CN100421735C - 一种脱钙骨支架材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种脱钙骨支架材料及其制备方法。该脱钙骨支架材料是将动物松质骨依次用丙酮、盐酸、双氧水和胰酶进行处理后得到的产品。其制备方法包括以下步骤：1)取动物松质骨，去除软骨及附着组织；2)清洗；3)用丙酮处理48-72小时；4)置于0.5-0.7M的盐酸中脱钙24-48小时；5)用质量百分浓度为10-15%的双氧水漂白10-30分钟；6)清洗，平衡12-24小时；7)室温下，用质量百分浓度为0.4-0.6%的胰酶处理6-8小时；8)清洗，平衡12-24小时；9)冻干、灭菌后，得到脱钙骨支架材料。本发明在医学领域具有较高的实际应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及用于骨损伤修复的支架材料及其制备方法，特别是涉及一种脱钙骨支架材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损的治疗是骨科面临的难题之一，其疗效以自体骨移植为佳，但因骨源不足，临床应用受到限制，因此寻找自体骨理想的替代材料一直是研究人员进行骨组织工程研究的方向(Kokubo，S.，Fujimoto，R.，Yokota，S.，Fukushima，S.，Nozaki，K.，Takahashi，K.，and Miyata，K.(2003).Bone regeneration by recombinant humanbone morphogenetic protein-2 and a novel biodegradable carrier in a rabbitulnar defect model.Biomaterials 24，1643-1651.；Shors，E.C.(1999).Corallinebone graft substitutes.Orthop Clin North Am 30，599-613.)。研究表明，一种适于骨修复的支架材料应具备以下特点：(1)一定的机械强度以保持特定形态，(2)良好的细胞和组织相容性，(3)合适的孔径大小以利于骨细胞生长，(4)合适的降解率等(Damien，C.J.，and Parsons，J.R.(1991).Bone graft and bone graftsubstitutes：a review of current technology and applications.J Appl Biomater2，187-208.)。目前，常用的骨支架材料包括：骨水泥，聚合材料(如PLGA，钛合金等)等，但上述材料都或多或少地存在细胞相容性差及因降解造成局部炎症等问题(Mastrogiacomo，M.，Scaglione，S.，Martinetti，R.，Dolcini，L.，Beltrame，F.，Cancedda，R.，and Quarto，R.(2006).Role of scaffold internal structureon in vivo bone formation in macroporous calcium phosphate bioceramics.Biomaterials 27，3230-3237.)。
脱钙骨基质是目前临床及科研中常用的一种支架材料(Chakkalakal，D.A.，Strates，B.S.，Garvin，K.L.，Novak，J.R.，Fritz，E.D.，Mollner，T.J.，and McGuire，M.H.(2001).Demineralized bone matrix as a biological scaffoldfor bone repair.Tissue Eng 7，161-177.)。该材料保持了天然骨的小梁结构与有机成分，因而是一种很好的骨填充材料。目前常用的脱钙骨基质材料多采用颗粒或凝胶的形式，这样的形态虽然能够很好的填充不规则的骨缺损，但由于其没有机械强度，不能保持一个固定的形态，因而常会造成材料的移动和散失，导致骨修复的不均一性和不可预测性，而且现有的处理方法无法有效控制免疫原，给移植带来风险，这些缺陷极大地限制了现有脱钙骨基质材料在治疗较大骨缺损中的应用。因此，迫切需要一种具有良好的细胞和组织相容性，合适的孔径及一定机械强度的脱钙骨支架材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有良好的细胞和组织相容性，合适孔径及一定机械强度的脱钙骨支架材料。
本发明所提供的脱钙骨支架材料，是将动物松质骨依次用丙酮、盐酸、双氧水和胰酶进行处理后得到的产品。
所述盐酸的浓度为0.5-0.7M；双氧水的质量百分浓度为10-15％；胰酶的质量百分浓度为0.4-0.6％。
本发明的第二个目的是提供一种脱钙骨支架材料的制备方法。
本发明所提供的脱钙骨支架材料的制备方法，包括以下步骤：
1)取动物松质骨，去除软骨及脂肪等附着组织；
2)清洗松质骨；
3)将松质骨用丙酮处理48-72小时；
4)将松质骨置于0.5-0.7M的盐酸中脱钙24-48小时，直至松质骨材料出现多孔结构，并且再无明显的无机成分被洗出；
5)将脱钙松质骨用质量百分浓度为10-15％的双氧水漂白10-30分钟；
6)清洗松质骨，平衡12-24小时；
7)室温下，将松质骨用质量百分浓度为0.4-0.6％的胰酶处理6-8小时；
8)清洗松质骨，平衡12-24小时；
9)将脱钙松质骨冻干、灭菌后，得到可用于骨损伤修复的脱钙骨支架材料。
在上述制备方法中，所述步骤1)中松质骨的来源是广泛的，如牛、羊、马或猪等大型哺乳动物。
步骤2)、步骤6)和步骤8)中可用去离子水对松质骨进行清洗；步骤步骤6)和步骤8)中平衡用水为去离子水。
步骤3)中可根据实际需要，先将松质骨分割成合适的大小，再用丙酮进行处理。
步骤7)中胰酶的浓度优选为0.5％。
步骤9)中可用射线照射法对脱钙松质骨进行灭菌，如用钴60(Co60)进行照射。
本发明提供了一种脱钙骨支架材料及其制备方法。经检测，本发明的脱钙骨支架材料具有适合骨细胞生长的孔径，良好的物理特性及细胞和组织相容性，且无免疫原性，总蛋白含量为93-94％，水份含量为6-7％，胶原蛋白含量为85-92％，灼烧残渣为0.4-0.5％，有效地去除了无机成分。在该脱钙骨支架材料的制备方法中，采用丙酮对其进行处理的目的是去除脂肪组织；使用盐酸的目的是脱钙；使用双氧水的目的是漂白；使用胰酶的目的是尽可能的去除非胶原类蛋白。该制备方法简单、对设备要求低、成本低廉，可应用于大规模工业化生产，从而满足骨组织工程研究和临床治疗(特别是治疗骨缺损和骨不连)中对骨损伤修复材料的需求。本发明在医学领域具有较高的实际应用价值。
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1A为脱钙骨支架材料的表观形态观察结果
图1B为脱钙骨支架材料的扫描电镜观察结果
图2为人原代成纤维细胞在脱钙骨支架材料上的生长情况
图3A为皮下包埋四周后脱钙骨支架材料的宏观照片
图3B为放大10倍的皮下包埋四周后脱钙骨支架材料的切片图
图3C为放大20倍的皮下包埋四周后脱钙骨支架材料的切片图
具体实施方式
下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法，所述百分比浓度均为质量百分浓度。
实施例1、脱钙骨支架材料的制备及其鉴定
一、制备脱钙骨支架材料
以牛的松质骨为原材料制备脱钙骨支架材料，具体制备过程包括如下步骤：
1)取牛松质骨，去除软骨及脂肪等附着组织；
2)用去离子水将松质骨清洗干净；
3)将松质骨按每块约0.5-5cm3的大小进行分割，并在丙酮中处理48小时；
4)将松质骨置于0.5M的盐酸中脱钙24小时，可看到松质骨材料出现多孔结构，并且再无明显的无机成分被洗出；
5)将经脱钙处理的松质骨用10％双氧水漂白30分钟；
6)用去离子水冲洗，平衡12-24小时；
7)室温下，用0.4％胰酶处理8小时；
8)用去离子水冲洗，平衡12-24小时；
9)将脱钙松质骨冻干，分装，用Co60照射灭菌，得到脱钙骨支架材料。
二、鉴定
1、表观形态及扫描电镜观察
首先对步骤一获得的脱钙骨支架材料进行表观形态观察，如图1A所示，该材料多孔，且具有亲水性。在冻干状态下，该材料具有较好的机械强度，在润湿的情况下，该材料则具有较高的弹性，因此将其移植到体内时能够保持一定的形态。然后用扫描电镜对其形态结构进行进一步地观测，扫描电镜观测结果如图18所示，从微观角度显示了该材料的多孔结构及孔径大小，孔径介于400-600μm之间，适于骨细胞的生长。上述观测结果表明本发明的脱钙骨支架材料具有合适的孔径和良好的物理特性。
2、胶原含量测定
测定步骤一获得的脱钙骨支架材料的胶原含量，结果该材料中总蛋白含量为94％，水份含量为7％，胶原蛋白含量为92％，灼烧残渣为0.5％，表明本发明的脱钙骨支架材料中无机成分的去除十分有效。
3、细胞相容性检测
为验证本发明的脱钙骨支架材料是否适合细胞的生长，现将原代人成纤维细胞与脱钙骨支架材料进行共培养，结果如图2所示(标尺＝100μm)，材料的内部和外部均有大量细胞的生长，沿着材料支架，细胞贴附在表面成簇生长，没有明显的排异反应，表明本发明的脱钙骨支架材料具有良好的细胞相容性。
4、免疫原性检测
免疫原性评价是检测移植材料的一个重要指标。现用皮下包埋法检测本发明脱钙骨支架材料的免疫原性，具体方法为：将材料移植到大鼠皮下，观察组织对于该材料的反应。包埋四周后该材料的宏观照片如图3A所示，没有明显的免疫排斥的迹象，周围组织向内生长，材料边缘开始降解。皮下包埋四周后的切片图如图3B(放大倍数10×)和图3C(放大倍数20×)所示，大量的纤维样组织填充在材料的空隙之中，以成纤维细胞和血细胞为主，在材料周围没有过度增殖的免疫细胞，而且材料开始变的松散，降解。上述检测结果表明本发明的脱钙骨支架材料没有引起组织明显的反应，证明该骨材料具有良好的组织相容性，且无免疫原性，可用于骨损伤修复。
实施例2、脱钙骨支架材料的制备及其鉴定
一、制备脱钙骨支架材料
以猪的松质骨为原材料制备脱钙骨支架材料，具体制备过程包括如下步骤：
1)取猪松质骨，去除软骨及脂肪等附着组织；
2)用去离子水将松质骨清洗干净；
3)将松质骨按每块约0.5-5cm3的大小进行分割，并在丙酮中处理72小时；
4)将松质骨置于0.7M的盐酸中脱钙48小时，可看到松质骨材料出现多孔结构，并且再无明显的无机成分被洗出；
5)将经脱钙处理的松质骨用15％双氧水漂白10分钟；
6)用去离子水冲洗，平衡12-24小时；
7)室温下，用0.5％胰酶处理6小时；
8)用去离子水冲洗，平衡12-24小时；
9)将脱钙松质骨冻干，分装，用Co60照射灭菌，得到脱钙骨支架材料。
用与实施例1相同的方法对制备的脱钙骨支架材料进行检测，检测结果表明本发明的脱钙骨支架材料具有合适的孔径，良好的物理特性及细胞和组织相容性，且无免疫原性，总蛋白含量为93％，水份含量为6％，胶原蛋白含量为87％，灼烧残渣为0.4％，无机成分的去除十分有效，可用于骨损伤修复。
Claims (7)
1. 一种脱钙骨支架材料的制备方法，包括以下步骤：
1)取动物松质骨，去除软骨及附着组织；
2)清洗松质骨；
3)将松质骨用丙酮处理48-72小时；
4)将松质骨置于0.5-0.7M的盐酸中脱钙24-48小时；
5)将松质骨用质量百分浓度为10-15％的双氧水漂白10-30分钟；
6)清洗松质骨，平衡12-24小时；
7)室温下，将松质骨用质量百分浓度为0.4-0.6％的胰酶处理6-8小时；
8)清洗松质骨，平衡12-24小时；
9)将脱钙松质骨冻干、灭菌后，得到脱钙骨支架材料。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的松质骨来源于牛、羊、马或猪。
3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤2)、步骤6)和步骤8)中用去离子水对松质骨进行清洗；步骤步骤6)和步骤8)中平衡用水为去离子水。
4. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中先将松质骨进行分割，再用丙酮进行处理。
5. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤7)中胰酶的浓度为0.5％。
6. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤9)中用钴60对脱钙松质骨进行照射灭菌。
7. 权利要求1-6任意一种方法制备的脱钙骨支架材料。
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| Publication number | Publication date |
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| CN1850295A (zh) | 2006-10-25 |
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