으로 이해되어야 하고, 따라서 범위의 한정치로서 명백히 인용된 수치를 포함할 뿐만 아니라, 각각의 수치 및 하위 범위가 명백히 인용되도록 이 범위내에 포함하는 개개의 수치 또는 하위 범위 모두를 함유하는 유연한 방식으로 해석되어야 한다. 설명하자면, "약 0.1 내지 약 5중량%"의 농도 범위는 약 0.1 내지 약 5중량%의 명백히 인용된 농도를 함유할 뿐만 아니라, 지시된 범위내에서 개개의 농도 및 하위 범위를 함유하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 2중량%, 3중량% 및 4중량%와 같은 개개의 농도 및 1 내지 3중량%, 2 내지 4중량%, 3 내지 5중량% 등과 같은 하위 범위가 이 수치 범위내에 포함된다. 이러한 동일한 원리가 하나의 수치만을 인용하는 범위에서도 적용된다. 예를 들어, "약 5중량% 미만"으로지 지칭되는 범위는 0중량%와 5중량% 사이의 모든 값 및 하위 범위를 함유하는 것으로 해석되어야 한다. 또한, 이러한 해석은 기술되는 범위의 폭 또는 특성과는 관계없이 적용되어야 한다.

"유제"란 용어는 일반적으로 무극성 물질과 극성 물질의 혼합물을 함유해야하고, 유화제 및/또는 계면 활성제의 존재를 함유할 수 있다. 유화제 및 계면 활성제는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있는 용어이다. 물질에 적용된 바와 같이 "무극성"이란 용어는 참고문헌에서 널리 공지되어 있고, 전형적으로 친유성으로 지칭되는 물질, 오일 및 낮은 HLB(친수성-친유성 균형) 값을 갖는 물질을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. "극성"이란 용어는 참고문헌에서 널리 공지되어 있고, 전형적으로 친수성으로 지칭되는 물질, 물 및 높은 HLB(친수성-친유성 균형) 값을 갖는 물질을 함유하지만 이들로 한정되지 않는다. 극성 및 무극성 물질로는고체(예를 들어, 저 수용성을 갖는 약제는 무극성임) 뿐만 아니라 액체를 포함한다. 통상적으로, 유제는 분리, 크리밍 및/또는 크래킹에 적용될 수 있는 조성물로서 정의되고, 약 200 내지 1,000㎚의 입자 크기를 갖는 분산액으로 정의된다. 대조적으로, 마이크로에멀젼은 이들이 종종 통상적으로 정의된 유제에 존재하는 바와 같은 유사한 성분을 함유할지라도 투명하게 될 수 있는 조성물이다. 그러나, 마이크로에멀젼은 전형적으로 크기가 보다 작은 소적, 즉 5 내지 200㎚의 소적을 함유한다. 본 발명에 있어서, 유제가 지칭되는 경우에 이는 극성중-무극성 유제(수중유를 함유하지만 이에 한정되지 않음) 또는 무극성중-극성 유제(유중수를 함유하지만 이에 한정되지 않음)의 분산액을 비롯한 모든 조성물을 포함하는 더욱 일반적인 정의를 포함한다는 것을 의미한다. 따라서, "유제"란 용어는 어떤 크기의 소적이 존재하더라도, 즉 하한 소적 크기 범위의 마이크로에멀젼부터 상한 소적 크기 범위의 통상적인 유제까지 무극성 물질과 극성 물질의 혼합물을 함유해야 한다. 그 결과, 본 발명에 따라서, "마이크로에멀젼"이란 용어는 "유제"란 일반적인 용어에 의해 정의된 것보다 작은 소적 크기 범위내에 있는 소적 크기의 범위로 정의된다. 또한, 몇몇 참고문헌에서 마이크로에멀젼은 불연속상과 연속상, 무극성중-극성 미세소적을 갖는 2상 시스템으로 간주되고, 기타 참고문헌에서는 마이크로에멀젼이 진실한 유제가 아니라 극성 물질중의 가용화된 무극성 물질을 갖거나 그 반대인 1상 시스템까지 고려한다는 것으로 인식된다. 본 발명에 있어서, 마이크로에멀젼은 둘다를 함유하고, 둘다는 연속상 및 불연속상과 같은 통상적인 명명법이 본원에서 사용되는 경우에 포함된다.

"마이크로에멀젼"이란 용어는 극성중-무극성, 예를 들어 수중유(O/W), 및 무극성중-극성, 예를 들어 유중수(W/O) 조성물을 함유하며, 이때 분산액 소적은 크기가 0㎚ 초과 내지 200㎛이다. 한 실시태양에서, 계면 활성제 및/또는 유화제와 같은 친양쪽성 회합물이 존재할 수 있다. 다른 실시태양에서, 미세유체 수준, 즉 직경이 1 내지 20㎛인 소적 크기에서 유제를 다루는 경우에 친양쪽성 회합물은 필수적으로 요구되는 것은 아니지만, 선택적으로 존재할 수 있다.

"리포좀"이란 용어는 친수성 극성 내부 코어, 및 인지질과 같은 지질을 포함하는 하나 이상의 외부층을 함유하는, 현미경적이지만 종종 구형인 소낭을 포함할 수 있다. 내부 코어는 약제와 같은 생물 활성제를 포함할 수 있다. 다르게는, 생물 활성제는 소낭의 극성 중심보다 더욱 밀접하게 지질과 회합되어 있다. 리포좀의 특성은 이들이 이중층을 형성하는 지질, 예를 들어 인지질 이외에 계면 활성제 또는 유화제를 사용할 필요없이 수용성 물질 및 불용성 물질을 제형에서 함께 사용할 수 있도록 한다는 것이다. 그러나, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 중성, 또는 양으로 하전되거나 음으로 하전된 인지질 및 계면 활성제를 비롯한 다양한 구성성분은 참고문헌에 공지된 바와 같은 리포좀의 제조 또는 개질에 사용될 수 있다. 리포좀의 제조에 사용되는 물질의 비제한적인 예로는, 예를 들어 포스파티딜 콜린, 포스파디드산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린, 디스테로일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린, 콜레스테롤, 트리올레인, 스테아릴아민, 1,2-비스(헥사데실사이클로옥시)-3-트리메틸아미노프로판, N-((1-2,3-디올레일옥시)프로필)-N,N,N-트리에틸암모늄, 1,2-디올레일옥시-3-(트리메틸암모늄 프로판), 3-β-(N,N-디메틸아미노에탄)카바밀콜레스테롤, 계면 활성제, 유화제 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

"유체-제트 펜"이란 용어는 잉크-제트 기술 분야에서 발견된 바와 실질적으로 유사하거나 동일한 펜 구성을 포함한다. 열적 잉크-제트 펜 또는 피에조 잉크-제트 펜은 이러한 예를 제공한다. "잉크-제트 펜"이 아닌 "유체-제트 펜"이란 용어가 사용되는 이유는, 본 발명에 따라 사용된 펜이 유제/마이크로에멀젼 또는 리포좀의 제트 분사 및/또는 제조를 위해 최적화되어 있기 때문이다. 필요한 경우, 난류를 유도하는 설계, 혼합실을 가질 수 있는 다중 유체성 커플링 채널, 분해용 격벽, 교반 부재, 난류 유도 설계, 및 잉크-제트 펜에 일반적으로 존재하지 않는 기타 혼합 구조를 함유한다. 잉크가 생물 활성 물질과 함께 제형중의 표지로서 함유할지라도, 잉크는 전형적으로 그 차제로서 제트 분사되지 않는다.

"생물 활성제"란 용어는 유기 및 무기 약제 뿐만 아니라, 생물계에 도입되는 경우에 생물학적으로 활성인 단백질 및 펩타이드와 같은 기타 약제를 함유한다. 생물 활성제는 본원에서 기술된 바와 같이 제트 분사될 수 있는 것으로 현재 공지되어 있거나 이후에 발견될 임의의 치료제 또는 진단제를 의미하는 적어도 치료 물질 또는 진단 물질을 함유한다. 치료 물질의 예로는 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제 4,649,043 호에 나열되어 있지만 이에 한정되지 않는다. 추가의 예는 문헌[American Druggist, p. 21-24(February, 1995)]에 나열되어 있으며, 이는 또한 본원에서 참고로 인용된다. "진단"이란 용어는 물질 또는 질병의 존재 또는 부재에 대한 시험에 유용한 물질 및/또는 조직 화상 진찰(tissue imaging)을 향상시키는 물질을 의미하지만 이에 한정되지 않는다.

"생물계"란 용어는 세포, 세포들, 세포 배양물, 조직 및 유기체를 포함하고, 또한 인간을 비롯한 동물과 같은 더욱 진화된 생물계를 포함할 수도 있다.

"지질 함유 조성물" 또는 "지질"이란 용어는 지방 및 오일로서 공지된 물질을 함유할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 지방은 실온에서 고체인 트리글리세라이드이고, 오일은 실온에서 액체인 모든 트리글리세라이드이다. 지질은 실질적으로 수-불용성이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 지질의 예로는 인지질 및 스테롤을 들 수 있다.

다른 용어와 함께 사용되는 경우, "실질적으로"란 용어는 대부분 내지 완전히를 포함해야 한다. 따라서, 실질적으로 소수성이라고 지칭되는 유체는 이것이 일반적으로 물을 배척하는 범위까지 소수성이다. 그러나, 이러한 유체는 소수성이 아닌 조성 성분을 함유할 수 있지만, 이러한 가능한 조성물은 소수성 특성을 제공하는 조성물보다 적은 양으로 존재할 것이다.

생물 약제 및 방출제를 지칭하는 경우, "회합"이란 용어는 성분들 사이의 물리적 및 화학적 인력 및 유입(entrapment)을 포함한다. 이 회합은 마이크로에멀젼을 비롯한 리포좀 또는 유제 형성의 전후 관계에 있을 수 있다.

"방출제"란 용어는 생물 활성제와 함께 제트 분사될 수 있는 임의의 물질을 포함하며, 결국 생물 활성제와 방출제는 회합한다. 리포좀 형성 조성물 뿐만 아니라 유제 형성 조성물이 방출제로서 함유될 수 있다.

본 발명의 실시태양에 따라, 생물계에 전달하기 위한 생물 활성제 함유 유제를 제조하는 방법은 유체-제트 펜으로부터 제 2 유체 매질로 생물 활성제 및 제 1 유체 매질을 함께 제트 분사하여 생물 활성제 함유 유제를 형성하되, 제 2 유체가 유제의 연속상을 포함하는 단계를 포함한다. 많은 실시태양에서, 계면 활성제는 제 1 유체 매질, 제 2 유체 매질, 또는 둘다에 존재할 수 있다.

유중수(W/O)와 같은 무극성중-극성 및 수중유(O/W)와 같은 극성중-무극성 유제가 사용될 수 있다. 약제 전달 분야에서, 수중유적 실시태양이 더욱 일반적이다. 그러나, 유중수 실시태양이 또한 약제 전달의 분야, 예를 들어 경구 투여 또는 주사에서 사용될 수도 있지만, 화장품 용도 등에 더욱 일반적이다.

극성중-무극성 실시태양에서, 제 1 유체는 실질적으로 소수성이고, 제 2 유체는 실질적으로 친수성이고, 생물 활성제는 소수성 잔기 또는 친양쪽성 잔기를 포함할 수 있다. 더욱 상세하게는, 열 또는 피에조 유체 제트 구성이 물중에서 마이크로에멀젼, 특히 약제 전달에서 바람직한 물중 오일(O/W) 실시태양을 제조하도록 설계될 수 있다. 한 실시태양에서, 약제/계면 활성제/오일의 혼합물은 유체-제트 펜의 저장소내로 유동할 수 있고, 이어 목적하는 경우 "요구시의 액적(drop-on-demand)"의 형식으로 물 또는 다른 극성 환경에서 침지된 개구에 의해 또는 표면으로부터 분사 챔버로부터 사출될 수 있다. 따라서, 이어 조절된 미세 소적은 연속 외부 극성상, 예를 들어 수성상에 둘러싸일 수 있다. 계면 활성제의 자기 배열이 소적/연속 계면에서 발생할 수 있다. 잉크-제트 잉크 기술 분야에서, 열적 잉크-제트 펜은 전형적으로 펜 "누출" 또는 누수로 인해 수중에 놓일 수 없다. 그러나, 이러한 누수는 펜이 무극성 오일 물질 및 약제를 함유하는 경우에 최소화될 수 있거나, 제거될 수 있다. 또한, 본 발명의 실시태양에 있어서, 필요한 경우에 펜 구성 및 배압은 침지액이 극성이거나 무극성인지의 여부에 따라 펜에 의해 분배되는 액상의 누출을 최소화하도록 개질될 수 있다. 이 공정에 의해, 매우 농축된 마이크로에멀젼은, 필요한 경우에 연속상을 빠르게 교반하고 회전시키면서 약재 및 오일을, 예를 들어 고정 부피의 수성상으로 연속 사출함으로써 제조될 수 있다. 선행 기술분야에서 여과 및 세정없이(또는 최소의 여과에 의해) 농축된 생성물의 제조를 수득하기 어려웠으므로, 이는 산업상 이점을 제공한다.

무극성중-극성 실시태양에서, 제 1 유체는 실질적으로 친수성이고, 제 2 유체는 실질적으로 소수성이고, 생물 활성제는 친수성 잔기를 포함할 수 있다. 따라서, 생물 활성제는 친수성 또는 친양쪽성일 수 있다. 이러한 유형의 유제는, 예를 들어 화장품 용도뿐만 아니라 몇몇 약제 제조에 사용될 수 있다.

몇몇 실시태양에서, 생물 활성제는 제 1 상에서 비교적 불용성일 수 있고, 종종 계면 활성제와 함께 미립자 크기의 현탁액으로서 제조될 수 있다. 이 조성물은 연속상으로 제트 분사되어, 불연속상이 제 1 액상뿐만 아니라 미립자 고체를 함유하는 유제를 제조할 수 있다.

상술한 바와 같이, "유제"란 일반적인 용어는 마이크로에멀젼 및 통상적으로 정의된 유제 둘다를 함유한다. 그러나, 하나 이상의 상세한 실시태양에서, 유제는 마이크로에멀젼일 수 있다. 본 발명의 한 이점은 균질화기로서의 유체-제트 펜의 용도이다. 유체-제트 펜이 유체를 사출시키는 방식으로 인해, 선행 기술분야에서 요구되었던 것보다 보다 소량의 계면 활성제를 사용하는 마이크로에멀젼이 제조될수 있다. 많은 마이크로에멀젼은 약 20% 이상의 계면 활성제를 사용하여 마이크로에멀젼을 생산한다. 그러나, 유체-제트 펜 구성을 사용하여 마이크로에멀젼을 생산함으로써 보다 소량의 계면 활성제가 요구될 수 있다. 예를 들어, 계면 활성제는 일반적으로 관련된 액체/물질 및 계면 활성제의 극성 및 특성에 따라 0 내지 90중량%, 0 내재 20중량%, 또는 심지어 0 내재 10중량%로 존재할 수 있다. 계면 활성제의 존재없이, 즉 0중량%의 계면 활성제로 마이크로에멀젼을 수득하기 위해, 마이크로에멀젼을 미세유체 수준으로 생성될 수 있다. 또한, 잉크-제트 시스템내, 특히 액적 형성시 뿐만 아니라 전체 펜에서의 열 조절은 소적 크기에 대한 추가의 조절을 허용하고, 열적 에너지의 도입을 허용한다. 다시 말해서, 이는 분자 자기 배열에 영향을 미치고, 목적하는 소적 분산액을 생성하기 위해 필요한 계면 활성제의 양을 감소시킬 수 있다.

현재 이용가능한 많은 용도에서, 생성된 마이크로에멀젼은 전형적으로 6개월 이상 동안 "안전하게 유통"되도록 설계된다. 대조적으로, 본 발명에서는 현재, 마이크로에멀젼이 "요구시" 제조될 수 있고, 필요한 경우에 짧은 시간 내에 사용될 수 있어, (장기간의 저장 수명을 갖는 마이크로에멀젼이 제조될 수 있지만) 장기간의 저장 수명을 위한 요건을 최소화한다. 따라서, 200 내지 1,000㎚의 소적 크기를 갖는 유제를 형성하기 위해 전형적으로 사용되는 계면 활성제의 양을 사용하여 마이크로에멀젼을 제조할 수 있다. 보다 소량의 계면 활성제(또는, 심지어 미세유체 수준에서는 계면 활성제가 불필요함)의 사용은, 설사, 비타민 흡수의 감소, 비강 조직에 적용되는 경우에서와 같은 국부 세포 손상을 비롯한 계면 활성제와 관련된 부작용 및 기타 공지된 부작용의 발생을 감소시킬 수 있다.

제트 분사하기 전에 유체-제트 펜에 존재하는 성분은 많은 형태로 저장소에 저장될 수 있다. 예를 들어, 생물 활성제 및 제 1 유체 매질은 분산된 상태에서와 같이 함께 혼합될 수 있다. 다르게는 또는 추가적으로는, 제트 분사 동안에 생물 활성제와 제 1 유체 매질의 추가의 혼합이 발생할 수 있다. 유체-제트 펜이 일반적으로 분사 챔버 및 매우 작은 모세관을 함유함에 따라, 분사 챔버는 모세관에서 난류를 야기할 수 있어, 유화를 수행할 수 있다. 이 실시태양에서, 모세관 및/또는 개구 플레이트에 의해 제공되는 전단력은 균질화기로서 작용할 수 있고, 유제, 또는 심지어 마이크로에멀젼을 형성하는데 보조한다.

본 발명의 다른 양태에서, 유제는 소정의 온도에서 제조될 수 있다. 한 실시태양에서, 마이크로에멀젼은 생리 온도에서 제조되어, 생물계로 신속하게 전달될 수 있다.

본 발명은 또한 다중 유제를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 이 실시태양은 가용화되기 어려운 약제에 특히 유용한 수중유내 유중수(water-in-oil-in-water) 유제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 오일은 물의 상부에 부유할 수 있거나(펜에서 층이 형성됨), 개개의 유동 채널로 제공될 수 있고, 유체-제트 펜 구성은 분사가 일어나는 경우에 층 또는 채널 둘다를 공급하도록 배치되어 오일내 물의 소적(a drop of water inside oil)이 분사되어 물의 연속상에 불연속상을 형성한다. 이 실시태양에서, 제 2 유체 매질은 물의 연속상이고, 불연속상은 형성된 물을 함유하는 오일 소낭(oil containing water vesicle)이다. 생물 활성제는 물을 함유하는오일 소낭과 회합할 수 있고, 소낭의 물 또는 오일에 존재할 수 있다. 더욱 일반적인 실시태양은 극성중-무극성내 무극성중-극성 유제의 형성을 포함할 수 있다. 대체 실시태양에서, 유사한 펜 구성은 생성 소적이 제 2 유체 중의 제 1 유체의 유제가 되도록 층 또는 채널의 제 2 유체를 통해 층 또는 채널의 제 1 유체 액적을 분사시키는데 사용될 수 있다. 소적이 수집되어 결합되어야 하는 경우, 제 1 유체는 전형적으로 불연속상일 수 있고, 제 2 유체는 전형적으로 유제의 연속상일 수 있다. 그러나, 이 경우에 제조된 유제는 중간 수집없이 생물계에 직접 전달될 수 있다. 이는 유제를 형성하고, 유제 형성시에 유제중의 생물 활성제를 환자 또는 조직에 직접 전달하게 하는 것을 가능하게 한다. 전형적으로, 생물 활성제는 불연속상에 함유되지만, 몇몇 실시태양에서는 생물 활성제는 연속상에 함유되며, 이때 불연속상은 생물 활성제의 거동을 개질시키거나 이에 영향을 미치는 성분을 함유한다. 불연속상은 적절한 경우에 극성 또는 무극성일 수 있고, 연속상은 적절한 경우에 극성 또는 무극성일 수 있다.

본 발명의 한 이점은, 생물 활성제 함유 유제가 생물계로 전달되기 위한 사용 위치(on-site)에서 제조될 수 있다. "사용 위치"란 용어는, 유체가 전달되기 바로 직전에 환자 또는 기타 생물계에 매우 인접한 곳에서 제조될 수 있다는 것을 의미한다. 예로는 의사의 사무실, 약국, 병원, 세포 또는 조직 배양 등에서와 같이 전달이 발생하는 실험실을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 유제를 생물계로 전달하는 경우, 특히 생물계가 인간 환자인 경우에 몇몇 이점이 달성된다. 예를 들어, 저 용해도의 약제의 소적은 매우 작게 제조될 수 있고(예를 들어,마이크로에멀젼), 따라서 증가된 생체 이용률을 나타내고, 감소된 독성을 증명할 수 있다. 특정한 마이크로에멀젼에 의해 임파성 흡수가 달성될 수도 있다. 또한, 연장된 유제 안정성은 유제가 제조 직후에 사용되거나 환자에게 직접 전달되므로 필요하지 않으며, 이는 이어 필요한 경우에 상술된 바와 같이 필요한 계면 활성제의 양을 감소시킬 수 있다.

본 발명의 실시태양에 따라, 제 2 유체는 제 2 유체-제트 펜내에 존재하도록 배치될 수도 있다. 따라서, 유체-제트 펜은 제 1 유체를 제 2 유체로 분사시킬 수 있고, 얻어진 유제는 즉시(또는, 약간 늦게) 제 2 유체 펜에서 담체 매질로 또는 매질상으로 분사될 수 있다. 제 2 유체-제트 펜 또는 다중 유체-제트 펜은 구성을 수용하는 단일 구조내부에서 제 1 유체-제트 펜과 결합될 수 있다. 담체 매질은 오일 또는 물과 같은 액체 기질일 수 있거나, 과립상이거나 보다 큰 기질, 예를 들어 임플랜트와 같은 기질일 수 있다. 또한, 담체 매질은 조직 또는 세포 부위일 수 있다.

본 발명의 다른 실시태양을 고려하면, 생물 활성제 함유 리포좀을 제조하는 방법은 리포좀 형성 조성물 및 생물 활성제를 함께 유체-제트 펜에서 매질로 제트 분사하여 매질에 의해 운반되는 생물 활성제 함유 리포좀 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 당해 기술분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 자발적으로 형성되지 않고, 따라서 에너지가 인지질과 같은 지질로 도입되어 형성된다. 생물 활성제를 함유하는 소낭 생성 제형, 예를 들어 인지질은 전달을 위한 적절한 담체 매질로 분사될 수 있다. "담체 매질"이란 용어는 제트 분사된 리포좀을 받아들이거나 수집하는 기질으로서 작용하는 임의의 액체 또는 고체를 의미한다. 이러한 하나의 담체 매질은 약제 함유 리포좀이 등장액으로 제트 분사되는 수성 매질을 함유한다. 필요한 경우, 분사는 플레이트 또는 격벽으로 향할 수 있거나, 한 분사 챔버에서 다른 분사 챔버로의 후속적인 분사 및 재순환이 펜으로부터 최종적으로 제트 분사되기 전에 가능하다(다중 균질화 공정과 유사함). 다르게는, 담체 매질은 임플랜트와 같은 고체 기재일 수 있거나, 리포좀을 처리하거나 이와 접촉하도록 배치된 근본적인 조직 또는 세포 부위일 수 있다. 즉, 매질은 중간 용도 매질이어서는 안되지만, 생물계 자체일 수 있다. 예를 들어, 외과 수술 동안 리포좀 함유 약제를 비강, 눈 또는 구강 점막 조직과 같은 조직 또는 기타 조직에 직접 제트 분사할 수 있다. 한 실시태양에서, 생물 활성제의 면에서 이는 친수성이거나 친양쪽성일 수 있다. 또한, 유체-제트 펜은 피에조 유체-제트 펜 또는 열적 유체-제트 펜 일 수 있다.

리포좀은 몇몇 상이한 방법으로 유체-제트 펜으로부터 제트 분사하기 위해 형성될 수 있다. 예를 들어, 생물 활성제 함유 리포좀은, 초음파 분해에 의해 생물 활성제 및 지질 함유 조성물을 함유하는 유체-제트 펜을 처리함으로써 제트 분사되기 전에 유체-제트 펜에서 형성된다. 따라서, 초음파 분해한 후, 유체-제트 펜은 생물 활성제 함유 리포좀을 함유할 것이며, 이는 요구시 유체-제트 펜으로부터 제트 분사될 수 있다(유사하게는, 유제는 초음파 분해에 의해서와 같이 제트 분사되기 전에 펜에서 형성될 수 있다.). 다르게는, 생물 활성제 함유 리포좀은 제트 분사 공정 동안 조성물에서 발휘되는 힘을 이용하여 제트 분사 공정 자체에 의해 형성될 수 있다. 양쪽의 실시태양에서, 생물 활성제 함유 리포좀을 생물계에 전달하는 단계는 제트 분사 직후 또는 좀더 나중에 또는 제트 분사 공정의 일부로서 수행될 수 있으며, 이는 생물 활성제 함유 리포좀이 치료 효과를 제공할 수 있도록 고려되는 시간 길이에 의해 제한된다.

한 실시태양에서, 리포좀은 전달되기 수분 또는 수초 전에(또는, 전달 그 자체의 일부로서) 환자 또는 기타 생물계로의 전달을 위해 사용 위치에서 제조될 수 있다. 이는, 저장 시간이 최소화되거나 제거될 수 있고, 리포좀이 특히 안정제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜의 존재없이는 전형적으로 장기간 동안 안정하지 않으므로, 리포좀 저장 및 전달에 관한 기술분야에서 우수한 이점을 제공한다. 초음파 분해에 의해 제조된 리포좀은 단지 10일 이내에 집성되고, 심지어는 초임계 유체 제조된 리포좀은 35일 이내에 집성될 수 있다. 6개월 이상의 안정성이 FDA에 의해 요구되고, 일반적으로 2년이 필수적이고, 5년이 바람직하다. 본 발명에 의해 제공될 수 있는 "사용 위치" 또는 "요구시" 제제는, 특히 많은 리포좀이 불안정하거나 짧은 저장 수명을 가지므로 당해 기술분야의 필요성을 충족시킨다. 단일 및 다중 외피 리포좀 둘다는 시간이 지남에 따라 분해되는 것으로 공지되어 있고, 약제는 분산에 의해 외피를 통과할 수 있다. 사실상, 제제에 따라 리포좀을 24시간 내지 6개월 이상 동안 지속시키기는 어렵다. 본 발명에 따라, 리포좀은 염수 또는 몇몇 기타 상용성 담체 액체로 제트 분사될 수 있고, 건조 단계없이 전달되거나 사용시 고체 지지체로 사출되거나, 또는 점막 표면(입, 코, 질, 상처, 정맥 등)상에 제트 분사될 수 있다. 다르게는, 리포좀을 패치(patch) 또는 피부상에 제트 분사하고,이어 다른 유체-제트 펜 제제를 사용하여 덧칠할 수도 있다. 또한, 유체 제트 기법을 통해, 유체-제트 펜에 의해 제공되는 힘 및/또는 열적 조절을 사용하여 리포좀을 점막 세포로 보낼 수도 있다. 이들 모든 용도 및 그 이상이 현재 리포좀, 유제 및 마이크로에멀젼에 대해 허용가능하다.

다른 실시태양을 고려하면, 생물 활성제 방출 시스템은 생물 활성제 및 방출제를 함유하는 유체-제트 펜을 포함할 수 있으며, 이때 유체-제트 펜은 생물 활성제 및 방출제를 제트 분사하도록 배치되어, 결과적으로 생물 활성제와 방출제를 회합시킨다. 이 시스템은 마이크로에멀젼을 포함하는 유제 및 리포좀의 형태로 회합체를 제조할 수 있다. 이 회합체는 펜에서의 초음파 분해 또는 기타 공지된 공정에 의해서와 같이 제트 분사되기 전, 또는 예를 들어 축 이탈 물질 공급물 시스템에 바람직할 수 있는 것과 같은 펜을 적하하기 전에 유체-제트 펜에서 제조될 수 있고, 유체-제트 펜은 주로 전달 목적으로 사용된다. 다르게는, 생물 활성제 및 방출제가 적하된 유체-제트 펜은 초음파 분해되거나, 다르게는 제제에 따라 몇몇 리포좀 또는 유제를 예비-형성하는데 필요로 하는 경우에 분사되기 전에 혼합되거나 가공될 수 있다. 다르게는 회합체는 제트 분사 그 자체 동안에 제조될 수 있다. 또한, 회합체는 유체-제트 펜내에서의 예비 혼합 또는 예비 형성의 조합에 의해 제조될 수 있고, 제트 분사 동안에 제조될 수 있다.

유체-제트 펜내에서, 생물 활성제 및 방출제는 층내에서와 같이 또는 추가로 분산된 혼합물 또는 개개의 챔버내에서와 같이 유체-제트 펜내에서 2개의 개개의 상으로 존재할 수 있다. 이들 중 하나의 시나리오하에, 생물 활성제 및 방출제를함유하는 유체-제트 펜은 멸균되거나 깨끗한 환경에서 포장되어, 펜으로부터의 제트 분사시 멸균된 회합체를 제공할 수 있다. 이는, 이러한 멸균 공정이 생물 활성제, 리포좀 외피(들) 및/또는 유제 특성을 파괴할 수 있으므로, 리포좀 및 몇몇 유제가 제조 이후에 멸균을 위해 오토클레이브될 수 있다는 점에서 중요하다. 따라서, 유체-제트 펜은 생물 활성제 및 방출제, 즉 소낭 형성제 또는 마이크로에멀젼제로 적하될 수 있고, 방출에 영향을 미치고 멸균 방식으로 포장되는 부형제를 함유할 수 있어, 결과적으로 제조시 및 생물계로의 전달시에 유체-제트 펜으로부터 제트 분사될 때 멸균할 필요성이 제거된다. 병원, 약국 등은 이러한 공정에서 이익을 얻는다. 유체-제트 펜을 이용한 마이크로에멀젼 및 리포좀 형성의 이러한 "사용시" 또는 "사용 위치" 특징은 또한, 예를 들어 코 또는 입 뿐만 아니라 국부적으로 전달하기 위한 조성물의 "자택"에서의 제조를 위한 용도를 개시한다. 또한, 이들 제제는 소화를 위해 캡슐 내부 또는 종이상에서와 같이 고체 기판 또는 기타 기판상에 전달될 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같이 유체-제트 펜을 사용하는 다른 이점은 용이하게 제어된 빈도로 요구시 액적 전달 및 액적 배치의 위치의 조절이다. 단일 개구 장치로부터 제트 분사될 수 있는 하나 이상의 액적에서 집결된 장치의 다중 개구로부터 제트 분사된 다량의 액적까지의 제조 범위가 가능하다.

도면에 도시된 예시적인 실시태양을 현재 참고할 수 있고, 특정한 언어는 동일한 언어들 기술하기 위해 본원에서 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에서 기술된 본 발명의 특징의 변경 및 추가의 변형, 및 이 개시내용의 소유권을 갖는 관련 기술분야의 숙련자에게 발생할 수 있는 것으로 본원에 기술된 본 발명의 원리의 추가의 적용은 본 발명의 범주내에서 있는 것으로 간주되어야 한다.

현재 도면을 참고하면, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용될 수 있는 예시적인 실시태양이 제공된다.

도 1에서, 마이크로에멀젼을 비롯한 유제를 제조하는 시스템(8)은 흐름도로서 나타나 있다. 용기 및 챔버로 또는 용기 및 챔버로부터의 성분의 이동을 나타내는 유동 라인은 번호가 매겨져 있지 않지만, 당해 기술분야의 숙련자에게는 명백히 자명하다. 이 실시태양에서, 무극성 제제(16)는 오일과 같은 1종 이상의 무극성 성분(들)(10)을 선택적인 제 1 부형제(12) 및 생물 활성제(14)와 결합함으로써 제조될 수 있다. 이어, 최종 무극성 혼합물(28)은 무극성 제제(16)를 완충액(18), 기타 부형제(20), 계면 활성제(22), 기타 또는 추가의 무극성 생물 활성 물질(24)과 같은 1종 이상의 기타 성분 및/또는 용매(26)와 결합함으로써 제조될 수 있다. 도 1에서 블록의 배열은 물질을 결합하는 하나의 가능한 순서만을 나타내고, 임의의 특정한 조합 또는 혼합 순서를 필요하지 않지만, 이의 많은 가능한 조합 및 순열을 함유함을 의미한다. 또한, 도시된 모든 성분이 중요한 것은 아니지만, 성분의 수는 본 명세서를 고려한 후에 당해 기술분야의 숙련자에 의해 공지된 바와 같이 박스의 수에 한정되지 않는다.

본 실시태양에서, 저장실에 충전되기 전 또는 펜 장치의 저장실에 충전된 후에 물질을 멸균할 수 있다. 한 실시태양에서, 최종 무극성 혼합물(28)은 멸균된 극성 혼합물(44)로 제트 분사하여, 기술된 바와 같이 무극성 혼합물이 불연속상이고, 멸균된 극성 혼합물(44)이 연속상인 유제(32)를 형성하기 위해 유체-제트 펜 저장소에 포함될 수 있다. 다양한 물질이 극성 용매(36), 극성 생물 활성제(38), 완충액(40) 및 부형제(42)를 포함하는 극성 혼합물(44)을 형성하는데 포함될 수 있다. 적절한 경우, 극성 혼합물(44)의 온도, 또는 개구를 통한 이 혼합물의 분산 또는 제트 분사는 열 조절 수단(46)에 의해 제어되거나 조절될 수 있다.

최종 무극성 혼합물(28) 및 극성 혼합물(44)은 상술한 바와 같이 열적 조절 수단(34 및 46)을 사용함으로써 각각 결합될 수 있다. 이는 신속히 혼합 멸균된 극성 혼합물(44)의 표면하에 무극성 혼합물(28)을 제트 분산하여, 결과적으로 유제(32)를 형성함으로써 달성될 수 있다. 얻어진 유제(32)는 수집되고 혼입되어 필요한 경우(열 조절기(34) 또는 몇몇 기타 기작을 통해) 다양한 형태로 존재할 수 있는 얻어진 유용한 조성물(50)을 형성할 수 있다. 얻어진 조성물(50)의 예로는 IV의 일부와 같은 담체 유체내부 또는 조직 세포로의 미세 분무기(네불라이저), 캡슐, 임플랜트가능한 장치의 표면, 기판 물질을 들 수 있다. 열적 조절기(48)는 또한 얻어진 조성물을 이용하고/하거나 분산시킬 수 있도록 적절히 배치될 수 있다. 열적 조절은 열적 유체 제트 분사 공정을 사용하거나, 더욱 통상적인 열적 조절 방법에 의한 것을 비롯한 수많은 방식으로 수행될 수 있다. 상술한 바와 같이, 열적 조절은, 예를 들어 30, 34, 46 및 48로 나열된 단계에서와 같이 많은 단계중 하나 이상에서 선택적으로 수행될 수 있다. 기타 열적 조절 단계는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지된 바와 같이 사용될 수도 있다.

기술된 실시태양중 하나에 대해, 단일 유체-제트 펜 장치는 최종 무극성 혼합물(28)이 단일 유체-제트 펜내에서 극성 혼합물(44)과 혼합될 수 있고, 본원에서 제조된 수득된 유제(32)가 필요한 경우에 목적하는 기판 물질의 표면상의 에어로졸 또는 포지티브 물질로서 포함하는 조성물(50)의 혼입없이 직접 분산될 수 있도록 배치될 수 있다. 이 실시태양(및 기타 실시태양)에서, 극성 혼합물과 혼합될 최종 무극성 혼합물의 분산은 초음파 분해, 난류 유동, 및 당해 기술분야에서 공지된 기타 기법과 같은 다양한 혼합 기법이 사용될 수 있는 방식으로 수행될 수 있다. 따라서, 유체-제트 펜의 내부 설계는 난류 유동 공정에 의해 혼합을 도입할 수 있도록 배치될 수 있다.

또 다른 실시태양에서, 최종 무극성 혼합물(28)은, 하나의 혼합물이 기타 혼합물의 상부에 부유하는 방식으로 최종 극성 혼합물과 함께 유체-제트 펜의 분사 구역으로 전달될 수 있다는 것이 예상된다. 이 실시태양에서, 분사 챔버내에 하나의 혼합물(28 또는 44)은 유제(32)가 제조되도록 기타 혼합물(44 또는 28 각각)을 통해 제트 분사될 수 있으며, 이때 제 1 제트 분사된 혼합물은 불연속상이 되고, 제트 분사가 발생한 혼합물은 연속상이 된다. 유제를 유체 기판 또는 고체 기판과 같은 기판에 직접 제트 분사하면, 유제는 제트 분사되기 전에 제조될 수 있다. 이러한 실시태양을 위한 적절한 구성은 제 2 유체를 함유하는 제 2 유체-제트 펜의 분사 챔버로 제 1 유체를 제트 분사하는 유체-제트 펜을 포함할 수 있다. 제 2 유체-제트 펜은 유제를 제트 분사하도록 배치될 수 있다. 이러한 실시태양은 유체-제트 펜내의 제 1 유체-제트 펜에 의해 특징이어 지는데, 즉 제 1 펜은 유제를 형성하는 제 2 펜으로 제트 분사하고, 이어 유제를 제트 분사하는 제 2 펜으로 제트분사한다. 이러한 배열 및 용도는 유체-제트 펜 기술의 기술분야의 숙련자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

도 1에 도시되어 있지는 않지만, 다른 실시태양에서, 유체-제트 펜 구조내의 다중 채널은, 제 1 액체가 제 3 액제중의 제 2 액체 중의 제 1 액체의 유제를 제조하기에 적합한 채널 및 개구 구조를 사용하여 제 3 액체를 통해 제트 분사되는 제 2 액체로 제트 분사되도록 배치된다. 제 1 및 제 3 액체가 극성(전형적으로 수성)이고, 제 2 액체가 무극성(전형적으로 오일)인 경우, 극성중-무극성내 무극성중-극성(전형적으로, 수중유내 유중수) 유제가 제조된다.

도 2를 참고하면, 표적 위치에 대한 부위상에 리포좀을 분산시키기 위해 유체-제트 펜을 사용하기 위한 시스템(60)의 예시적인 실시태양이 제공된다. 구체적으로는, 지질 제제(62)는 혼합물중 단일 지질 또는 지질의 조합을 포함할 수 있다. 제제의 지질(들)은 리포좀의 임의의 2층 또는 다층 구조의 형성과 관련된 인지질일 수 있다. 지질 제제(62)는 기타 다른 물질과 결합하여 무극성 지질 혼합물(74)을 형성할 수 있다. 상술한 바와 같이, 기타 무극성 물질로는 완충액(64), 부형제(66), 계면 활성제(68) 및 무극성 생물 활성 물질(70)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않고, 전형적으로 용매(72)를 포함한다. 한 실시태양에서, 무극성 지질 혼합물(74)은 유체-제트 펜의 저장실로서 작용하는 동봉 매질에 적하될 수 있다. 전형적으로, 동봉 매질 저장실은 동봉 매질 트레이 또는 기타 지지 장치에 존재할 수 있으며, 이때 상기 트레이 및 기타 지지 장치는 전달 기작 및 전달 콘트롤러의 조절을 받는다. 부품을 배열하는 임의의 통상적인 기법을 사용하여 무극성 지질혼합물(74)을 저장실에 적하하는 것을 촉진할 수 있다. 저장실의 내부는 단순한 벽 구조일 수 있지만, 바람직하게는 단순한 벽 구조에 비해 비교적 넓은 표면적을 생성하는 내부 구조를 함유한다. 예를 들어, 벌집 구조, 분리된 다중 배열 구조, 나선 또는 원형 구조 또는 임의의 유형의 구조가 사용되어, 챔버내의 접촉 표면적(종종, 이론적인 플레이트로 지칭됨)의 양을 증가시킬 수 있다. 이러한 다양한 구조는 공학 기술분야에 널리 공지되어 있다.

예시된 실시태양에서, 용매(72)는 무극성 지질 혼합물(74)로부터 증발하여 저장실 내부 표면상에 무극성 지질 물질(76)의 잔류성 필름을 제조할 수 있다. 이어, 이러한 챔버는 필요한 경우에 질소와 플러슁될 수 있고, 전형적으로 멸균된 생성물이 요구되는 이들 경우에는 봉입된다. 모든 물질은 저장소에 적하되기 전에 개별적으로 또는 함께 멸균될 수 있고, 전체 공정은 멸균 환경에서 수행된다. 다르게는, 물질은 용매가 증발한 후에 멸균되거나, 팬이 봉입되기 전후에 멸균될 수 있다. 물질의 바람직하지 않은 분해 또는 저장실의 내부 표면상의 지질 필름의 불리한 파괴를 야기하지 않는 가장 간단한 공정이 전형적으로 선택된다. 몇몇 경우에, 공정에 사용되는 용매(72)는 멸균성을 부여할 수 있다. 임의의 경우에, 리포좀을 추가로 형성하기 위해 사용될 수 있는 무극성 지질 물질(76)이 수득된다.

리포좀의 제조가 요구되는 경우에, 극성 생물 활성 혼합물(88)이 무극성 지질 물질(76)의 잔류성 필름을 갖는 저장실(78)에 첨가될 수 있다.

극성 생물 활성 혼합물(88)은 극성 용매(80)(전형적으로, 물), 극성 생물 활성 물질(82), 완충액(84) 및 부형제(86)를 사용하여 제조될 수 있다. 열적조절기(90)는 또한 극성 용매가 리포좀을 형성하는 온도, 전형적으로 리포좀 형성 지질의 유리 전이 온도의 ±15℃, 더욱 전형적으로 리포좀 형성 지질의 유리 전이 온도의 ±10℃에서 저장실내의 지질 필름(76)과 접촉하도록 제공될 수 있다. 극성 생물 활성 물질(88)은 멸균될 수 있고, 저장실 또는 입구 라인중 임의의 부분에서 출입구를 포함하는 멸균 필터를 통해 도입될 수 있다. 조절 박스에 의해 나타나 있는 바와 같이, 혼합(90), 초음파 분해(92) 및 교반(94)을 비롯한 다양한 혼합 방법을 사용하여 챔버의 내용물을 혼합하여 들어오는 극성 생물 활성 혼합물(88)과 들어오는 지질 필름(76) 사이에 접촉을 제공할 수 있다. 또한, 온도 조절, 또는 열적 제트 분사 또는 혼합은 열 조절기(98)에 의해 수행될 수 있다. 저장실내의 제조된 리포좀은 분배기(100)에 의해, 예를 들어 세포 배양물, 조직 또는 세포와 같은 많은 기판(104)(유체 및 고체 기판을 포함함), 담체 유체(104)(예를 들어, 폐 전달용 IV), 캡슐, 이식용 장치의 표면 또는 기판 물질 중 하나에 분배될 수 있다. 또한, 열적 수단(102)을 사용하여 분배기(100)로부터의 리포좀의 분배를 조절하거나 기판(104)으로의 리포좀의 전달을 촉진할 수 있다.

본 발명에 따라, 한 실시태양에서 리포좀은 바람직하지 않은 특성을 제공하는 방식으로 리포좀에 영향을 주지 않는 저장 시간 동안 추후에 사용하기 위해 저장된 담체 유체에 분배될 수 있다.

상기 도 2에서 도시된 실시태양에서, 리포좀 제조가 요구되는 시점에 펜에 도입된, 예를 들어 극성 유체를 사용하여 리포좀을 제조하기 위해 결합될 수 있는 모듈라 성분이 있다. 다른 실시태양에서, 단일 유체-제트 펜 구성은, 활성시 펜내에 저장된 극성 용매 물질이 펜 내에 저장된 지질 물질과 결합하여 리포좀을 제조하도록 리포좀 형성 물질이 분리된 챔버내에 존재함에도 불구하고 단일 유체 펜내에 저장되도록 제트 분사 및 혼합, 분배 조절기를 갖는 챔버 및/또는 유동 채널을 함유할 수 있다.

특정한 바람직한 실시태양을 참고하여 본 발명을 기술하지만, 당해 기술분야의 숙련자라면 본 발명의 진의에 벗어나지 않는 한 다양한 변형, 변경, 생략 및 치환을 수행할 수 있다는 것을 인식한다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위의 범주에 의해서만 한정되는 것으로 의도된다.

본 발명의 방법에 따른 생물 활성제 함유 유제의 제조 방법에 따르면, 상기 생물 활성제 함유 유제가 요구시 사용 위치(on-site)에서 제조될 수 있고, 필요한 경우에 짧은 시간 내에 사용될 수 있어, 장기간의 저장 수명을 위한 요건을 최소화할 수 있다. 또한 유제가 제조 직후에 사용하거나 환자에게 직접 전달되므로 유제 안정성을 증가시키는 계면 활성제를 소량으로 사용하여, 설사, 비타민 흡수의 감소, 비강 조직과 같은 국부 세포 손상을 비롯한 계면 활성제와 관련된 부작용 및 기타 공지된 부작용의 발생을 감소시킨다. 또한, 마이크로에멀젼과 같이 저 용해도의 약제의 소적은 매우 작게 제조할 수 있어 생체 이용률을 증가시키고, 독성을 감소시킨다.

Claims (30)

1. 생물계로 전달하기 위한 생물 활성제 함유 유제 또는 리포좀의 제조 방법으로서,

   (a) 생물 활성제, 및 (b) 방출제를 함께 제트 분사하되, 유체-제트 펜(fluid-jet pen)이 생물 활성제 및 방출제를 제트 분사하도록 배치되어 결과적으로 생물 활성제와 방출제를 회합시키는 단계를 포함하는 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,

   방출제가 제 1 유체 매질이고, 생물 활성제 및 제 1 유체 매질이 유체-제트 펜에서 제 2 유체 매질로 제트 분사되어 생물 활성제 함유 유제를 형성하고, 여기서 제 2 유체가 유제의 연속상을 포함하는 제조 방법.
3. 제 2 항에 있어서,

   제 1 유체 매질이 계면 활성제를 함유하는 방법.
4. 제 2 항에 있어서,

   제 1 유체가 실질적으로 소수성이고, 제 2 유체가 실질적으로 친수성이고, 생물 활성제가 소수성 잔기를 포함하는 제조 방법.
5. 제 2 항에 있어서,

   제 1 유체가 실질적으로 친수성이고, 제 2 유체가 실질적으로 소수성이고, 생물 활성제가 친수성 잔기를 포함하는 제조 방법.
6. 제 2 항에 있어서,

   유제가 마이크로에멀젼인 제조 방법.
7. 제 6 항에 있어서,

   유제가 0.1 내지 10중량%로 존재하는 계면 활성제를 포함하는 마이크로에멀젼인 제조 방법.
8. 제 6 항에 있어서,

   마이크로에멀젼이 첨가된 계면 활성제없이 제조되는 제조 방법.
9. 제 2 항에 있어서,

   제트 분사 단계 동안에 유체-제트 펜의 제트 분사 개구를 제 2 유체내에 위치시키는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
10. 제 2 항에 있어서,

    형성된 유제가 생물 활성제 함유 수중유내 유중수(water-in-oil-in-water) 유제인 제조 방법.
11. 제 2 항에 있어서,

    생물 활성제 함유 유제가 담체 매질로 제트 분사되는 제조 방법.
12. 제 1 항에 있어서,

    방출제가 지질 함유 조성물이고, 지질 함유 조성물 및 생물 활성제가 유체-제트 펜에서 담체 매질로 제트 분사되어 담체 매질에 의해 운반되는 생물 활성제 함유 리포좀을 형성하는 제조 방법.
13. 제 12 항에 있어서,

    생물 활성제가 실질적으로 친수성인 제조 방법.
14. 제 12 항에 있어서,

    생물 활성제가 실질적으로 소수성인 제조 방법.
15. 제 12 항에 있어서,

    지질 함유 조성물이 인지질인 제조 방법.
16. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서,

    담체 매질이 액체 기재, 고체 기재 및 조직 또는 세포 부위로 이루어진 군으로부터선택되는 제조 방법.
17. 제 1 항에 있어서,

    생물 활성제 함유 유제 또는 리포좀이 제트 분사되기 전에 유체-제트 펜에서 형성되는 제조 방법.
18. 제 1 항에 있어서,

    생물 활성제 함유 유제 또는 리포좀이 제트 분사 동안에 형성되는 제조 방법.
19. 제 1 항에 있어서,

    생물 활성제 함유 유제 또는 리포좀을 생물계로 전달하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
20. 제 1 항에 있어서,

    생물 활성제 함유 리포좀이 생물계로 전달하기 위해 사용 위치(on-site)에서 제조되는 제조 방법.
21. 유체-제트 펜을 포함하는 생물 활성제 방출 시스템으로서, (a) 생물 활성제 및 (b) 방출제를 포함하되, 유체-제트 펜이 생물 활성제 및 방출제를 제트 분사시키도록 배치되어, 결과적으로 생물 활성제 및 방출제를 회합시키는 생물 활성제 방출 시스템.
22. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 유제인 생물 활성제 방출 시스템.
23. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 마이크로에멀젼인 생물 활성제 방출 시스템.
24. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 리포좀인 생물 활성제 방출 시스템.
25. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 제트 분사되기 전에 유체-제트 펜에서 제조되는 생물 활성제 방출 시스템.
26. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 유체-제트 펜으로 적하되기 전에 제조되는 생물 활성제 방출 시스템.
27. 제 21 항에 있어서,

    회합체가 제트 분사 동안에 제조되는 생물 활성제 방출 시스템.
28. 제 21 항에 있어서,

    생물 활성제 및 방출제가 유체-제트 펜내의 2개의 개개의 상으로 존재하는 생물 활성제 방출 시스템.
29. 제 21 항에 있어서,

    생물 활성제 및 방출제가 유체-제트 펜내에서 혼합되는 생물 활성제 방출 시스템.
30. 제 21 항에 있어서,

    생물 활성제 및 방출제를 함유하는 유체-제트 펜이 멸균 환경에서 패키징되어, 제트 분무시 멸균 회합체를 제공하는 생물 활성제 방출 시스템.