CN100423792C - 缓释型睾丸假体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种假体，具体地说关于一种缓释型睾丸假体及其应用。该缓释型睾丸假体，由硅橡胶、雄激素组成，硅橡胶、雄激素重量比为：2∶1-4∶1。本发明所公开缓释型睾丸假体及其应用，其优点表现在：本发明通过将硅橡胶材料与睾丸酮相结合，制备具有雄激素缓释能力的睾丸假体，从而将睾丸假体的替代治疗和雄性激素治疗，这两个方面的治疗有效地统一起来。假体的有效释药表面积决定了其释药速率，而这两者又可以与个体的需要(外观大小、激素水平)和谐地统一起来。因此，这种具有缓释功能的硅胶睾丸假体在以后临床应用上有着很大的潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种假体，具体地说关于一种缓释型睾丸假体及其应用。
背景技术
睾丸缺失以及睾丸切除对患者来说，不仅是身体器官的丧失，也会产生心理上的缺陷，很多患者会通过或希望通过选择外源性的睾丸替代物——睾丸假体(testicular prosthesis，假睾丸、人造睾丸)来弥补这一身体上和心理上的损失，目前临床上常用的睾丸假体治疗，虽然只是一种对男性性腺在外观上的整形替代，并无睾丸的生理功能(内分泌与精子发生)，但是它对患者在心理健康方面的作用却是雄激素治疗所无法替代的。
睾丸假体是一种外观类似睾丸的人造品，在发展上经历了从无机物材料制品到有机化合物制品，由低分子材料到高分子材料的过程。睾丸假体的发展过程是与现代医用生物材料研究的进展分不开的。早期睾丸假体采用合金、陶瓷、有机塑料等作为假体材料，由于其质感、重量、毒性以及组织相容性等方面的缺陷，现在已经逐渐被淘汰，取而代之的是二十世纪四十年代投入市场的有机硅材料。
硅橡胶是有机硅家族主要成员之一，是目前临床上器官假体和组织代用品中使用最广泛的新型高分子合成材料，与早期的假体材料相比，硅橡胶具备了许多应用在生物体上必不可少的优点：
1、化学惰性与生理惰性：硅橡胶材料在化学和生理方面有较高的稳定性，植入体内后，体液不能使其这方面的特性发生改变，同时机体也不会因假体植入而发生血液和组织液成分的变化，无异物表面血液凝集反应。
2、组织相容性：去除去感染因素的影响，组织不会对硅胶假体发生炎症反应、过敏反应和异物排斥反应，显示出良好的组织相容性。
3、无致癌性：硅橡胶作为生物假体材料，应用于临床已经有40多年的历史，而其作为医用生物材料的整个历史已逾半个多世纪，但至今尚无硅橡胶与致癌确切相关的报道。
4、物理机械性能稳定：硅橡胶材料长期植入体内，其抗张强度、弹性等不会丧失或仅有极小的丧失，在整形、矫形及美容等临床应用方面，具有外观稳定的特点，不会变形。
5、适应温度范围广(-60℃～+200℃)：耐热、耐寒，能经受必要的消毒措施。
6、加工和造型容易：可根据临床医疗和科学研究的具体要求，加工成各种复杂的外观和形态，以满足不同工作的实际需要。
7、无毒性。
8、具生理惰性，耐生物老化。
硅橡胶的上述优点，使其成为医用高分子材料中最为典型、也是应用最多的有机硅高分子材料，在临床医疗、医学研究方面获得越来越广泛的应用。
现在临床上普遍采用硅橡胶作为睾丸假体的材料，经过长期的临床使用和改进，已开发出系列产品，包括硅橡胶固态压塑睾丸假体，以及液态(凝胶状的硅胶或液体的生理盐水)充填睾丸假体。在具体选择上，可根据个体的不同发育状况，个体对睾丸质地的偏好，选用不同大小，不同类型的的睾丸假体，或根据实际情况更换假体(如个体生长)，来满足患者的要求。
硅橡胶材料除了具有上面所述及的优点之外，还具有独特的对气体和溶液的渗透特性，制成薄膜可广泛地应用于医疗器械上作渗透膜，在医疗上还可作为一些植入人体的药物控释载体材料。
1957年硅橡胶材料开始作为控制释放药物的包裹材料。1964年Folkman和Long首先证明了封闭的硅橡胶管内药物可以缓慢释放出来，在相当长的一段时间里在体内维持一定的药物浓度。随着科研人员的不断研究与摸索，人们发现硅橡胶具有良好的渗透及透过性，使其成为理想的药物缓释材料，从而使其成为解决这一课题的简便途径。药物正是利用了硅橡胶的这种特性，透过硅橡胶进行有效的控制释放和缓慢扩散。
利用硅橡胶来控制药物释放的方式主要有两种：(1)包封型，即以药物作为核心，外用硅橡胶薄膜包封。这种载药方式相当于把高分子膜囊作为药物的“仓库”，因此也称储库剂或膜制剂。(2)微粒分散型，即药物以微粒分散在硅橡胶的基质中，它的药物释放速度随释放时间的增长而变小，但它的制造比较简单，只要把药物和硅橡胶混匀、成型即可。
现在，利用硅橡胶生物材料为基质的可控缓释剂已应用于避孕药和抗癌药中，并取得良好的效果，该释放系统也用于其他许多药物以及牲畜生长激素的控制释放，如促进牛生长的荷尔蒙激素制剂。在男性睾丸丧失及性腺功能低下雄激素替代治疗中，以硅橡胶为基质的可控缓释制剂如缓释性雄激素透皮制剂也开始在临床上推广应用，如凝胶帖膜。但目前市场上还没有既能释放雄激素，又能满足患者在心理健康方面需要的睾丸假体。
发明内容
本发明的目的在于：
(1)提供一种既能释放雄激素，又能满足患者在心理健康方面需要的睾丸假体。
(2)提供一种睾丸假体在制备治疗睾丸缺失疾病的缓释型药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方法来实现的：
一种缓释型睾丸假体，由硅橡胶、雄激素组成，硅橡胶、雄激素重量比为：2∶1-4∶1。雄激素选自睾酮或十一酸睾酮或双氢睾酮。雄激素是睾酮。硅橡胶、雄激素重量比为：2.5∶1-3.5∶1。硅橡胶、雄激素重量比可以为：3∶1。缓释型睾丸假体在制备治疗睾丸缺失疾病的缓释型药物中的应用。
本发明将雄激素原料药与硅橡胶相混合，模压制成含有雄激素的缓释型睾丸假体。该假体属药物微粒分散型的均相缓释体系，其理想状态(固-液界面)下的释药速率可用Noyes-Whithey方程表示：
dc/dt＝kDA(ca-ct)
其中dc/dt为药物的释出速率，A为有效释药表面积，kD为药物溶出速率常数，ca为药物饱和时浓度，ct为在时间t时假体周围介质中药物浓度。当假体中存有固体药物，则ca＞＞ct，假体内的固体药物可通过溶解进行零级释药，由此得出此时假体的释药速率与其药物含量以及假体的有效释药表面积有关。
然而，本发明中的缓释型睾丸假体在实际应用中并非处于理想状态(固-液界面)进行释药，同时假体中的药物雄激素也非水溶性药物，而是脂溶性的甾体类固醇激素制剂，在组织内的扩散过程较为复杂，高浓度时(当假体中存有固体药物，ca＞＞ct时)可能会出现饱和现象，此时提高假体内药物含量并不会使睾酮释出速率增加多少，在这种状态下，有效释药表面积A变化会成为对假体睾丸酮释出速率具有决定作用的影响因素。
本假体的这一释药控制作用与生物体的生长发育与成熟过程相符，青春期前与青春期后的动物与人，其睾丸大小以及体内雄激素水平都是不一样的。在青春期前，睾丸较小，雄激素处于低水平，而进入青春期以后，睾丸体积迅速增大，雄激素水平也相应上升。因此在假体选择上，可以通过小的假体，小的释药表面积提供低释出速率的睾酮，以满足青春期前的需要，而对于青春期后的动物或患者，通过选用大的睾丸假体以获得较大的释药面积，从而增加假体中睾酮的药物释出速率，以供机体所需。这说明本研究中缓释型睾丸假体在具体应用中的合理性，这种合理性不仅体现在假体大小可以与机体需要相一致，也体现在假体的释药速率可以与机体需要相一致，而释药速率的调节又恰恰与睾丸假体的大小成正比。
本发明所公开缓释型睾丸假体及其应用，其优点表现在：本发明通过将硅橡胶材料与睾丸酮相结合，制备具有雄激素缓释能力的睾丸假体，从而将睾丸假体的替代治疗和雄性激素治疗这两个方面的治疗有效地统一起来。假体的有效释药表面积决定了其释药速率，而这两者又可以与个体的需要(外观大小、激素水平)和谐地统一起来。因此，这种具有缓释功能的硅胶睾丸假体在以后临床应用上有着很大的潜力。
附图说明
图1：本发明缓释型睾丸假体外观实物图(长轴面视图，长径2.5cm)
图2：本发明缓释型睾丸假体外观实物图(短轴面视图，短径2.0cm)
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
1，压力成型机：
产品型号：XLB-D400-400
工作液压力：19.6MPa
总压力：500kN
最大行程：250mm
生产厂家：中国浙江湖州东方机械有限公司制造。
2，炼胶机
型号：JTC-752A
型式：开放式
规格：φ160*320
滚筒速比：1∶1.22
功率：7kw
滚筒前辊速率：22.09转/分
滚筒后辊转速：27转/分
最大一次加料量：2kg
净重：1100kg
生产厂家：广东省湛江机械厂
3，电子台秤
型号：TSC-6
最大称量：6kg
最小称量：0.04kg
检定分度值：2g/5g
电源：9VDC/200mA
生产厂家：METTLER-TOLERDO(常州)称量设备系统有限公司
4，电热鼓风干燥箱
型号：101A-1B
最高工作温度：300℃
额定功率：5kw
额定电压：200V
生产厂家：上海实验仪器厂有限公司
5，干燥箱
型号：101-3型
最高温度：300℃
控温器灵敏度：±1℃
电压：220V
工作室尺寸：50*60*75cm
加热功率：6.6kw
生产厂家：上海实验仪器厂
6，三辊研磨机
型号：SG-150型
生产厂家：秦皇岛金佳机械有限公司
7，称重显示仪
型号：XK3130
规格：KTGN-1000-023
电源：220VAC/50Hz
电流：60Ma
生产厂家：METTLER TOLEDOC(常州)称重设备系统有限公司
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取硅橡胶胶料100g。
称取睾丸酮25g。
将两种原料放入炼胶机中共混，使胶料与药物混炼均匀，拉薄通10次，使药物更均匀地分散在胶料中。
下料、称取7.5g物料，放入模具中模压
温度140℃，时间12min，压力9.5MPa
出模，取出产品，修边。
封装，环氧乙烷气体消毒后备用。
实施例2
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
同实施例1的设备
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取液体硅橡胶100g
称取睾丸酮50g
放入三辊研磨机中研磨，使液体胶料与药粉混匀，直至，整个物料体系的粘度增大，下料。
称取9克胶料，放入模具中模压
温度150℃，时间20min，压力10MPa
出膜，取出产品，修边
封装，环氧乙烷气体消毒后备用。
实施例3
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
同实施例1的设备
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取硅橡胶胶料100g。
称取睾丸酮33g。
将两种原料放入炼胶机中共混，使胶料与药物混炼均匀，拉薄通10次，
使药物更均匀地分散在胶料中。
下料、称取7.5g物料，放入模具中模压
温度130℃，时间15min，压力8MPa
出模，取出产品，修边。
封装，环氧乙烷气体消毒后备用。
实施例4
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：十一酸睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
同实施例1的设备
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取硅橡胶胶料100g。
称取十一酸睾酮50g。
将两种原料放入炼胶机中共混，使胶料与药物混炼均匀，拉薄通10次，使药物更均匀地分散在胶料中。
下料、称取7.5g物料，放入模具中模压
温度130℃，时间10min，压力8MPa
出模，取出产品，修边。
封装，环氧乙烷气体消毒后备用。
实施例5
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：十一酸睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
同实施例1的设备
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取硅橡胶胶料100g。
称取十一酸睾酮33g。
将两种原料放入炼胶机中共混，使胶料与药物混炼均匀，拉薄通10次，使药物更均匀地分散在胶料中。
下料、称取7.5g物料，放入模具中模压
温度140℃，时间12min，压力10MPa
出模，取出产品，修边。
封装，环氧乙烷气体消毒后备用。
实施例6
缓释型睾丸假体制备
一.药物与制剂：
1，雄激素：氢睾酮原料药(浙江仙琚原料药厂供应)。
2，硅橡胶胶料：购于上海橡胶制品研究所。本发明选用的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，在未硫化前，分A、B两个组分存在，其中A组分中含有催化剂，B组分中含有交联剂，平时两者互不反应，在互相共混后因催化剂和交联剂混合在一起，即可进行聚合反应。
二.设备
同实施例1的设备
三.硅胶假体制备：
1，模具设计：Half模具，按外形为以长径为轴心的椭圆旋转体(橄榄形球体)设计，其长径为2.5cm，短径为2.0cm。
2，称取硅橡胶胶料100g。
称取氢睾酮50g。
将两种原料放入炼胶机中共混，使胶料与药物混炼均匀，拉薄通10次，
使药物更均匀地分散在胶料中。
下料、称取7.5g物料，放入模具中模压
温度140℃，时间12min，压力9.5MPa
出模，取出产品，修边。
封装，环氧乙烷气体消毒后备用
本发明中所用的缓释型睾丸假体为初期动物实验用品，在制备工艺中采用的是简易的操作流程，胶料与药物的混炼以及假体的压模与修边等过程只进行初步操作与加工，制做出的成品可见散在均匀分布的细小睾丸酮药物颗粒，假体表面略粗糙，呈细毛玻璃外观(见图1，图2)。
Claims (6)
1. 一种缓释型睾丸假体，由硅橡胶、雄激素组成，硅橡胶、雄激素重量比为2∶1-4∶1，所述的硅橡胶是双组分室温硫化硅橡胶，雄激素是脂溶性的甾体类固醇激素制剂。
2. 根据权利要求1所述的缓释型睾丸假体，其特征在于：雄激素选自睾酮或十一酸睾酮或双氢睾酮。
3. 根据权利要求2所述的缓释型睾丸假体，其特征在于：雄激素是睾酮。
4. 根据权利要求1-3任一所述的缓释型睾丸假体，其特征在于：硅橡胶、雄激素重量比为2.5∶1-3.5∶1。
5. 根据权利要求4所述的缓释型睾丸假体，其特征在于：硅橡胶、雄激素重量比为3∶1。
6. 根据权利要求1所述的缓释型睾丸假体在制备治疗睾丸缺失疾病的缓释型药物中的应用。
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