CN100484517C - 一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法。药物有效成分及辅料的组成重量百分比为：三七总皂苷：95%～99.5%，甘露醇：0.5%～5%，按一定的方法制备而得。本发明的三七总皂苷冻干粉针剂经实验表明：稳定性好：在常温下样品放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；活血化瘀效果稳定可靠：与注射用血塞通相比具有更好、更稳定的活血化瘀作用，更好的溶解速度；产品外观好，不易碎；临床使用时，不需要用专用注溶剂；安全性更好，尤其适用于对酒精过敏者；使用时污染机会比用专用注溶剂降低50%；使用的成本比用专用注溶剂的品种降低15～25%；使用时能提高护士的配药速度30%～60%。

Description

一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以三七总皂苷和少量甘露醇组成的冻干粉针剂及产品的制备方法，该产品是具有对血液循环疾病有医疗或保健价值的生物医药产品。

背景技术

三七(又名参三七、田七、南方人参)是五加科人参属植物，其根、叶、花等均具有药用价值，主要含有三七皂甙(含量在2％～14％)及其它物质。研究资料证实三七总皂苷就是三七活血化淤的有效成分，能有效改善血液循环的血流动力学，降低血液粘度，降低血糖、血脂，防止血管炎症的发生等综合作用。三七中所含的三七皂苷属于人参皂苷类、迄今已发现有几十种单体如Rg₁、Rb₁、三七皂苷R₁、Re、Rd等常量单体，以及微量单体和痕量单体Rh₁、Rh₂、Rf等。人参属植物是著名的植物药，人参皂苷是其有效成分，国内外大量的基础研究、应用研究、临床研究等都证明人参皂苷具有十分广泛的应用前景。但是，由于其他人参(人参、高丽参、西洋参)价格高、以及人参皂苷含量低等缘故，唯有三七价格低、人参皂苷含量高，从而才具有较好的工业开发价值。目前从三七中提取分离出的三七皂苷产品有多种，如Rg₁、Rb₁、三七皂苷R₁、Re、Rd等，三七皂苷、三七总皂苷、三七提取物等。在这许多产品中只有三七总皂苷具有法定的、公开的质量标准，且应用最广，产品涉及口服制剂、注射剂、以及一些新剂型。用不同的原料、不同的工艺可得到不同的三七皂苷，甚至是单体三七皂苷。因此，按一定工艺要求的三七总皂苷提取工艺制造的“三七皂苷”(符合最早1985年云南省、或以后1996年版云南省标准以及现在国家批准的三七总皂苷质量标准[《中华人民共和国国家标准WS3-B-3590-2001(Z)(试行)》]的，能规模生产，市场上有流通的产品，就称为三七总皂苷。以区别于其他的三七皂苷。三七总皂苷制剂的通用名为血塞通(如血塞通注射液、注射用血塞通等)和/或血栓通(如注射用血栓通等)。还可用于其他的复方制剂中。

有关三七皂苷的专利申请较多，涉及注射剂的有公开号CN1491659A(申请号03139023.4)的“三七皂苷粉针剂及其制备方法”，其组成包括三七总皂苷、赋型剂，三七总皂苷5％～49.9％，余量为赋型剂和水分。赋型剂是氨基酸、甘露醇、乳糖、葡萄糖、PVP、低分子右旋糖酐、氯化钠、磷酸盐等一种或几种的任意组合。专利号为ZL专利号96101652.3(公开号为CN1067244C)，“一种三七皂苷粉针剂”，由三七皂苷和注射用水溶性药用辅料组成，三七皂苷的含量为50～99.5％，余量为药用辅料，药用辅料为氨基酸、葡萄糖、乳糖、甘露醇、PVP、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙。以及专利号为ZL96107464.7的“皂苷类粉针剂注溶剂”。而目前涉及三七总皂苷制备的药物相对较少。

目前市场上已有的血塞通和血栓通冻干粉针剂均为纯的三七总皂苷冻干粉针，没有使用任何添加的辅料，这样的产品具有纯度较高、易与其他产品配伍的优点。但是目前市场上的产品(注射用血栓通和注射用血塞通等)出现在搬动时易碎，碎物粘在瓶壁上，使产品外观不好，更易造成产品质次的感觉，进而影响医生和患者的心理，我们知道现在的临床医学观念中，心理也是极其重要的因素之一。由于搬运是不可避免的，而且根据市场要求和管理要求，产品必须要多次搬运或搬动，以确保产品在有效期内安全达到使用者手里。这样产品的易碎问题，也成了产品质量的一个重要问题，同时也会从心理层面对使用者造成不良影响。另外纯的皂苷(现在的产品)也出现溶解速度慢、必须同时使用含酒精的皂苷类粉针剂专用注溶剂，同时增加患者费用、增加护士配液工作量、增加使用过程中污染机会等不利因素。尤其是现在对酒精过敏的人群不断增加，使用现有的血塞通粉针剂的风险在不断增加。从临床实际应用角度出发，临床医生必须要根据患者发病时间、病情严重情况、个体差异等情况对要救治的患者采取辩证施治，这种时候医生就要实施处方权，即对患者实施灵活的配伍用药等。在心脑血管疾病患者救治过程中往往要依据情况随时调整处方，这种时候配方所用的药品纯度较高更有利于医生根据不同情况使用。而三七总皂苷注射剂主要应用于这种情况下，而临床又需要有更纯的产品。因此，产品纯度和易碎成了一个矛盾体。如何解决此矛盾，更好地实现社会效益，成了一个难题。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种组方合理、综合疗效好、质量能控制的美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂和它的制备方法。

本发明针对现有技术存在的问题，经过深入地研究开发、以及对已上市的产品的追踪调研，发明了新的处方，能很好解决此矛盾。

通常，解决类似易碎性这样的问题，一般都是用更多的骨架型辅料、更大分子的辅料，但是我们在研究中发现，例如可作为注射剂辅料使用的低分子右旋糖酐等在与三七总皂苷配伍后出现注射剂中的最大问题——澄明度不合格，因此，根据本品的性质，选择一个适合、适量的辅料是一个难题。我们经过大量的基础研究后，发现加入处方总量0.5％～5％的甘露醇，既能达到很好的成型性，使产品不易碎、澄明度等各项指标好，又能使产品具有更好的配伍性，方便救治使用。所得的产品美观实用。

对于急性缺血性脑血管疾病治疗中，降低颅内压、治疗脑水肿特别重要，脑梗塞后6小时左右即出现脑水肿，而脑水肿又加重局部病灶的缺血、缺氧反应，故应及早治疗。常用药为甘露醇、甘油，一般应给予脱水剂7～10日。研究还证明，甘露醇尚有降低血小板聚集的作用。

本发明的三七总皂苷冻干粉针剂，药物有效成分与所使用的辅料的组成重量百分比为：

三七总皂苷   95％～99.5％

甘露醇       0.5％～5％

每支粉针剂由三七总皂苷100mg～800mg和甘露醇0.5mg～42mg，以及水分和不可避免的杂质组成。例如每支三七总皂苷为100mg、甘露醇为0.5mg，内容物总量(装量)为100.6mg左右；每支三七总皂苷为800mg、甘露醇为42mg内容物总量(装量)为842mg左右等。

制备方法为：

在1万级的条件下，取合格的注射用的三七总皂苷原料，将其与辅料一起溶于注射用水中，经活性炭脱色处理后，加入注射用水稀释至总体积量，先用快速滤纸过滤除去活性炭，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机分装后，送入冷冻真空干燥机，快速冷至零下36℃～39℃，2～5小时，逐步缓慢升温至39℃～48℃(约需23小时)，取出制品，扎盖、包装、检验，得冻干粉针剂成品。

生产所用的三七总皂苷原料的质量，达到全面的三七总皂苷国标外，还需要达到无异常毒性、无热源、澄明度好、溶血性合格、含量高等。

本发明的产品具有良好的改善和治疗血液循环系统疾病的作用，尤其适用于脑缺血和心血管缺血性疾病的急救和康复治疗用药，每次使用的药

物剂量为：三七总皂苷：100～1200mg。

本发明的三七总皂苷冻干粉针剂经实验表明：

一、稳定性好：在常温下样品放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；

二、活血化瘀效果稳定可靠：本发明产品和注射用血塞通相比具有更好、更稳定的活血化瘀作用；

三、产品外观好，不易碎。

四、与现有血塞通粉针相比具有更好的溶解速度；

五、临床使用时，不需要用专用注溶剂；

六、安全性更好，尤其适用于对酒精过敏者；

七、使用时污染机会比用专用注溶剂降低50％；

八、使用的成本比用专用注溶剂的品种降低15～25％；

九、使用时能提高护士的配药速度30％～60％。

本发明的产品进行了药学研究及部分药理研究，其结果如下：

一、注射用血塞通制剂的稳定性

用实施例1、2、3、4、5、6的样品在室温下避光保存，分别放置1、2、3、6、12、24个月，按时检查，外观基本不变，有效成分经检验也未发生变化。因此，该血塞通冻干制剂各种处方制得的产品均可达到2年的保质期。

稳定性试验结果：质量标准中含量测定和鉴别等参照现行国标WS-10986(ZD-0986)-2002。结果如下：

结果表明本发明提供的样品，经过初步稳定性考察，产品质量基本稳定，可达二年以上。

二、本发明的三七总皂苷冻干粉针剂与市售血塞通粉针的活血化瘀作用比较：

1 实验材料

1.1 药品与试剂

采用实施例1粉针剂作供试样品(简称冻粉)与市售血塞通粉针剂(简称粉针)作对照样品。试验时，将其用0.5％CMC-N_a配成0.06g/ml、0.03g/ml、0.015g/ml及0.0075g/ml浓度，为防止析出，现配现用；盐酸肾上腺素注射液；角叉菜胶(Type 1，C1013)，Sigma公司；ADP-2N_a，进口分装；TT、PT、APTT及FIB测定试剂盒。

1.2 实验动物

雄性SD大鼠，清洁级。

1.3 仪器

MCVS-2010型脑血管病检测系统，C2000-4型高性能磁珠法四通道血凝仪及LBY-NS型四通道血小板聚集仪，LDZ-0.8医用离心机。

1.4 统计方法

正态分布数据用t检验，偏态分布数据用秩和(u)检验。

2 方法与结果

2.1 对小鼠体内血栓形成的影响

20～22g昆明种小鼠70只，雌雄各半，按性别和体重随机分为7组：冻粉0.1、0.2、0.4g/kg三剂量组，阳性对照阿斯匹林100mg/kg组，血塞通粉针0.2g/kg组，复方丹参1.0g/kg组，空白对照组，每组10只。各组均按20ml/kg容积灌胃给药，每日一次，连续8天。第5日灌胃后30分钟，各组小鼠均背部皮下注射1％角叉菜胶40mg/kg，72h后，观察尾部血栓形成，测定尾部全长及血栓形成长度，用尾部血栓形成长度除以总长计算得出血栓形成长度的百分数。结果见下表：

与空白对照组相比：*P<0.05，**P<0.01

实验结果表明：本发明的产品和各阳性对照组对角叉菜胶诱发的小鼠尾部血栓形成有显著抑制作用。且实施例的产品具有很好的量效关系。与市售粉针剂相比较，结果表明本发明产品的冻干粉针有更好的趋势。

三、三七总皂苷冻干粉针对脑缺血损伤的预防和治疗作用

沙土鼠短暂性脑缺血及缺血后再灌损伤试验

1、卒中指数及死亡率的观察计算

参照Ohno法计算沙土鼠脑缺血再灌6小时内的卒中指数，每小时观察记录一次，并计算总和，观察24小时各组死亡率。血塞通粉针(市售，简称粉针)、本发明实施例4的血塞通冻干粉针(本方案产品，简称冻粉)。

与生理盐水(空白组比较)，*P<0.05，**P<0.01，

相比较而言，本发明的产品效果要好些。

2、大脑皮层组织Ca²⁺、Na⁺及水含量测定

参照Young法取颞叶皮质，处理后用原子吸收分光光度计测定大脑皮层组织Ca²⁺、Na⁺及水含量，结果：

与生理盐水(空白组比较)，*P<0.05，**P<0.01

与市售产品比较，相比较而言，本发明的产品效果要好些。

四、三七总皂苷冻干粉针剂的安全性试验

样品：市售血塞通粉针(粉针)、本发明实施例6的三七总皂苷冻干粉针剂(冻粉)

试验方法：取18～22g健康小白鼠，雌雄各半，分别尾静脉iv给予粉针或冻粉0.4ml/10g·tw，给药后连续观察72小时，试验共三次，结果见下表：

结果表明：小鼠口服血塞通粉针或血塞通冻干粉针的结果基本一致。

五、刺激性试验

取健康家兔4只，W：2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射粉针剂(用专用注溶剂溶解)或冻粉(用注射用氯化钠溶解，实施例1)1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。

局部肌肉刺激反应级表：

结果：

市售血塞通粉针剂的刺激性为5级，注射部位肌肉出现广泛性的坏死，表明有极严重的刺激性。

本发明的产品刺激性为3级，注射部位肌肉出现重度充血，伴有肌肉变性，表明产品有一定的刺激性。

相比较而言，本发明产品的刺激性远小于市售产品的刺激性。达到本发明的一个主要目的之一。

六、本发明产品与现有三七总皂苷冻干粉针相比具有更好抗碎性

用本发明产品(实施例1、6)与市售的血塞通粉针做抗碎性研究，采用机械强烈震动法，时间以秒计(10s、30s、60s)，震动10秒相当于搬运25次的强度(药品在使用之前，平均搬动次数在25～35次之间)，碎瓶数多少，括号内的百分比为破碎率。统计结果如下表：

从上述结果可见，现有粉针剂，在使用之前内容物(药物部分)几乎都已破碎，致使产品外观很差。含甘露醇0.5％的实施例1样品，只有15％的破碎率，基本可以达到要求(因其破碎程度相对较低)，而含甘露醇5％的实施例6样品，没有出现破碎。因此，我们发现甘露醇含量范围在0.5％~5％就可以达到要求。

七、本发明产品与现有血塞通粉针相比具有更好的溶解速度

用本发明产品(实施例3)与市售的血塞通粉针做溶解速度研究，均用注射用水，结果如下：

本发明产品溶解速度提高1倍以上，并达到临床所需的溶解速度(30秒以下)。

八、本发明产品临床使用时，不需要用专用注溶剂

如七所说，本发明产品用注射用水，或用注射用氯化钠、或注射用葡萄糖溶液等都能在30秒内迅速溶解，不需使用含酒精的专用注溶剂。

九、本发明产品安全性更好，尤其适用于对酒精过敏者。

由于现有血塞通粉针剂临床应用中使用含乙醇35％以上的专用注溶剂，对血管有一定的刺激性之外，尚不能应用于对酒精过敏的患者。而酒精过敏有时是不知道的，因此常常会发生过敏反应的危险。作为临床用药品，安全保障是极其重要的。本发明产品能摒弃酒精，提高产品的安全性。

十、本发明产品使用时污染机会比用专用注溶剂降低50％。

统计和试验结果表明，在配液时，每增加一种溶液(增加一次调配的次数)，就会增加污染的机会。相对于使用专用注溶剂的市售血塞通粉针的二次配液，本品只需一次配液即可，相应的本发明产品使用时污染机会比用专用注溶剂降低50％。

十一、本发明产品使用的成本比用专用注溶剂的品种降低15～25％。

由于现有血塞通粉针产品是与专用注溶剂配套使用，专用注溶剂的成本与粉针剂相比约为其15~25％，因此，不用专用溶剂的本发明产品的成本将会降低15~25％。

十二、本发明产品使用时能提高护士的配药速度30％～60％。

由于现有血塞通粉针产品是与专用注溶剂配套使用，使用专用注溶剂的市售血塞通粉针的二次配液，所需的时间较多；本发明产品只需一次配液即可，相应的本发明产品的使用能提高护士的配药速度30％～60％。

具体实施方式

实施例1：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：100mg/支。

原料：三七总皂苷    100g(99.5％)

      甘露醇        0.5g(0.5％)

制备方法：

在1万级的条件下，取合格的注射用的三七总皂苷原料100g，将合格的药物和辅料甘露醇0.5g一起溶于注射用水800ml中，经活性炭脱色(现有技术)处理后，加入注射用水稀释至总体积为1000ml，先用快速滤纸过滤除去活性炭，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支1ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至35℃～40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至35℃～45℃(约需16小时)；塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验，得合格的药用三七总皂苷冻干粉针成品。

实施例2：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：150mg/支。

原料：三七总皂苷    150g(99.3％)

      甘露醇        1g(0.7％)

制备方法与实施例1基本相同。

实施例3：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：250mg/支。

原料：三七总皂苷    250g(96.2％)

      甘露醇        10g(3.8％)

制备方法与实施例1基本相同。

实施例4：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：400mg/支。

原料：三七总皂苷   400g(95.2％)

      甘露醇       20g(4.8％)

制备方法：

在1万级的条件下，取合格的注射用的三七总皂苷原料400g，将合格的药物和辅料一起溶于注射用水3200ml中，经活性炭脱色处理后，加入注射用水稀释至总体积为4000ml。先用快速滤纸过滤除去活性炭，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支4ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至35℃～38℃，2～3小时，逐步缓慢升温至35℃～45℃(约需21小时)；塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验，得合格的药用三七总皂苷冻干粉针成品。

实施例5：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：600mg/支。

原料：三七总皂苷    600g(97.1％)

      甘露醇        18g(2.9％)

制备方法与实施例4基本相同。

实施例6：

生产1000支三七总皂苷冻干粉针剂，产品规格：800mg/支。

原料：三七总皂苷     800g(95.0％)

      甘露醇         42g(5.0％)

制备方法：

在1万级的条件下，取合格的注射用的三七总皂苷原料800g，将合格的药物和辅料一起溶于注射用水6400ml中，经活性炭脱色处理后，加入注射用水稀释至8000ml；先用快速滤纸过滤除去活性炭，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支8ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至35℃～37℃，2～3小时，逐步缓慢升温至35℃～46℃(约需29小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验，得合格的药用三七总皂苷冻干粉针成品。

以上实施例仅为了对本发明做进一步的说明，而本发明的范围不受所举实施例的局限。

有关原料名称的定义或解释：

Rg₁、Rb₁、Rd、Re等都是人参属植物中提取分离出的达玛烷型(dammarane)皂苷中的一种单体。

三七皂苷R₁：是三七中提取分离出的三七特有的达玛烷型(dammarane)皂苷中的一种单体。

三七皂苷：指由三七中提取分离出的达玛烷型(dammarane)皂苷的总称，可以是单体、也可以是混合物，包含三七总皂苷。

三七总皂苷：指由三七中按特定生产工艺提取分离出的符合国家颁布的药品标准的一种以含Rg₁、Rb₁、三七皂苷R₁、Rd、Re皂苷为主的人参皂苷有效部位。原料名称为三七总皂苷，制剂名称为血塞通制剂或血栓通制剂，如血塞通注射液、注射用血塞通、注射用血栓通等。

三七提取物：是指由三七中提取分离出的含有三七皂苷、多糖等成分的提取物，为一种初级提取物。

三七总皂苷产品：包括血塞通和血栓通等以三七总皂苷为主要活性成分的各种药品。

水分是指冻干粉针中由于种种原因不能完全除尽的水分，一般在0.1％～10％之间。

不可避免的杂质：世界上没有绝对纯的物质。不可避免的物质是指由原辅料、或由加工过程带入的杂质。但是这些杂质按药品有关要求和药典或标准检验是达到标准要求的。如有关物质项检查的杂质、重金属等。

Claims (1)

1、一种美观抗碎的三七总皂苷冻干粉针剂，其特征在于药物有效成分及辅料的组成重量百分比为：三七总皂苷95％～99.5％，甘露醇0.5％～5％；并按以下的方法制备：在1万级的条件下，取合格的注射用的三七总皂苷原料，将其与辅料一起溶于注射用水中，经活性炭脱色处理后，加入注射用水稀释至总体积量，先用快速滤纸过滤除去活性炭，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤，精滤液送入分装机分装后，送入冷冻真空干燥机，快速冷至零下-36℃～-39℃，2～5小时，逐步缓慢升温至39℃～48℃，取出制品，扎盖、包装、检验，得冻干粉针剂成品。